Zejula

Wyszukaj produkt

Niraparib

kaps. twarde

100 mg

84 szt.

Doustnie

100%

30231,31

B ⁽¹⁾

bezpł.

Zejula

kaps. twarde

100 mg

56 szt.

Doustnie

100%

20154,20

B ⁽¹⁾

bezpł.

Zejula

tabl. powl.

100 mg

56 szt.

Doustnie

100%

20154,20

B ⁽¹⁾

bezpł.

Zejula

tabl. powl.

100 mg

84 szt.

Doustnie

100%

30231,31

B ⁽¹⁾

bezpł.

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Zejula jest wskazany do stosowania:

W monoterapii podtrzymującej u dorosłych pacjentek z zaawansowanym (w stopniu III lub IV według klasyfikacji FIGO), niskozróżnicowanym rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano częściową lub pełną odpowiedź po ukończeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na pochodnych platyny.
W monoterapii podtrzymującej u dorosłych pacjentek z platynowrażliwym, nawrotowym, niskozróżnicowanym surowiczym rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano częściową lub pełną odpowiedź na chemioterapię pochodnymi platyny.

Leczenie produktem Zejula powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu leków onkologicznych.

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie podtrzymujące pierwszego rzutu w raku jajnika:

Zalecana dawka początkowa produktu Zejula to 200 mg (2 kapsułki po 100 mg) raz na dobę. Natomiast u pacjentek o masie ciała ≥ 77 kg, z liczbą płytek krwi ≥150 000/µl, zalecana dawka początkowa produktu to 300 mg (3 kapsułki po 100 mg) raz na dobę.

Leczenie podtrzymujące w nawrotowym raku jajnika:
Pacjentki powinny przyjmować lek codziennie o zbliżonej porze. Jeśli występują nudności, lek można podawać wieczorem, przed snem. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby lub toksyczności.

Dawkowanie produktu Zejula w zależności od wskazania i masy ciała pacjentki

Wskazanie Masa ciała pacjentki Zalecana dawka

Leczenie podtrzymujące pierwszego rzutu < 77 kg 200 mg (2 kapsułki) raz na dobę

Leczenie podtrzymujące pierwszego rzutu ≥ 77 kg 300 mg (3 kapsułki) raz na dobę

Leczenie podtrzymujące w nawrotowym raku jajnika Niezależnie od masy ciała 300 mg (3 kapsułki) raz na dobę

W przypadku pominięcia dawki, pacjentka powinna zażyć kolejną dawkę o zaplanowanej porze.

Dawkowanie produktu Zejula w zależności od wskazania i masy ciała pacjentki
Wskazanie	Masa ciała pacjentki	Zalecana dawka
Leczenie podtrzymujące pierwszego rzutu	< 77 kg	200 mg (2 kapsułki) raz na dobę
Leczenie podtrzymujące pierwszego rzutu	≥ 77 kg	300 mg (3 kapsułki) raz na dobę
Leczenie podtrzymujące w nawrotowym raku jajnika	Niezależnie od masy ciała	300 mg (3 kapsułki) raz na dobę

Dostosowanie dawkowania w razie wystąpienia działań niepożądanych:

Na ogół w pierwszej kolejności zaleca się przerwanie leczenia (lecz nie na dłużej niż 28 kolejnych dni), aby uzyskać ustąpienie działań niepożądanych, a następnie wznowienie leczenia w pierwotnej dawce. Jeśli ponownie wystąpią działania niepożądane, zaleca się przerwanie leczenia, a następnie wznowienie go w mniejszej dawce. Jeśli działania niepożądane nadal utrzymują się po 28-dniowej przerwie w leczeniu, zaleca się odstawienie produktu.

Jeśli przerwa w leczeniu i zmniejszenie dawki nie pozwalają na ustąpienie działań niepożądanych, zaleca się odstawienie produktu Zejula.

Pacjentki z małą masą ciała w leczeniu podtrzymującym w nawrotowym raku jajnika:

U pacjentek o masie ciała mniejszej niż 58 kg można rozważyć rozpoczęcie leczenia od dawki 200 mg na dobę.

Osoby w podeszłym wieku:

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentek w podeszłym wieku (≥65 lat). Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentek w wieku 75 lat lub starszych.

Zaburzenie czynności nerek:

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentek hemodializowanych z powodu schyłkowej niewydolności nerek. W tej grupie pacjentek podczas leczenia należy zachować ostrożność.

Zaburzenia czynności wątroby:

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zalecana dawka początkowa produktu wynosi 200 mg raz na dobę. Brak danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W tej grupie pacjentek podczas leczenia należy zachować ostrożność.

Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą. Kapsułek nie należy rozgryzać ani kruszyć. Produkt można przyjmować niezależnie od posiłków.

