Wskazania

Produkt leczniczy Zahron ASA jest wskazany we wtórnej profilaktyce zdarzeń sercowo-naczyniowych jako terapia substytucyjna u dorosłych pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany przy zastosowaniu pojedynczych składników podawanych jednocześnie w równoważnych dawkach terapeutycznych.

Zahron ASA jest przeznaczony dla pacjentów, którzy już stosują rozuwastatynę i kwas acetylosalicylowy oddzielnie w prewencji wtórnej chorób sercowo-naczyniowych.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka produktu to 1 kapsułka na dobę. Produkt złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania terapii. Przed zmianą leczenia na produkt, stan pacjentów powinien być kontrolowany przy użyciu stałych dawek poszczególnych składników przyjmowanych jednocześnie. Dawka produktu powinna być oparta na dawkach poszczególnych składników produktu złożonego w momencie zmiany leczenia.

Jeżeli konieczna jest zmiana dawkowania którejkolwiek z substancji czynnych produktu złożonego z dowolnej przyczyny (np. nowo rozpoznana choroba związana z leczeniem, zmiana stanu pacjenta lub interakcje z innymi lekami), należy ponownie zastosować pojedyncze składniki w celu ustalenia dawkowania.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest konieczna modyfikacja dawki.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane niezależnie od stosowanej dawki.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Stosowanie produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane niezależnie od stosowanej dawki. Nie stwierdzono zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z wynikiem 7 lub niższym w skali Childa-Pugha. U pacjentów z punktacją 8 i 9 w skali Childa-Pugha obserwowano jednak zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową. U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek. Brak doświadczenia u pacjentów z wynikiem powyżej 9 w skali Childa-Pugha. Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby.

Różnice etniczne

U pacjentów pochodzenia azjatyckiego obserwowano zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na rozuwastatynę.

Polimorfizmy genetyczne

Znane są specyficzne typy polimorfizmów genetycznych, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. U pacjentów, u których stwierdzono takie specyficzne typy polimorfizmów, zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny.

Równocześnie stosowane leczenie

Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i niektórych produktów leczniczych, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu, ze względu na interakcje z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyną i niektórymi inhibitorami proteazy, w tym skojarzeniem rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub typranawirem). W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków, a w razie konieczności rozważyć tymczasowe odstawienie rozuwastatyny. W sytuacjach gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów z rozuwastatyną, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem oraz modyfikację dawkowania rozuwastatyny.

Większe dawki ASA osłabiają pozytywne działanie rozuwastatyny, dlatego należy unikać przyjmowania dodatkowych dawek ASA.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rozuwastatyny + ASA u dzieci i młodzieży <18 lat. Nie zaleca się stosowania rozuwastatyny + ASA u pacjentów <18 lat.

Dawkowanie produktu Zahron ASA powinno być dostosowane indywidualnie dla każdego pacjenta w oparciu o wcześniej stosowane dawki rozuwastatyny i kwasu acetylosalicylowego.

Dawkowanie Zahron ASA wymaga indywidualnego podejścia, z uwzględnieniem wcześniejszego leczenia, czynników ryzyka i chorób współistniejących pacjenta. Konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta, zwłaszcza w przypadku zaburzeń czynności nerek i wątroby.

Uwagi dotyczące stosowania

Produkt może być przyjmowany o dowolnej porze dnia, podczas posiłku. Kapsułkę należy połykać, popijając dużą ilością płynu; nie należy jej rozgryzać.

Zahron ASA można przyjmować niezależnie od posiłków, ale ważne jest popijanie kapsułki dużą ilością płynu i połykanie jej w całości.

