Wskazania

Produkt leczniczy Zahron ASA jest wskazany we wtórnej profilaktyce zdarzeń sercowo-naczyniowych jako terapia substytucyjna u dorosłych pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany przy zastosowaniu pojedynczych składników podawanych jednocześnie w równoważnych dawkach terapeutycznych.

Zahron ASA stosuje się u pacjentów, którzy już przyjmują rozuwastatynę i kwas acetylosalicylowy osobno w celu prewencji wtórnej chorób sercowo-naczyniowych.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka produktu Zahron ASA to 1 kapsułka na dobę. Produkt złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania terapii. Przed zmianą leczenia na Zahron ASA, stan pacjentów powinien być kontrolowany przy użyciu stałych dawek poszczególnych składników przyjmowanych jednocześnie. Dawka produktu powinna być oparta na dawkach poszczególnych składników produktu złożonego w momencie zmiany leczenia.

Jeżeli konieczna jest zmiana dawkowania którejkolwiek z substancji czynnych produktu złożonego z dowolnej przyczyny (np. nowo rozpoznana choroba związana z leczeniem, zmiana stanu pacjenta lub interakcje z innymi lekami), należy ponownie zastosować pojedyncze składniki w celu ustalenia dawkowania.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie produktu Zahron ASA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane niezależnie od stosowanej dawki.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Stosowanie produktu Zahron ASA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane niezależnie od stosowanej dawki. Nie stwierdzono zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z wynikiem 7 lub niższym w skali Childa-Pugha. U pacjentów z punktacją 8 i 9 w skali Childa-Pugha obserwowano jednak zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową. U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek. Brak doświadczenia u pacjentów z wynikiem powyżej 9 w skali Childa-Pugha. Produkt Zahron ASA jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby.

Różnice etniczne

U pacjentów pochodzenia azjatyckiego obserwowano zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na rozuwastatynę.

Polimorfizmy genetyczne

Znane są specyficzne typy polimorfizmów genetycznych, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. U pacjentów, u których stwierdzono takie specyficzne typy polimorfizmów, zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny.

Równocześnie stosowane leczenie

Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i niektórych produktów leczniczych, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu, ze względu na interakcje z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyną i niektórymi inhibitorami proteazy, w tym skojarzeniem rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub typranawirem). W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków, a w razie konieczności rozważyć tymczasowe odstawienie rozuwastatyny. W sytuacjach gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów z rozuwastatyną, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem oraz modyfikację dawkowania rozuwastatyny.

Większe dawki ASA osłabiają pozytywne działanie rozuwastatyny, dlatego należy unikać przyjmowania dodatkowych dawek ASA.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rozuwastatyny + ASA u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Zahron ASA u pacjentów poniżej 18 lat.

Dawkowanie produktu Zahron ASA powinno być dostosowane indywidualnie do każdego pacjenta, biorąc pod uwagę jego stan kliniczny, czynniki ryzyka oraz odpowiedź na leczenie.

Dawkowanie produktu Zahron ASA wymaga indywidualnego podejścia, z uwzględnieniem wielu czynników, takich jak wiek pacjenta, funkcja nerek i wątroby, pochodzenie etniczne czy stosowane jednocześnie inne leki.

Sposób podawania

Produkt Zahron ASA może być przyjmowany o dowolnej porze dnia, podczas posiłku. Kapsułkę należy połykać w całości, popijając dużą ilością płynu. Nie należy jej rozgryzać.

Zahron ASA jest wygodny w stosowaniu, gdyż można go przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

Przeciwwskazania

Dotyczące rozuwastatyny:

• Czynna choroba wątroby, w tym niewyjaśniona, utrzymująca się podwyższona aktywność aminotransferaz w surowicy oraz jakiekolwiek podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy >3 x GGN
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (ClCr <30 ml/min)
• Miopatia
• U pacjentów otrzymujących jednocześnie połączenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru
• Jednoczesne leczenie cyklosporyną
• Ciąża, laktacja oraz u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę niestosujących odpowiednich produktów antykoncepcyjnych
• Nadwrażliwość na rozuwastatynę

Dotyczące ASA:

• Nadwrażliwość na ASA
• Nadwrażliwość na NLPZ
• Pacjenci z astmą, nieżytem nosa i polipami nosa
• Pacjenci z występującą wcześniej mastocytozą, u których stosowanie ASA może wywołać ciężkie reakcje nadwrażliwości
• Nawracająca choroba wrzodowa i/lub krwotok żołądkowo-jelitowy lub inne rodzaje krwawienia, takie jak krwotok naczyniowo-mózgowy, aktualnie lub w wywiadzie
• Skaza krwotoczna, zaburzenia krzepnięcia, takie jak hemofilia i małopłytkowość
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub nerek
• Ciężka niewyrównana niewydolność serca
• Metotreksat stosowany w dawkach >15 mg/tydzień
• Dawki ASA >150 mg/dobę w III trymestrze ciąży

Dotyczące produktu Zahron ASA:

• Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą
• Lek zawiera olej sojowy: nie stosować w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne albo soję

Zahron ASA ma szereg przeciwwskazań, które obejmują zarówno przeciwwskazania dla rozuwastatyny, jak i dla ASA. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z chorobami wątroby, nerek, zaburzeniami krzepnięcia oraz kobiety w ciąży i karmiące piersią.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Rozuwastatyna

U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny, zwłaszcza dawką 40 mg, stwierdzano występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywanej testem paskowym. Była ona w większości sporadyczna lub przemijająca. Nie stwierdzono, aby występowanie proteinurii poprzedzało wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek. Ilość zgłaszanych ciężkich zaburzeń czynności nerek jest większa dla dawki 40 mg.