Przeciwwskazania

Przeciwwskazaniami do stosowania produktu Zejula są:

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
Karmienie piersią

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Hematologiczne działania niepożądane

U pacjentek leczonych produktem Zejula opisywano hematologiczne działania niepożądane (małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenię). U pacjentek z mniejszą masą ciała lub mniejszą liczbą płytek krwi na początku leczenia ryzyko wystąpienia małopłytkowości stopnia 3+ może być większe.

W celu monitorowania istotnych klinicznie zmian parametrów hematologicznych podczas leczenia, zaleca się kontrolę pełnej morfologii krwi raz na tydzień w pierwszym miesiącu terapii, następnie co miesiąc przez 10 kolejnych miesięcy, a następnie w regularnych odstępach czasu.

Jeśli wystąpią ciężkie, utrzymujące się hematologiczne działania niepożądane, w tym pancytopenia, nieustępujące po przerwaniu leczenia na 28 dni, należy odstawić produkt.

Ze względu na ryzyko małopłytkowości należy zachować ostrożność podczas skojarzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych i innych produktów leczniczych o znanym działaniu przeciwpłytkowym.

Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa

Przypadki zespołu mielodysplastycznego/ostrej białaczki szpikowej (MDS/AML) obserwowano u pacjentek stosujących produkt Zejula w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu.

Jeśli podczas leczenia produktem Zejula zostanie rozpoznany MDS i/lub AML, należy przerwać leczenie i rozpocząć odpowiednią terapię przeciwnowotworową.

Nadciśnienie tętnicze

U pacjentek leczonych produktem Zejula opisywano nadciśnienie tętnicze, w tym przełom nadciśnieniowy. Produkt można stosować wyłącznie u pacjentek z prawidłowo leczonym nadciśnieniem tętniczym.

Przez pierwsze 2 miesiące leczenia produktem Zejula ciśnienie tętnicze należy kontrolować przynajmniej co tydzień, a następnie co miesiąc w pierwszym roku leczenia, i w regularnych odstępach czasu w dalszym toku terapii.

Produkt należy odstawić w razie wystąpienia przełomu nadciśnieniowego lub jeśli klinicznie istotne nadciśnienie tętnicze nie może być właściwie kontrolowane poprzez zastosowanie typowego leczenia hipotensyjnego.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

Zgłaszano występowanie zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) u pacjentów przyjmujących produkt Zejula. W razie wystąpienia PRES, zaleca się przerwanie stosowania produktu i leczenie poszczególnych objawów, w tym nadciśnienia tętniczego.

Ciąża i antykoncepcja

Produktu Zejula nie należy stosować u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie stosują skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu.

Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy.

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie danych uzyskanych od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na niraparyb mogła być zwiększona u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i należy ich uważnie obserwować.

Laktoza

Kapsułki zawierają laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Tartrazynę

Produkt leczniczy zawiera tartrazynę (E 102), która może wywołać reakcje alergiczne.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Zejula wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania produktu może wystąpić osłabienie, zmęczenie, zawroty głowy lub problemy z koncentracją. W takim przypadku pacjentki powinny zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Warto zapamiętać

Zejula jest wskazana w monoterapii podtrzymującej u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika po chemioterapii opartej na platynie
Najczęstsze działania niepożądane to małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenia, wymagające regularnego monitorowania morfologii krwi

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Niraparyb jest substratem karboksyloesteraz (CE) i glukuronylotransferaz UDP (UGT) in vivo. W warunkach in vivo metabolizm tlenowy niraparybu jest minimalny. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania podczas skojarzonego stosowania produktu z produktami leczniczymi hamującymi lub indukującymi izoenzymy CYP.

Niraparyb jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednak ze względu na wysoki współczynnik przenikalności i biodostępność leku, ryzyko klinicznie istotnych interakcji z produktami leczniczymi hamującymi transportery typu efflux jest małe.

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania niraparybu w skojarzeniu z substancjami czynnymi metabolizowanymi przez układ CYP3A4, zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym.

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku skojarzonego stosowania niraparybu z substratami BCRP.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu.

Produkt nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży ze względu na potencjalne działanie toksyczne na zarodki lub płody.

Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia produktem Zejula i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu leczenia na płodność. W badaniach na zwierzętach obserwowano odwracalne hamowanie spermatogenezy.

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥10% pacjentek) podczas stosowania produktu Zejula były:

Nudności
Małopłytkowość
Zmęczenie/astenia
Niedokrwistość
Zaparcia
Wymioty
Ból brzucha
Neutropenia
Bezsenność
Ból głowy
Zmniejszenie łaknienia
Biegunka
Duszność
Nadciśnienie tętnicze
Ból pleców
Zawroty głowy
Kaszel
Bóle stawów
Uderzenia gorąca

Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były małopłytkowość i niedokrwistość.

Szczególną uwagę należy zwrócić na hematologiczne działania niepożądane (małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia), które wymagają regularnego monitorowania morfologii krwi i mogą wymagać modyfikacji dawkowania lub przerwania leczenia.