Przeciwwskazania

Dotyczące rozuwastatyny:

• Czynna choroba wątroby, w tym niewyjaśniona, utrzymująca się podwyższona aktywność aminotransferaz w surowicy oraz jakiekolwiek podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy >3 x GGN
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (ClCr <30 ml/min)
• Miopatia
• U pacjentów otrzymujących jednocześnie połączenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru
• Jednoczesne leczenie cyklosporyną
• Ciąża, laktacja oraz u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę niestosujących odpowiednich produktów antykoncepcyjnych
• Nadwrażliwość na rozuwastatynę

Dotyczące ASA:

• Nadwrażliwość na ASA
• Nadwrażliwość na NLPZ
• Pacjenci z astmą, nieżytem nosa i polipami nosa
• Pacjenci z występującą wcześniej mastocytozą, u których stosowanie ASA może wywołać ciężkie reakcje nadwrażliwości
• Nawracająca choroba wrzodowa i/lub krwotok żołądkowo-jelitowy lub inne rodzaje krwawienia, takie jak krwotok naczyniowo-mózgowy, aktualnie lub w wywiadzie
• Skaza krwotoczna, zaburzenia krzepnięcia, takie jak hemofilia i małopłytkowość
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub nerek
• Ciężka niewyrównana niewydolność serca
• Metotreksat stosowany w dawkach >15 mg/tydz.
• Dawki ASA >150 mg/dobę w III trymestrze ciąży

Dotyczące produktu:

• Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą
• Lek zawiera olej sojowy: nie stosować w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne albo soję

Zahron ASA ma szeroki zakres przeciwwskazań, obejmujących zarówno przeciwwskazania dla rozuwastatyny, jak i kwasu acetylosalicylowego. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z chorobami wątroby, nerek, zaburzeniami krzepnięcia oraz kobiety w ciąży i karmiące piersią.

Ostrzeżenia specjalne i środki ostrożności

Rozuwastatyna

U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny, zwłaszcza dawką 40 mg, stwierdzano występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywanej testem paskowym. Była ona w większości sporadyczna lub przemijająca. Nie stwierdzono, aby występowanie proteinurii poprzedzało wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek.

U pacjentów leczonych wszystkimi dawkami rozuwastatyny, zwłaszcza dawkami >20 mg, stwierdzano wpływ na mięśnie szkieletowe, tj. bóle mięśni, miopatia lub, w rzadkich przypadkach, rabdomioliza. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki wystąpienia rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA.

Nie należy oznaczać aktywności kinazy kreatynowej (CK) po intensywnym wysiłku fizycznym bądź w przypadku występowania innych możliwych przyczyn zwiększenia aktywności CK, co może prowadzić do nieprawidłowej interpretacji wyniku badania. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność CK była znacznie zwiększona (>5 x GGN), należy po 5-7 dniach wykonać badanie kontrolne. Nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku uzyskania w powtórzonym badaniu wyjściowej wartości CK >5 x GGN.

Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy spowodowanej przez rozuwastatynę. Do czynników tych zalicza się: zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy, dziedziczne choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny, wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów, nadużywanie alkoholu, wiek >70 lat, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia w osoczu, jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów.

Należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie powiadomił lekarza, jeśli wystąpią niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej lub skurcze mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka.

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki martwiczego zapalenia mięśni o podłożu immunologicznym (IMNM) w trakcie leczenia lub po leczeniu statynami, w tym rozuwastatyną. Pod względem klinicznym IMNM charakteryzuje się trwałym osłabieniem mięśni bliższych i podwyższoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy pomimo odstawienia leczenia statynami.

Produkt nie może być podawany równocześnie z produktami zawierającymi kwas fusydowy o działaniu ogólnoustrojowym ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym.

Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane w tym zespół Stevens-Johnsona (ang. SJS) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. DRESS), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem.

ASA

Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (pochodne kumaryny, heparyna) nie jest zalecane i z reguły należy go unikać. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, wskazane jest częste monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), a pacjentów należy poinstruować, aby zwracali uwagę na objawy krwawienia, zwłaszcza w obrębie przewodu pokarmowego.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z nadwrażliwością na inne leki przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwreumatyczne lub inne substancje alergenne. Konieczne jest również uważne monitorowanie stanu zdrowia pacjentów z występującymi wcześniej alergiami (tj. alergie skórne, świąd, pokrzywka), astmą, katarem siennym, obrzękiem błony śluzowej nosa (polipy nosa) lub przewlekłą chorobą układu oddechowego.

