Leki rozszerzające oskrzela w chorobach układu krążenia. Czy należy się bać ich działań niepożądanych?

Salbutamol, beta2-agoniści

Leki te odgrywają podstawową rolę w leczeniu rozszerzającym oskrzela w astmie, a także w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP). Poprzez receptor β2 wywołują rozkurcz mięśniówki gładkiej oskrzeli. Należy zaznaczyć, iż receptory β2 są obecne przede wszystkim w oskrzelach, w sercu natomiast występują głównie β1. Toteż w celu zapobiegania działaniom niepożądanym stosuje się obecnie wysoko β2-selektywne leki, takie jak salbutamol, czy formoterol.

Po podaniu wziewnym zdrowym ochotnikom salbutamol podwyższa akcję serca o zaledwie 4 uderzenia na minutę. W przypadku istniejącej już wcześniej tachycardii wzrost jest niewielki (około 1 uderzenia na minutę). Prawdopodobnie jest to wynik obecnego już wysycenia receptorów w sercu a dalsze podanie wziewnego, mało specyficznego do β1 leku nie ma już istotnego znaczenia. W przypadku osób z zaostrzeniem astmy głównym czynnikiem nasilającym odruchową tachycardię jest duszność, a podanie wziewne salbutamolu nie wiąże z jej nasileniem, a może nawet ją zredukować. Potencjalne działania niepożądane salbutamolu są przede wszystkim zależne od drogi podania. Podanie dożylne salbutamolu u zdrowych ochotników powoduje przyspieszenie akcji serca o około 25-50%. Tak jak w przypadku wziewnej drogi, u astmatyków obserwuje się mniejszy efekt – wzrost o około 17 uderzeń na minutę. Warto zauważyć, iż dodatni efekt chronotropowy po beta-agonistach jest przejściowy, mimo to podanie dożylne nie jest zalecane przez wytyczne Global Initiative for Asthma. Beta2-agoniści nie podwyższają istotnie ciśnienia tętniczego. Tak jak w przypadku akcji serca, mogą je redukować w przypadku równoległej duszności.

O ile prawidłowe stosowanie wziewnych beta2-agonistów nie wiąże się z istotnymi powikłaniami, ich nadużywanie przy niestosowaniu glikokortykosteroidów wziewnych może spowodować silny efekt tachyfilaksji. Leki rozszerzające wykazują wówczas mniejszy efekt bronchodylatacyjny a u pacjenta pojawia się pokusa dalszego zwiększenia dawki celem poprawy samopoczucia. Dawki toksyczne beta2-agonistów mogą powodować migotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego, tachyarytmie komorowe. Warto wówczas proponować pacjentom terapię SMART, która polega na dodaniu do leku rozkurczającego (formoterolu) dawki sterydu, najlepiej w jednym inhalatorze. W przypadku napadu astmy, chory przyjmując oba leki, zapobiega kolejnym napadom astmy, tachyfilaksji beta2-agonistów a jednocześnie odczuwa ulgę wynikającą z rozszerzenia oskrzeli.

Leki antymuskarynowe

Leki te są przede wszystkim wykorzystywane w leczeniu POChP. Ich efekt rozszerzający oskrzela jest mniejszy. Mniejsze są również działania niepożądane, ze względu na stosunkowo niewielkie przenikanie do krążenia obwodowego. Zasadniczo u osób chorych nie powodują wzrostu akcji serca, jedynie u zdrowych ochotników obserwuje się nieznaczne przyspieszenie. Znakomity profil bezpieczeństwa czyni je dobrym dodatkiem do terapii beta2-agonistami.

W literaturze występują sprzeczne doniesienia co do częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów stosujących długo działający lek antymuskarynowy – tiotropium. Tego typu obserwacje w badaniach kohortowych obarczone są jednak dużym ryzykiem błędu, ponieważ sam wpływ POChP i związanych z tą chorobą zaostrzeń może komplikować analizę. W badaniu UPLIFT chorzy otrzymujący tiotropium w porównaniu z grupą placebo rzadziej cierpieli z powodu niewydolności serca, arytmii czy zawałów mięśnia sercowego. Dobra kontrola choroby podstawowej prawdopodobnie ma dużo większy wpływ na bezpieczeństwo niż potencjalne działania niepożądane leku.