W grupie pacjentek otrzymujących produkt Zejula w dawce początkowej 200 mg ze względu na masę ciała lub liczbę płytek krwi na początku leczenia, działania niepożądane obserwowano z częstością podobną lub mniejszą w porównaniu do grupy pacjentek otrzymujących ustaloną dawkę początkową 300 mg.

Przedawkowanie

Nie jest znane swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu Zejula. Nie opisano objawów przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i wspomagające.

Właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne

Niraparyb jest inhibitorem enzymów polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP), PARP 1 i PARP 2, które odgrywają rolę w procesach naprawy DNA. W badaniach in vitro wykazano, że cytotoksyczne działanie niraparybu może zachodzić w mechanizmie hamowania aktywności enzymatycznej PARP i promocji tworzenia kompleksów DNA prowadzącym do uszkodzeń DNA, apoptozy i śmierci komórek.

Nasilenie działania cytotoksycznego niraparybu obserwowano w liniach komórek nowotworowych niezależnie od zaburzeń ekspresji genów supresorowych nowotworów (BRCA 1 i BRCA 2).

Wykazano, że niraparyb hamuje wzrost nowotworów z mutacją BRCA 1 i BRCA 2, z mutacją BRCA typu „dzikiego" z niedoborem rekombinacji homologicznej (HR) oraz w nowotworach BRCA typu „dzikiego" bez wykrywalnego niedoboru HR.

Skład

1 kapsułka twarda zawiera jednowodny tozylan niraparybu w ilości równoważnej 100 mg niraparybu.

1) Program lekowy: leczenie chorych na zaawansowanego raka jajnika

Wskazania

Produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania: w monoterapii podtrzymującej u dorosłych pacjentek z zaawansowanym (w stopniu III lub IV według klasyfikacji FIGO), niskozróżnicowanym rakiem jajnika (ang. high grade), jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano częściową lub pełną odpowiedź po ukończeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na pochodnych platyny; w monoterapii podtrzymującej u dorosłych pacjentek z platynowrażliwym, nawrotowym, niskozróżnicowanym surowiczym rakiem jajnika (ang. high grade), jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano częściową lub pełną odpowiedź na chemioterapię pochodnymi platyny.

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu leków onkologicznych. Leczenie podtrzymujące pierwszego rzutu w raku jajnika. Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego to 200 mg 2 kaps. 100 mg), raz/dobę, natomiast u pacjentek o mc. ≥ 77 kg, z liczbą płytek krwi ≥150 000/µl, zalecana dawka początkowa produktu to 300 mg (3 kaps. 100 mg), raz/dobę. Leczenie podtrzymujące w nawrotowym raku jajnika. Należy stosować 3 kaps. twarde 100 mg raz/dobę: całkowita dawka dobowa wynosi 300 mg. Pacjentki powinny przyjmować lek codziennie o zbliżonej porze. Jeśli występują nudności, lek można podawać wieczorem, przed snem. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby lub toksyczności. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki pacjentka powinna zażyć kolejną dawkę o zaplanowanej porze. Dostosowanie dawkowania w razie wystąpienia działań niepożądanych. Na ogół w pierwszej kolejności zaleca się przerwanie leczenia (lecz nie na dłużej niż 28 kolejnych dni), aby uzyskać ustąpienie działań niepożądanych, a następnie wznowienie leczenia w pierwotnej dawce. Jeśli ponownie wystąpią działania niepożądane, zaleca się przerwanie leczenia, a następnie wznowienie go w mniejszej dawce. Jeśli działania niepożądane nadal utrzymują się po 28-dniowej przerwie w leczeniu, zaleca się odstawienie produktu. Jeśli przerwa w leczeniu i zmniejszenie dawki nie pozwalają na ustąpienie działań niepożądanych, zaleca się odstawienie produktu. Zalecane modyfikacje dawkowania w razie wystąpienia działań niepożądanych. Szczegóły patrz ChPl. Pacjentki z małą mc. w leczeniu podtrzymującym w nawrotowym raku jajnika. Około 25% uczestniczek badania NOVA miało mc. mniejszą niż 58 kg, zaś ok. 25% miało mc. ponad 77 kg. Częstość występowania działań niepożądanych w 3. lub 4. stopniu nasilenia była większa wśród pacjentek o małej mc. (78%) niż u pacjentek o dużej mc. (53%). Po 3 cyklach leczenia jedynie u 13% spośród pacjentek o małej mc. stosowano dawkę 300 mg/dobę. U pacjentek o mc. mniejszej niż 58 kg można rozważyć rozpoczęcie leczenia od dawki 200 mg/dobę. Osoby w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentek w podeszłym wieku (≥65 lat). Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentek w wieku 75 lat lub starszych. Zaburzenie czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentek hemodializowanych z powodu schyłkowej niewydolności nerek. W tej grupie pacjentek podczas leczenia należy zachować ostrożność. Zaburzenia czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (AspAT >GGN i bilirubina całkowita (ang. TB) ≤GGN lub dowolne AspAT i TB >1,0 x - 1,5 x GGN). U pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (dowolne AspAT i TB >1,5 x - 3 x GGN) zalecana dawka początkowa produktu wynosi 200 mg raz/dobę. Brak danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (dowolne AspAT i TB >3 x GGN). W tej grupie pacjentek podczas leczenia należy zachować ostrożność. Pacjentki z wynikiem 2-4 w skali sprawności ECOG. Brak danych klinicznych dotyczących pacjentek z wynikiem 2-4 w skali ECOG. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania niraparybu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Uwagi