Pacjenci z chorobą wrzodową układu pokarmowego i/lub krwawieniami z przewodu pokarmowego w wywiadzie powinni unikać stosowania ASA (który może powodować podrażnienie błony śluzowej żołądka i krwawienie).

Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością wątroby (ponieważ ASA jest metabolizowany głównie przez wątrobę). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub z zaburzeniami krążenia sercowo-naczyniowego: ASA może dodatkowo zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności nerek lub ostrej niewydolności nerek.

ASA, nawet w małych dawkach, zmniejsza wydalanie kwasu moczowego. Może to wywołać napady dny moczanowej u podatnych pacjentów.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tej substancji czynnej z lekami zwiększającymi wydalanie kwasu moczowego, takimi jak benzbromaron, probenecyd, sulfinpirazon.

ASA należy stosować ostrożnie w przypadkach bardzo nasilonego krwawienia miesiączkowego. Najlepiej zaprzestać stosowania ASA przed zabiegiem chirurgicznym (w tym ekstrakcją zęba) ze względu na ryzyko wydłużenia czasu krwawienia lub nasilenia krwawienia.

W przypadku stosowania u dzieci możliwy jest związek między ASA a zespołem Reya. Zespół Reya jest bardzo rzadką chorobą, która obejmuje mózg i wątrobę i może doprowadzić do zgonu.

U pacjentów z ciężkim niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej: ASA może wywołać hemolizę lub niedokrwistość hemolityczną.

Alkohol przyjmowany jednocześnie z ASA może zwiększać ryzyko uszkodzenia przewodu pokarmowego.

Stosowanie Zahron ASA wymaga szczególnej ostrożności i regularnego monitorowania pacjenta, zwłaszcza pod kątem działań niepożądanych ze strony mięśni, nerek, wątroby oraz ryzyka krwawień. Konieczne jest indywidualne dostosowanie terapii i edukacja pacjenta w zakresie potencjalnych objawów niepożądanych.

Interakcje

Rozuwastatyna

Rozuwastatyna jest substratem dla pewnych białek transportowych, w tym polipeptydu transportujące aniony organiczne (transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1) i białka oporności raka piersi (transportera pompy lekowej BCRP). Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i produktów leczniczych będących inhibitorami tych białek transportowych może powodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększone ryzyko miopatii.

Podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC rozuwastatyny były średnio 7 razy większe niż obserwowane u zdrowych ochotników. Stosowanie rozuwastatyny jest przeciwwskazane u pacjentów leczonych jednocześnie cyklosporyną.

Jednoczesne podawanie inhibitorów proteazy może silnie zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę. Można rozważyć jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych połączeń inhibitorów proteazy po starannym rozważeniu modyfikacji dawki rozuwastatyny w oparciu o przewidywane zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę.

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało dwukrotne zwiększenie wartości Cmax i AUC dla rozuwastatyny. Na podstawie danych pochodzących ze specyficznych badań interakcji nie oczekuje się istotnej farmakokinetycznej interakcji z fenofibratem, jednak może wystąpić interakcja farmakodynamiczna.

Jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu spowodowało 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC dla rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią.

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej sok żołądkowy, zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu, powodowało zmniejszenie o ok. 50% stężenia rozuwastatyny w osoczu.

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC i o 30% wartości Cmax rozuwastatyny.

Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko akumulacji rozuwastatyny.

ASA

Stosowanie kilku inhibitorów agregacji płytek krwi, tj. ASA, NLPZ, tiklopidyna, klopidogrel, tirofiban, eptyfibatyd zwiększa ryzyko krwawienia, podobnie jak ich skojarzenie z heparyną i jej pochodnymi, doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i trombolitycznymi.

Metotreksat (stosowany w dawkach >15 mg/tydzień): leki skojarzone, metotreksat i ASA, zwiększają toksyczność hematologiczną metotreksatu z powodu zmniejszenia klirensu nerkowego metotreksatu przez ASA.

Leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego (benzbromaron, probenecyd i sulfinpirazon): zmniejszenie wpływu na wydalanie kwasu moczowego wskutek konkurencyjnego działania na wydalanie kwasu moczowego przez kanaliki nerkowe.