U pacjentów leczonych wszystkimi dawkami rozuwastatyny, zwłaszcza dawkami >20 mg, stwierdzano wpływ na mięśnie szkieletowe, tj. bóle mięśni, miopatia lub, w rzadkich przypadkach, rabdomioliza. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki wystąpienia rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznych i należy zachować ostrożność podczas skojarzonego stosowania tych leków.

Nie należy oznaczać aktywności kinazy kreatynowej (CK) po intensywnym wysiłku fizycznym bądź w przypadku występowania innych możliwych przyczyn zwiększenia aktywności CK, co może prowadzić do nieprawidłowej interpretacji wyniku badania. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność CK była znacznie zwiększona (>5 x GGN), należy po 5-7 dniach wykonać badanie kontrolne. Nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku uzyskania w powtórzonym badaniu wyjściowej wartości CK >5 x GGN.

Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy spowodowanej przez rozuwastatynę. Do czynników tych zalicza się:

• Zaburzenia czynności nerek
• Niedoczynność tarczycy
• Dziedziczne choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny
• Wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów
• Nadużywanie alkoholu
• Wiek >70 lat
• Sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia w osoczu
• Jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów

U takich pacjentów należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem, a w trakcie leczenia zaleca się obserwację pacjenta. Jeśli przed leczeniem stwierdza się znacznie zwiększoną aktywność CK (>5 x GGN), nie należy rozpoczynać terapii.

Należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie powiadomił lekarza, jeśli wystąpią niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej lub skurcze mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy wykonać badanie aktywności kinazy kreatynowej. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacznie podwyższona (>5 x GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują dolegliwości podczas codziennych czynności (nawet wtedy, gdy aktywność CK ≤5 x GGN), należy przerwać leczenie.

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki martwiczego zapalenia mięśni o podłożu immunologicznym (IMNM) w trakcie leczenia lub po leczeniu statynami, w tym rozuwastatyną. Pod względem klinicznym IMNM charakteryzuje się trwałym osłabieniem mięśni bliższych i podwyższoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy pomimo odstawienia leczenia statynami.

Dane pochodzące z badań klinicznych prowadzonych w małej grupie pacjentów otrzymujących jednocześnie rozuwastatynę i inne leki wskazują na brak dowodów zwiększonego wpływu na mięśnie szkieletowe. Jednakże u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA wraz z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy oraz antybiotykami makrolidowymi stwierdzano zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii. Gemfibrozyl stosowany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania rozuwastatyny + kwasu acetylosalicylowego i gemfibrozylu.

Produkt Zahron ASA nie może być podawany równocześnie z produktami zawierającymi kwas fusydowy o działaniu ogólnoustrojowym ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fusydowego uznano za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących kwas fusydowy w skojarzeniu ze statynami.

Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane w tym zespół Stevens-Johnsona (ang. SJS) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. DRESS), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Zahron ASA i rozważyć alternatywne leczenie. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku, nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta.

Produkt powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub z chorobą wątroby w wywiadzie. Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną i 3 miesiące po jego rozpoczęciu. Należy przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę produktu, jeśli aktywność aminotransferaz jest 3-krotnie większa niż GGN.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zahron ASA należy zastosować leczenie choroby podstawowej.

W badaniach farmakokinetyki wykazano zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę u pacjentów pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej.

U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem obserwowano zwiększoną ogólnoustrojową ekspozycję na rozuwastatynę np. z rytonawirem. Należy wziąć pod uwagę zarówno korzyści z obniżenia stężenia lipidów pod wpływem stosowania rozuwastatyny u pacjentów zakażonych HIV otrzymujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu podczas rozpoczynania leczenia oraz zwiększania jej dawek u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitorami proteazy, chyba że dawka rozuwastatyny zostanie zmodyfikowana.

Zgłaszane były pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc związanej ze stosowaniem niektórych statyn, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii. Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała oraz gorączkę). Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami.

Niektóre dowody wskazują, że statyny jako klasa leków powodują wzrost stężenia glukozy we krwi. U niektórych pacjentów, narażonych na wysokie ryzyko rozwoju cukrzycy w przyszłości, stosowanie statyn może prowadzić do hiperglikemii, w przypadku której stosowne będzie rozpoczęcie formalnej terapii przeciwcukrzycowej. Jednakże ryzyko to jest równoważone przez zmniejszenie ryzyka naczyniowego wynikające ze stosowania statyn i dlatego nie powinno być przyczyną zaprzestania leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30kg/m2, podwyższone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być monitorowani w zakresie parametrów klinicznych, jak i biochemicznych zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną. Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Zahron ASA. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.