Kaps. należy połykać w całości, popijając wodą; kaps. nie należy rozgryzać ani kruszyć. Produkt można przyjmować niezależnie od posiłków.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią.

Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności

U pacjentek leczonych produktem opisywano hematologiczne działania niepożądane (małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenię). U pacjentek z mniejszą mc. lub mniejszą liczbą płytek krwi na początku leczenia ryzyko wystąpienia małopłytkowości stopnia 3+ może być większe. W celu monitorowania istotnych klinicznie zmian parametrów hematologicznych podczas leczenia, zaleca się kontrolę pełnej morfologii krwi raz/tydz. w 1-szym m-cu terapii, następnie co m-c przez 10 kolejnych m-cy, a następnie w regularnych odstępach czasu. Jeśli wystąpią ciężkie, utrzymujące się hematologiczne działania niepożądane, w tym pancytopenia, nieustępujące po przerwaniu leczenia na 28 dni, należy odstawić produkt. Ze względu na ryzyko małopłytkowości należy zachować ostrożność podczas skojarzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych i innych produktów leczniczych o znanym działaniu przeciwpłytkowym. Przypadki zespołu mielodysplastycznego/ostrej białaczki szpikowej (MDS/AML) obserwowano u pacjentek stosujących produkt w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu. Pacjentki, u których rozpoznano MDS/AML otrzymywały produkt przez okres od 0,5 m-ca do > 4,9 lat. Opisane przypadki miały charakter typowy dla wtórnej MDS/AML w przebiegu leczenia przeciwnowotworowego. Wszystkie pacjentki w tej grupie otrzymywały schematy chemioterapii pochodnymi platyny i wiele z nich otrzymywało także inne produkty powodujące uszkodzenie DNA oraz radioterapię. U niektórych pacjentek uprzednio występowała dysplazja szpiku kostnego. Jeśli podczas leczenia produktem zostanie rozpoznany MDS i/lub AML, należy przerwać leczenie i rozpocząć odpowiednią terapię przeciwnowotworową. U pacjentek leczonych produktem opisywano nadciśnienie tętnicze, w tym przełom nadciśnieniowy. Produkt można stosować wyłącznie u pacjentek z prawidłowo leczonym nadciśnieniem tętniczym. Przez 1-sze 2 m-ce leczenia produktem ciśnienie tętnicze należy kontrolować przynajmniej co tydz., a następnie co m-c w 1-szym roku leczenia, i w regularnych odstępach czasu w dalszym toku terapii. U niektórych pacjentek można rozważyć kontrolę ciśnienia tętniczego w warunkach domowych, z zaleceniem powiadomienia lekarza w razie zwiększenia ciśnienia tętniczego. U pacjentek z nadciśnieniem tętniczym należy stosować leczenie hipotensyjne, a w razie konieczności również dostosować dawkę produktu. W badaniu klinicznym podczas leczenia produktem ciśnienie tętnicze mierzono każdego 1-szego dnia (Day 1) 28-dniowego cyklu leczenia. W większości przypadków nadciśnienie tętnicze skutecznie kontrolowano za pomocą typowego leczenia hipotensyjnego, a w razie konieczności dodatkowo dostosowywano dawkę produktu. Produkt należy odstawić w razie wystąpienia przełomu nadciśnieniowego lub jeśli klinicznie istotne nadciśnienia tętniczego nie może być właściwie kontrolowane poprzez zastosowanie typowego leczenia hipotensyjnego. Zgłaszano występowanie zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. PRES) u pacjentów przyjmujących produkt. PRES jest rzadkim, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, które może objawiać się szybko występującymi objawami, takimi jak napady drgawkowe, ból głowy, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia lub ślepota korowa, z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym lub bez. Diagnoza PRES wymaga potwierdzenia obrazowaniem mózgu, najlepiej z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (ang. MRI). W razie wystąpienia PRES, zaleca się przerwanie stosowania produktu i leczenie poszczególnych objawów, w tym nadciśnienia tętniczego. Bezpieczeństwo ponownego wdrożenia leczenia produktem u pacjentów, u których wystąpił wcześniej PRES, nie zostało ustalone. Produktu nie należy stosować u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie stosują skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 1 m-c po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy. Na podstawie danych uzyskanych od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na niraparyb mogła być zwiększona u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i należy ich uważnie obserwować. Kaps. zawierają laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera tartrazynę (E 102), która może wywołać reakcje alergiczne. Produkt wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania produktu może wystąpić osłabienie, zmęczenie, zawroty głowy lub problemy z koncentracją. W takim przypadku pacjentki powinny zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Interakcje