Kwas walproinowy: zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wynikające z wypierania go z połączeń z białkami osocza przez salicylany.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI): zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego z powodu działania synergistycznego.

Digoksyna: zwiększenie stężenia w osoczu.

Leki przeciwcukrzycowe takie jak insulina, pochodne sulfonylomocznika w połączeniu z ASA w większych dawkach: zwiększone ryzyko wystąpienia działania hipoglikemizującego.

Leki moczopędne: ryzyko ostrej niewydolności nerek wskutek zmniejszenia przesączania kłębuszkowego w wyniku zmniejszenia syntezy prostaglandyn w nerkach.

Glikokortykosteroidy podawane ogólnie: jednoczesne stosowanie steroidów (z wyjątkiem hydrokortyzonu stosowanego jako terapia zastępcza w chorobie Addisona): zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

Metamizol stosowany jednocześnie z ASA może zmniejszać wpływ ASA na agregację płytek krwi.

Heparyna stosowana w dawce leczniczej lub u pacjentów w podeszłym wieku: w przypadku jednoczesnego stosowania ASA i heparyny w dawkach leczniczych lub u pacjentów w podeszłym wieku, występuje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia.

NLPZ: zwiększone ryzyko krwawienia i uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego oraz wydłużenia czasu krwawienia.

Alkohol: dodatkowe, powodowane przez alkohol, uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego i dalsze wydłużenie czasu krwawienia.

Zahron ASA wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, co wymaga szczególnej ostrożności przy jego stosowaniu, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących wiele leków jednocześnie. Konieczne jest dokładne monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawek leków w przypadku konieczności jednoczesnego stosowania.

Ciąża i laktacja

Produkt jest przeciwwskazany w okresie ciąży i karmienia piersią.

Rozuwastatyna

Kobiety zdolne do posiadania potomstwa powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcyjne. Ze względu na to, że cholesterol i inne produkty jego biosyntezy mają zasadnicze znaczenie dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z zahamowania reduktazy HMG-CoA przeważa nad korzyścią z leczenia w okresie ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania tego produktu, leczenie należy natychmiast przerwać.

ASA

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ASA podczas ciąży u ludzi. Hamowanie syntezy prostaglandyn może mieć niekorzystny wpływ na ciążę i/lub rozwój zarodka i płodu. Dane pochodzące z badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko poronień i wad rozwojowych serca oraz wytrzewienia po zastosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży.

Wcześniejsze doświadczenia ze stosowaniem ASA u kobiet w ciąży w dawkach dobowych 50-150 mg w II i III trymestrze ciąży nie wskazywały na możliwość wystąpienia tokolizy, zwiększonej skłonności do krwawień lub przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego.

Karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie podawania produktu. Rozuwastatyna przenika do mleka szczurów. Brak danych dotyczących przenikania leku do mleka u ludzi. Niewielkie ilości ASA i produktów jego rozkładu również przenikają do mleka matki.

Zahron ASA jest przeciwwskazany w ciąży i podczas karmienia piersią ze względu na potencjalne ryzyko dla płodu i noworodka. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia.

Działania niepożądane

Rozuwastatyna

Najczęstsze działania niepożądane to:

• Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (rzadko) małopłytkowość
• Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy
• Zaburzenia endokrynologiczne: (często) cukrzyca
• Zaburzenia psychiczne: (nieznana) depresja
• Zaburzenia układu nerwowego: (często) zawroty głowy, bóle głowy; (bardzo rzadko) polineuropatia, utrata pamięci
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: (często) bóle brzucha, nudności, zaparcia; (rzadko) zapalenie trzustki
• Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (rzadko) zwiększenie aktywności aminotransferaz; (bardzo rzadko) zapalenie wątroby, żółtaczka
• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) wysypka, świąd, pokrzywka
• Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: (często) bóle mięśni; (rzadko) miopatia, rabdomioliza

ASA

Najczęstsze działania niepożądane to:

• Zaburzenia krwi i ukła