Teofilina

Jest najstarszym, nadal wykorzystywanym lekiem rozszerzającym oskrzela. Powoduje rozkurcz mięśniówki gładkiej, ma działanie przeciwzapalne i zmniejsza wydzielanie śluzu w drogach oddechowych. Jednak efekty terapeutyczne są mocno zależne od dawki i ujawniają się równolegle z działaniami niepożądanymi. Za stężenie terapeutyczne uznaje się 8-20mg/l. W przedziale 10-20 mg/l arytmie (zazwyczaj niegroźne) można zaobserwować nawet u połowy pacjentów. Przy stężeniu 20 mg/l u osób zdrowych notuje się istotny wzrost akcji serca nawet o 25 uderzeń na minutę, ciśnienia skurczowego o około 13 mmHg i glukozy w surowicy o 5 mg/dl. Podobnie jak w przypadku beta2-agonistów efekty są mniejsze u osób z astmatyczną dusznością, jednak nadal klinicznie istotne.

Szczególnie niebezpieczne jest przedawkowanie teofiliny. Wówczas, arytmie występują u około 20% pacjentów, przy czym bardziej niebezpieczne jest przewlekłe nadużywanie leku (35% pacjentów). Należy zauważyć, iż 40% tych zdarzeń stanowiły zagrażające życiu arytmie komorowe. W ciekawym badaniu na 5500 pacjentach stosujących przewlekle teofilinę aż u 10% chorych stwierdzono nieprawidłowe stężenie powyżej 20 mg/l. Wobec powyższego teofilina nie powinna być lekiem pierwszego rzutu. Wąski indeks terapeutyczny leku, niski profil bezpieczeństwa zdecydowanie przemawiają na korzyść pozostałych leków rozkurczających oskrzela. Analiza korzyści-ryzyko wskazuje, iż teofiliny obecnie nie stosuje się w leczeniu zaostrzeń astmy. Leczenie przewlekłe ogranicza się do ostrożnego stosowania tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Piśmiennictwo

1. Billington CK, Penn RB, Hall IP. β(2) Agonists. Handb Exp Pharmacol 2017;237:23–40.
2. Waldeck B. Beta-adrenoceptor agonists and asthma–100 years of development. Eur J Pharmacol 2002;445:1–12.
3. Lam S, Chen J. Changes in heart rate associated with nebulized racemic albuterol and levalbuterol  in intensive care patients. Am J Heal Pharm  AJHP  Off J Am  Soc Heal Pharm 2003;60:1971–1975.
4. Asthma GI for. Gina Main Report. 2020https://ginasthma.org/reports/
5. Spiro SG, Johnson AJ. Intravenous infusion of salbutamol in the treatment of asthma. Br J Clin Pharmacol 1975;2:503–508.
6. Uysal E, Solak S, Carus M, Uzun N, Cevik E. Salbutamol Abuse is Associated with Ventricular Fibrillation. Turkish J. Emerg. Med. 2015;15:87–89.
7. Patanè S, Marte F, La Rosa FC, Rocca R La. Atrial fibrillation associated with chocolate intake abuse and chronic salbutamol  inhalation abuse. Int. J. Cardiol. 2010;145:e74–e76.
8. Edgell H, Moore LE, Chung C, Byers BW, Stickland MK. Short-term cardiovascular and autonomic effects of inhaled salbutamol. Respir Physiol Neurobiol 2016;231:14–20.
9. Barnes PJ. The role of anticholinergics in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Med Suppl 2004;117:24–32.
10. Ogale SS, Lee TA, Au DH, Boudreau DM, Sullivan SD. Cardiovascular Events Associated With Ipratropium Bromide in COPD. Chest 2010;137:13–19.
11. Tashkin DP, Leimer I, Metzdorf N, Decramer M. Cardiac safety of tiotropium in patients with cardiac events: a retrospective  analysis of the UPLIFT® trial. Respir Res 2015;16:65.
12. Barnes PJ. Theophylline. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:901–906.
13. Bittar G, Friedman HS. The arrhythmogenicity of theophylline. A multivariate analysis of clinical  determinants. Chest 1991;99:1415–1420.
14. Shannon M. Life-Threatening Events After Theophylline Overdose: A 10-Year Prospective Analysis. Arch Intern Med 1999;159:989–994.
15. Sessler CN. Theophylline toxicity: clinical features of 116 consecutive cases. Am J Med 1990;88:567–576.