Nie badano skojarzonego stosowania niraparybu ze szczepionkami lub ze środkami immunosupresyjnymi. Istnieją ograniczone dane dotyczące skojarzonego stosowania niraparybu i innych produktów leczniczych o działaniu cytotoksycznym. Należy zatem zachować ostrożność podczas stosowania niraparybu w skojarzeniu ze szczepionkami, lekami immunosupresyjnymi lub innymi produktami leczniczymi o działaniu cytotoksycznym. Niraparyb jest substratem karboksyloesteraz (CE) i glukuronylotransferaz UDP (UGT) in vivo. W warunkach in vivo metabolizm tlenowy niraparybu jest minimalny. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania podczas skojarzonego stosowania produktu z produktami leczniczymi hamującymi izoenzymy CYP (np. itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) lub indukującymi izoenzymy CYP (np. ryfampicyna, karbamazepina i fenytoina). Niraparyb jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. BCRP). Jednak ze względu na wysoki współczynnik przenikalności i biodostępność leku, ryzyko klinicznie istotnych interakcji z produktami leczniczymi hamującymi transportery typu efflux jest małe. Dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawkowania produktu podczas skojarzonego stosowania z lekami hamującymi P-gp (np. amiodaron, werapamil) lub BCRP (np. ozymertynib, welpataswir i eltrombopag). Niraparyb nie jest substratem pompy eksportu soli kwasów żółciowych (ang. BSEP) ani białka związanego z opornością wielolekową 2 (ang. MRP 2). Główny metabolit leku (M1) nie jest substratem P-gp, BCRP, BSEP ani MRP 2. Sam niraparyb nie jest substratem białka odpowiedzialnego za usuwanie wielu leków i toksyn (ang. MATE) 1 lub 2, natomiast M1 jest substratem obu transporterów. Niraparyb ani M1 nie są substratami polipeptydu transportowego anionów organicznych 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3) ani transportera kationów organicznych 1 (OCT1). Dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawkowania produktu podczas skojarzonego stosowania z produktami leczniczymi hamującymi transportery wychwytu OATP1B1 lub 1B3 (np. gemfibrozyl, rytonawir) lub OCT1 (np. dolutegrawir). Niraparyb ani M1 nie są substratami transportera anionów organicznych 1 (OAT1), 3 (OAT3) ani transportera kationów organicznych 2 (OCT2). Dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawkowania produktu podczas skojarzonego stosowania z produktami leczniczymi hamującymi transportery wychwytu OAT1 (np. probenecyd) lub OAT3 (np. probenecyd, diklofenak) lub OCT2 (np. cymetydyna, chinidyna). Niraparyb ani M1 nie działają hamująco na aktywne metabolicznie izoenzymy CYP, w tym CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5. Pomimo że hamowanie izoenzymu CYP3A4 w wątrobie jest mało prawdopodobne, nie ustalono, czy hamowanie CYP3A4 występuje w jelitach przy odpowiednich stężeniach niraparybu. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania niraparybu w skojarzeniu z substancjami czynnymi metabolizowanymi przez układ CYP3A4, zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, takrolimus, alfentanyl, ergotamina, pimozyd, kwetiapina i halofantryna). Niraparyb nie wykazywał działania hamującego na izoformy UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9 i UGT2B7) w stężeniach nie większych niż 200 µM in vitro. Z tego względu niraparyb wykazuje niewielką zdolność hamowania UGT mającą znaczenie kliniczne. Niraparyb ani M1 nie powodują indukcji izoenzymów CYP3A4 in vitro. W warunkach in vitro niraparyb w dużych stężeniach powoduje niewielką indukcję izoenzymu CYP1A2. Nie można wykluczyć znaczenia klinicznego tego efektu. M1 nie powoduje indukcji izoenzymu CYP1A2. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania niraparybu w skojarzeniu z substancjami czynnymi metabolizowanymi przez izoenzym CYP1A2, zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym (np. klozapina, teofilina i ropinirol). Niraparyb nie hamuje aktywności białka BSEP ani MRP2. W warunkach in vitro niraparyb wykazuje bardzo słabe działanie hamujące wobec P-gp (IC₅₀ = 161 µM) i BCRP (5,8 µM). Istotne klinicznie interakcje związane z hamowaniem aktywności tych transporterów są mało prawdopodobne, jednak nie można ich wykluczyć. Zaleca się ostrożność w przypadku skojarzonego stosowania niraparybu z substratami BCRP (irynotekan, rozuwastatyna, symwastatyna, atorwastatyna i metotreksat). Niraparyb hamuje aktywność transporterów MATE1 i MATE2 (IC₅₀ odpowiednio 0,18 µM i ≤0,14 µM). Nie można wykluczyć zwiększenia stężenia osoczowego stosowanych w skojarzeniu produktów leczniczych będących substratami tych transporterów (np. metformina). Wydaje się, że główny metabolit leku (M1) nie powoduje hamowania aktywności P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 ani MATE1/2. Niraparyb ani M1 nie hamują aktywności polipeptydu transportowego anionów organicznych 1B1 (OATP1B1) ani 1B3 (OATP1B3). W warunkach in vitro niraparyb wykazuje słabe działanie hamujące aktywność transportera kationów organicznych 1 (OCT1) (IC50 = 34,4 µM). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas skojarzonego stosowania niraparybu z substancjami czynnymi transportowanymi przez OCT1 (np. metformina). Niraparyb ani M1 nie powodują hamowania aktywności transportera anionów organicznych 1 (OAT1), 3 (OAT3) ani transportera kationów organicznych 2 (OCT2). Wszystkie badania kliniczne prowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