ASA

Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (pochodne kumaryny, heparyna) nie jest zalecane i z reguły należy go unikać. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, wskazane jest częste monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), a pacjentów należy poinstruować, aby zwracali uwagę na objawy krwawienia, zwłaszcza w obrębie przewodu pokarmowego.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z nadwrażliwością na inne leki przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwreumatyczne lub inne substancje alergenne. Konieczne jest również uważne monitorowanie stanu zdrowia pacjentów z występującymi wcześniej alergiami (tj. alergie skórne, świąd, pokrzywka), astmą, katarem siennym, obrzękiem błony śluzowej nosa (polipy nosa) lub przewlekłą chorobą układu oddechowego.

Pacjenci z chorobą wrzodową układu pokarmowego i/lub krwawieniami z przewodu pokarmowego w wywiadzie powinni unikać stosowania ASA (który może powodować podrażnienie błony śluzowej żołądka i krwawienie).

Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością wątroby (ponieważ ASA jest metabolizowany głównie przez wątrobę). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub z zaburzeniami krążenia sercowo-naczyniowego (tj. choroba naczyniowa nerek, zastoinowa niewydolność serca, niedobór płynów, rozległe zabiegi chirurgiczne, posocznica lub poważne incydenty krwotoczne): ASA może dodatkowo zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności nerek lub ostrej niewydolności nerek.

ASA, nawet w małych dawkach, zmniejsza wydalanie kwasu moczowego. Może to wywołać napady dny moczanowej u podatnych pacjentów. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tej substancji czynnej z lekami zwiększającymi wydalanie kwasu moczowego, takimi jak benzbromaron, probenecyd, sulfinpirazon.

ASA należy stosować ostrożnie w przypadkach bardzo nasilonego krwawienia miesiączkowego. Najlepiej zaprzestać stosowania ASA przed zabiegiem chirurgicznym (w tym ekstrakcją zęba) ze względu na ryzyko wydłużenia czasu krwawienia lub nasilenia krwawienia. Długość przerwy w leczeniu należy ustalić indywidualnie dla każdego przypadku, ale zwykle wynosi ona tydzień.

W przypadku stosowania u dzieci możliwy jest związek między ASA a zespołem Reya. Zespół Reya jest bardzo rzadką chorobą, która obejmuje mózg i wątrobę i może doprowadzić do zgonu. Produkt nie powinien być podawany dzieciom ani młodzieży z chorobami przebiegającymi z gorączką, z wyjątkiem sytuacji, gdy jest to wyraźnie wskazane przez lekarza i tylko wtedy, gdy inne środki są nieskuteczne.

U pacjentów z ciężkim niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej: ASA może wywołać hemolizę lub niedokrwistość hemolityczną. Do czynników mogących zwiększać ryzyko hemolizy należą: duże dawki, gorączka lub ostre zakażenia.

Alkohol przyjmowany jednocześnie z ASA może zwiększać ryzyko uszkodzenia przewodu pokarmowego. Należy poinformować pacjentów o ryzyku uszkodzenia przewodu pokarmowego i krwawienia podczas przyjmowania rozuwastatyny wraz z ASA jednocześnie z alkoholem, zwłaszcza gdy alkohol jest spożywany długotrwale lub w dużych ilościach.

Lek nie powinien być stosowany przez pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.

Produkt ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań wpływu rozuwastatyny na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Jednak jej właściwości farmakodynamiczne wskazują na niewielkie prawdopodobieństwo takiego wpływu. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy uwzględnić możliwość występowania zawrotów głowy w trakcie leczenia. ASA nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Stosowanie produktu Zahron ASA wymaga szczególnej ostrożności i monitorowania pacjenta, zwłaszcza pod kątem działań niepożądanych ze strony mięśni, wątroby i nerek. Konieczne jest również uwzględnienie potencjalnych interakcji z innymi lekami oraz alkoholem.

Interakcje

Dotyczące rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest substratem dla pewnych białek transportowych, w tym polipeptydu transportującego aniony organiczne (transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1) i białka oporności raka piersi (transportera pompy lekowej BCRP). Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i produktów leczniczych będących inhibitorami tych białek transportowych może powodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększone ryzyko miopatii.

Najważniejsze interakcje rozuwastatyny:

• Cyklosporyna: Znaczne zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę (7-krotny wzrost AUC). Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.
• Inhibitory proteazy: Mogą silnie zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę. Konieczna modyfikacja dawki rozuwastatyny.
• Gemfibrozyl: Dwukrotne zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.
• Ezetymib: Możliwa interakcja farmakodynamiczna, zachować ostrożność.
• Leki zobojętniające: Mogą zmniejszać stężenie rozuwastatyny w osoczu.
• Er