Pęcherzyca zwykła (Pemphigus vulgaris, PV) jest potencjalnie śmiertelną autoimmunologiczną chorobą pęcherzową skóry. Patogeneza schorzenia związana jest z obecnością autoprzeciwciał skierowanych przeciwko desmogleinom zapewniającym utrzymanie integralności komórek naskórka. Uszkodzenie połączeń pomiędzy komórkami naskórka prowadzi do powstawania wiotkich pęcherzy, które łatwo pękają. Proces chorobowy pęcherzycy nierzadko rozpoczyna się w obrębie błony śluzowej jamy ustnej pod postacią bolesnych nadżerek. Po kilku tygodniach pojawiają się zmiany na skórze.
Pęcherzyca – wyzwania w leczeniu
Przed wprowadzeniem do leczenia pęcherzycy zwykłej steroidów, śmiertelność dochodziła nawet do 75%. Najczęstszą przyczyną zgonu były konsekwencje utraty naskórka na dużej powierzchni, czyli zaburzenia wodno-elektrolitowe i zakażenia.
Zgodnie z rekomendacjami towarzystw naukowych leczenie pęcherzycy zwykłej opiera się na agresywnej immunosupresji. Początkowo zaleca się wysokie dawki systemowych steroidów (1-2 mg/kg m.c. prednizonu lub prednizolonu).
Wyzwaniem współczesnej dermato-immunologii są nawroty pęcherzycy zwykłej, które pojawiają się w wyniku zmniejszania dawek steroidów. Tym samym wśród istotnej grupy chorych nie udaje się osiągnąć trwałej remisji i wymagają oni podtrzymującej steroidoterapii, nierzadko wieloletniej.
Znaczna toksyczność przewlekłej systemowej terapii steroidowej stała się przyczynkiem do poszukiwania alternatywnych metod terapii pęcherzycy zwykłej. Takich, które pozwoliłyby uniknąć nawrotów, a przede wszystkim pozwoliłby na zmniejszenie dawek przyjmowanych steroidów lub ich odstawienie.
Pęcherzyca zwykła jest prototypową chorobą autoimmunologiczną, w której patogenne są przeciwciała produkowane przez komórki plazmatyczne i limfocyty B. Stąd działania ukierunkowane na precyzyjne wyhamowanie funkcji tych komórek układu immunologicznego wydają się zasadne.
Przeczytaj również: Wyprysk dłoni w dobie COVID-19 – czyli o skutecznej i bezpiecznej dezynfekcji dłoni
Pęcherzyca a Rytuksymab
W latach 2000 po raz pierwszy zastosowano rytuksymab (przeciwciało anty-CD20) w leczeniu pacjentów z pęcherzycą zwykłą, u których nastąpił szybki nawrót po obniżeniu dawek steroidów, albo gdy mieli oni przeciwwskazania do leczenia systemowymi steroidami. Późniejsze, dobrze zaprojektowane badania wykazały, że dołączenie rytuksymabu do steroidów w początkowym okresie leczenia pęcherzycy 3-krotnie zmniejsza ryzyko nawrotu w przeciągu 2 lat obserwacji w porównaniu do pacjentów leczonych wyłącznie steroidami.
Rytuksymab znalazł stałe miejsce w leczeniu pęcherzycy zwykłej. Polskie Towarzystwo Dermatologiczne zaleca ten lek jako postępowanie drugiego rzutu. W wielu krajach z lepszym systemem finansowania ochrony zdrowia rytuksymab podawany jest pacjentom tuż po postawieniu diagnozy.
Rytuksymab jest humanizowanym chimerycznym przeciwciałem skierowanym przeciwko CD20 – markerowi powierzchniowemu limfocytów B (zarówno naiwnych, aktywowanych jak i limfocytów B pamięci). CD20 jest niezbędny w procesie aktywacji, różnicowania i podziałów limfocytów B. Rytuksymab blokuje CD20 uniemożliwiając jego oddziaływanie, co m.in. skutkuje zahamowaniem podziałów limfocytów B i ich apoptozą. W konsekwencji zmniejsza się pula limfocytów B zdolnych do produkcji przeciwciał. Na uwadze należy jednak mieć, że działanie to nie jest wybiórcze. Apoptozie nie ulegają wyłącznie limfocyty B związane w ostateczności z produkcją przeciwciał przeciwko desmogleinom, ale wszystkie limfocyty B, co może skutkować wtórnym niedoborem odporności. W większości przypadków zjawisko to jest przejściowe.
Dlaczego rytuksymab nie zawsze jest skuteczny?
CD20 nie występuje na komórkach plazmatycznych, które w głównej mierze są odpowiedzialne z produkcję przeciwciał. Z tej obserwacji mogą wynikać niepowodzenia lecznicze przy stosowaniu rytuksymabu w pęcherzycy zwykłej. Jeśli znaczna pula patogennych przeciwciał u danego pacjenta jest produkowana przez komórki plazmatyczne, zwłaszcza tzw. długo żyjące, leki anty-CD20 mogą nie przynieść poprawy klinicznej.
Jak wspomniano, rytuksymab jest chimerycznym mysio-ludzkim przeciwciałem skierowanym przeciwko CD20. Komponenta mysia może być immunogenna i może skutkować wytworzeniem przez układ immunologiczny pacjenta przeciwciał skierowanych przeciwko lekowi (HACAs; human anti-chimeric antibodies). Stan taki wiąże się ze znacznym zmniejszeniem skuteczności leku, a w rzadszych przypadkach może skutkować reakcjami anafilaktycznymi przy kolejnym podaniu preparatu.
Perspektywy w leczeniu pęcherzycy zwykłej
Dermato-immunologia jest intensywnie rozwijającą się dziedziną medycyny. Poszukuje się obecnie innych leków działających na różne szlaki różnicowania limfocytów B, których zablokowanie może przynieść korzyść u pacjentów z pęcherzycą zwykłą. Aktualnie trwają badania kliniczne w pęcherzycy nad inhibitorami kinaz tyrozynowych Brutona, inhibitorami noworodkowego receptora dla fragmentu Fc i transferem odpowiednio przygotowanych limfocytów T oddziałujących toksycznie na limfocyty B.
Wstępnie wyniki badań są bardzo obiecujące i dają nadzieję na to, że przyszłe terapie pęcherzycy będą bezpieczniejsze i pozbawione szeregu działań niepożądanych.
Autor: Dr hab. med. Maciej Pastuszczak, specjalista dermatologii i immunologii klinicznej
Literatura:
- Kowalewski C i in. Diagnostyka i leczenie pęcherzycy – konsensus Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego. Przegl Dermatol 2014; 101: 147-155.
- Chen DM, et al. Rituximab is an effective treatment in patients with pemphigus vulgaris and demonstrates a steroid-sparing effect. Br J. Dermatol 2019. http://doi.org/10.1111.bjd.18482
- Altman EM. Novel therapies for pemphigus vulgaris. Am J Clin Dermatol 2020. https://doi.org/10.1007/s40257-020-00544-w