Ciąża i laktacja

Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia i nie powinny być w ciąży w chwili jego rozpoczęcia. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez 1 m-c po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania niraparybu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej na zwierzętach. Jednakże na podstawie mechanizmu działania niraparybu, można oczekiwać, że jego zastosowanie u kobiet w ciąży spowoduje działanie toksyczne na zarodki lub płody, w tym również działanie teratogenne lub letalne na zarodki. Produkt nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży. Nie wiadomo, czy niraparyb bądź jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia produktem i przez 1 m-c po przyjęciu ostatniej dawki. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu leczenia na płodność. W badaniach na szczurach i psach obserwowano odwracalne hamowanie spermatogenezy.

Działania niepożądane

Działaniami niepożądanymi we wszystkich stopniach nasilenia, które wystąpiły u ≥10 % z 851 pacjentek przyjmujących produkt jako jedyne leczenie w badaniach PRIMA (200 mg lub 300 mg) i NOVA były nudności, niedokrwistość, małopłytkowość, zmęczenie, zaparcia, wymioty, ból głowy, bezsenność, zmniejszenie liczby płytek, neutropenia, ból brzucha, zmniejszenie łaknienia, biegunka, duszność, nadciśnienie tętnicze, astenia, zawroty głowy, zmniejszenie liczby neutrofili, kaszel, bóle stawów, ból pleców, zmniejszenie liczby białych krwinek i uderzenia gorąca. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi występującymi u >1 % leczonych osób były małopłytkowość i niedokrwistość. Częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich stopniach nasilenia wg skali CTCAE. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie układu moczowego; (często) zapalenie oskrzeli, zapalenie spojówek. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia, leukopenia; (niezbyt często) pancytopenia, gorączka neutropeniczna. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie łaknienia; (często) hipokaliemia. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność; (często) lęk, depresja, zaburzenia funkcji poznawczych; (niezbyt często) stan splątania. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zawroty głowy; (często) zburzenia smaku; (rzadko) zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). Zaburzenia serca: (bardzo często) kołatania serca; (często) częstoskurcz. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie tętnicze; (rzadko) przełom nadciśnieniowy. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność, kaszel, zapalenie nosa i gardła; (często) krwawienie z nosa; (niezbyt często) zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, zaparcia, wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność; (często) suchość w jamie ustnej, wzdęcia, zapalenie błon śluzowych, stany zapalne jamy ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) nadwrażliwość na światło, wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle pleców, bóle stawów; (często) bóle mięśni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uczucie zmęczenia, osłabienie; (często) obrzęki obwodowe. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności gammaglutamylotranspeptydazy, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zmniejszenie mc. Częstość występowania działań niepożądanych w 3. lub 4. stopniu nasilenia wg skali CTCAE. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) zakażenie układu moczowego, zapalenie oskrzeli. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia; (często) leukopenia; (niezbyt często) pancytopenia, gorączka neutropeniczna. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hipokaliemia; (niezbyt często) zmniejszenie łaknienia. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) bezsenność, lęk, depresja, stan splątania. Zaburzenia układu nerwowego: (niezbyt często) ból głowy. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) duszność, krwawienie z nosa, zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, wymioty, ból brzucha; (niezbyt często) biegunka, zaparcia, zapalenie błon śluzowych, stany zapalne jamy ustnej, suchość w jamie ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) nadwrażliwość na światło, wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) bóle pleców, bóle stawów, bóle mięśni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) uczucie zmęczenia, osłabienie. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności gammaglutamylotranspeptydazy, zwiększenie aktywności AlAT; (niezbyt często) zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. W grupie pacjentek otrzymujących produkt w dawce początkowej 200 mg ze względu na mc. lub liczbę płytek krwi na początku leczenia, działania niepożądane obserwowano z częstością podobną lub mniejszą w porównaniu do grupy pacjentek otrzymujących ustaloną dawkę początkowa 300 mg. Hematologiczne działania niepożądane (małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia), w tym oparte na rozpoznaniu klinicznym i/lub badaniach laboratoryjnych, na ogół częściej występowały we wczesnym okresie leczenia niraparybem, a ich częstość występowania zmniejszała się z czasem. U pacjentek włączonych do terapii produktem w ramach badań NOVA i PRIMA, uzyskano przed rozpoczęciem leczenia następujące wartości parametrów hematologicznych: bezwzględna liczba neutrofili (ang. ANC) ≥1 500 komórek/µl; płytki krwi ≥100 000/µl i hemoglobina ≥9 g/dl (NOVA) lub ≥10 g/dl (PRIMA). W badaniach klinicznych, postępowanie w razie wystąpienia hematologicznych działań niepożądane polegało na kontroli parametrów laboratoryjnych oraz modyfikacji dawkowania. W badaniu PRIMA u pacjentek otrzymujących produkt w dawce początkowej ustalonej ze względu na mc. lub liczbę płytek krwi na początku leczenia, obserwowano zmniejszenie częstości występowania małopłytkowości stopnia 3, niedokrwistości i neutropenii odpowiednio z 48% do 21%, z 36% do 23% i z 24% do 15%, w porównaniu do grupy pacjentek otrzymujących ustaloną dawkę początkowa 300 mg. Odstawienie leczenia z powodu małopłytkowości, niedokrwistości i neutropenii nastąpiło u odpowiednio 3%, 3% i 2% pacjentek. W badaniu PRIMA małopłytkowość 3-4 stopnia nasilenia wystąpiła u 39% pacjentek leczonych produktem w porównaniu do 0,4% u pacjentek przyjmujących placebo; mediana czasu od przyjęcia 1-szej dawki do wystąpienia małopłytkowości wynosiła 22 dni (zakres 15-335 dni), a mediana czasu jej trwania wynosiła 6 dni (zakres: 1-374 dni). Leczenie z powodu małopłytkowości przerwano u 4% pacjentek stosujących niraparyb. W badaniu NOVA, u ok. 60% pacjentek otrzymujących produkt występowała małopłytkowość w dowolnym stopniu nasilenia, natomiast u 34% pacjentek małopłytkowość w 3-4 stopniu nasilenia. W grupie pacjentek z wyjściową liczbą trombocytów mniejszą niż 180 x 10⁹/l, po leczeniu produktem u 76% uczestniczek występowała trombocytopenia w dowolnym stopniu nasilenia, a u 45% trombocytopenia w 3-4 stopniu nasilenia. Mediana czasu do wystąpienia małopłytkowości niezależnie od stopnia nasilenia wynosiła 22 dni, a do wystąpienia małopłytkowości w 3-4 stopniu nasilenia 23 dni. Częstość występowania nowych przypadków trombocytopenii po intensywnych modyfikacjach dawkowania przeprowadzonych w 1-szych 2 m-cach leczenia, od 4. cyklu leczenia wynosiła 1,2%. Mediana czasu trwania małopłytkowości niezależnie od stopnia wynosiła 23 dni, a mediana czasu trwania małopłytkowości w 3-4 stopniu nasilenia 10 dni. Małopłytkowość podczas leczenia produktem może zwiększać ryzyko krwotoku. W badaniu klinicznym w przypadku małopłytkowości stosowano monitorowanie wyników badań laboratoryjnych, modyfikację dawkowania i, w razie konieczności, przetoczenia płytek krwi. Leczenie z powodu zaburzeń dotyczących trombocytów (małopłytkowości i zmniejszenie liczby trombocytów) przerwano u ok. 3% pacjentek. W badaniu NOVA, u 48 z 367 (13%) pacjentek zaobserwowano krwawienia z jednocześnie występującą małopłytkowością; wszystkie przypadki krwawień z jednocześnie występującą małopłytkowością były 1-2 stopnia nasilenia poza jednym przypadkiem wybroczyn i krwiaka 3 stopnia nasilenia z jednocześnie zaobserwowanym ciężkim działaniem niepożądanym, pancytopenią. Małopłytkowość występowała częściej u pacjentek liczbą płytek przed rozpoczęciem leczenia mniejszą niż 180 x 10⁹/l. U ok. 76% pacjentek z mniejszą liczbą płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia (<180 x 10⁹/l) otrzymujących produkt wystąpiła małopłytkowość dowolnego stopnia nasilenia, a u 45% małopłytkowość 3-4 stopnia nasilenia. Pancytopenia wystąpiła u <1% pacjentek stosujących niraparyb. W badaniu PRIMA, u 31% pacjentek leczonych produktem wystąpiła niedokrwistość 3-4 stopnia nasilenia, w porównaniu do 2% pacjentek przyjmujących placebo; mediana czasu od przyjęcia 1-szej dawki do wystąpienia niedokrwistości wynosiła 80 dni (zakres: 15-533 dni), a mediana czasu jej trwania wynosiła 7 dni (zakres: 1-119 dni). Leczenie z powodu niedokrwistości przerwano u 2% pacjentek stosujących niraparyb. W badaniu NOVA, u około 50% pacjentek wystąpiła niedokrwistość w dowolnym stopniu nasilenia, natomiast u 25% pacjentek niedokrwistość w 3-4 stopniu nasilenia. Mediana czasu do wystąpienia niedokrwistości w niezależnie od stopnia nasilenia wynosiła 42 dni, a do wystąpienia niedokrwistości w 3-4 stopniu nasilenia 85 dni. Mediana czasu trwania niedokrwistości niezależnie od stopnia nasilenia wynosiła 63 dni, a czasu trwania niedokrwistości w 3-4 stopniu nasilenia 8 dni. Podczas leczenia produktem może utrzymywać się niedokrwistość niezależnie od stopnia nasilenia. W badaniu klinicznym w przypadku niedokrwistości stosowano monitorowanie wyników badań laboratoryjnych, modyfikację dawkowania i, w razie konieczności, przetoczenia krwinek czerwonych. Leczenie z powodu niedokrwistości przerwano u 1% pacjentek. W badaniu PRIMA, u 21% pacjentek leczonych produktem wystąpiła neutropenia 3-4 stopnia nasilenia, w porównaniu do 1% pacjentek przyjmujących placebo; mediana czasu od przyjęcia 1-szej dawki do wystąpienia neutropenii wynosiła 29 dni (zakres: 15-421 dni), a mediana czasu jej trwania wynosiła 8 dni (zakres: 1-42 dni). Leczenie z powodu neutropenii przerwano u 2% pacjentek stosujących niraparyb. U ok. 30% pacjentek otrzymujących produkt występowała neutropenia w dowolnym stopniu nasilenia, natomiast u 20% pacjentek neutropenia w 3-4 stopniu nasilenia. Mediana czasu do wystąpienia neutropenii niezależnie od stopnia nasilenia wynosiła 27 dni, a do wystąpienia neutropenii w 3-4 stopniu nasilenia 29 dni. Mediana czasu trwania neutropenii niezależnie od stopnia nasilenia wynosiła 26 dni, a neutropenii w 3-4 stopniu nasilenia 13 dni. Z powodu neutropenii ok. 6% pacjentek leczonych niraparybem podawano dodatkowo G-CSF. Leczenie z powodu neutropenii przerwano u 2% pacjentek. W badaniu PRIMA, u 6% pacjentek leczonych produktem wystąpiło nadciśnienie tętnicze 3-4 stopnia nasilenia, w porównaniu do 1% pacjentek przyjmujących placebo; mediana czasu od przyjęcia 1-szej dawki do wystąpienia nadciśnienia tętniczego wynosiła 50 dni (zakres: 1-589 dni), a mediana czasu jej trwania wynosiła 12 dni (zakres: 1-61 dni). Leczenie z powodu nadciśnienia tętniczego przerwano u 0% pacjentek. W badaniu NOVA nadciśnienie tętnicze w dowolnym stopniu nasilenia wystąpiło u 19,3% pacjentek. Nadciśnienie tętnicze w 3-4 stopniu nasilenia u 8,2% pacjentek leczonych produktem. Nadciśnienie tętnicze skutecznie leczono produktami hipotensyjnymi. Z powodu nadciśnienia tętniczego leczenie przerwano u <1% pacjentek. Nie przeprowadzono badań u dzieci i młodzieży.

Przedawkowanie

Nie jest znane swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu. Nie opisano objawów przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i wspomagające.

Działanie

Niraparyb jest inhibitorem enzymów polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP), PARP 1 i PARP 2, które odgrywają rolę w procesach naprawy DNA. W badaniach in vitro wykazano, że cytotoksyczne działanie niraparybu może zachodzić w mechanizmie hamowania aktywności enzymatycznej PARP i promocji tworzenia kompleksów DNA prowadzącym do uszkodzeń DNA, apoptozy i śmierci komórek. Nasilenie działania cytotoksycznego niraparybu obserwowano w liniach komórek nowotworowych niezależnie od zaburzeń ekspresji genów supresorowych nowotworów (BRCA 1 i BRCA 2). Przeprowadzono badania surowiczego raka jajnika o niskim stopniu zróżnicowania przeszczepianego ortotopowo i hodowanego u myszy po pobraniu ksenograftu nowotworu od dawcy ludzkiego (PDX). Wykazano, że niraparyb hamuje wzrost nowotworów z mutacją BRCA 1 i BRCA 2, z mutacją BRCA typu „dzikiego” z niedoborem rekombinacji homologicznej (HR) oraz w nowotworach BRCA typu „dzikiego” bez wykrywalnego niedoboru HR.