Xofigo - charakterystyka produktu leczniczego dla lekarzy

Wskazania do stosowania

Xofigo jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC), z objawowymi przerzutami do kości bez stwierdzonych przerzutów trzewnych. Produkt może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z analogiem hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) w następujących przypadkach:

• Progresja po uprzednim zastosowaniu co najmniej dwóch linii terapii systemowej z powodu mCRPC (innych niż analogi LHRH)
• Pacjenci niekwalifikujący się do jakiegokolwiek dostępnego leczenia systemowego mCRPC

Xofigo stanowi cenną opcję terapeutyczną dla pacjentów z zaawansowanym rakiem prostaty z przerzutami do kości, u których wyczerpano inne możliwości leczenia systemowego lub którzy nie kwalifikują się do takiego leczenia.

Dawkowanie i sposób podawania

Xofigo powinien być podawany wyłącznie przez personel upoważniony do stosowania produktów radiofarmaceutycznych w wyznaczonych placówkach klinicznych. Przed rozpoczęciem leczenia konieczna jest ocena pacjenta przez wykwalifikowanego lekarza.

Tabela 1. Schemat dawkowania produktu Xofigo

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Xofigo powyżej 6 wstrzyknięć. Szczegółowe informacje dotyczące obliczenia objętości do podania znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Xofigo należy podawać w postaci powolnego wstrzyknięcia dożylnego (zazwyczaj do 1 minuty). Cewnik lub kaniulę do wkłucia dożylnego należy przepłukać izotonicznym roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań przed i po podaniu produktu.

Modyfikacje dawkowania w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku: Nie zaobserwowano istotnych różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi. Dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Zaburzenia czynności wątroby: Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Xofigo u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ rad-223 nie jest metabolizowany przez wątrobę ani wydalany z żółcią, nie oczekuje się wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę. Dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Zaburzenia czynności nerek: W badaniach klinicznych nie zaobserwowano istotnych różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności między pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) a pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek są ograniczone, a dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami lub schyłkową niewydolnością nerek brak danych. Jednak ze względu na minimalne wydalanie z moczem, nie oczekuje się wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dichlorku radu-223. Dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Dzieci i młodzież: Stosowanie Xofigo u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia we wskazaniu raka gruczołu krokowego nie jest właściwe.

Przeciwwskazania

Nie są znane przeciwwskazania do stosowania produktu Xofigo. Należy jednak zachować ostrożność i dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka u pacjentów ze znacznie obniżoną rezerwą szpikową.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

U pacjentów leczonych produktem Xofigo zgłaszano zahamowanie czynności szpiku kostnego, w szczególności małopłytkowość, neutropenię, leukopenię i pancytopenię. Konieczne jest przeprowadzenie oceny hematologicznej przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdą dawką produktu.

Kryteria hematologiczne przed pierwszym podaniem:

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l
• Liczba płytek krwi ≥100 x 10⁹/l
• Hemoglobina ≥10,0 g/dl

Kryteria przed kolejnymi podaniami:

• ANC ≥1,0 x 10⁹/l
• Liczba płytek krwi ≥50 x 10⁹/l

W przypadku braku poprawy tych wartości w ciągu 6 tygodni po podaniu ostatniej dawki, dalsze leczenie Xofigo należy kontynuować tylko po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z potwierdzoną zmniejszoną rezerwą szpikową, np. po uprzednim leczeniu cytotoksycznym i/lub radioterapii (EBRT) oraz u pacjentów z zaawansowanym rozsiewem w kościach (EOD4 „superscan"). U tych pacjentów obserwowano zwiększoną częstość występowania hematologicznych działań niepożądanych.

Choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Xofigo u pacjentów z chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Ze względu na wydalanie produktu z kałem, promieniowanie może nasilać ostre zapalenie jelit. Xofigo należy stosować wyłącznie po wnikliwej ocenie korzyści do ryzyka u pacjentów z ostrym zapaleniem jelit.

Ucisk rdzenia kręgowego

U pacjentów z nieleczonym, zagrażającym lub potwierdzonym uciskiem rdzenia kręgowego należy zakończyć standardowe leczenie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi przed rozpoczęciem lub wznowieniem leczenia Xofigo.

Złamania kości

U pacjentów ze złamaniami kości należy wykonać stabilizację ortopedyczną złamań przed rozpoczęciem lub wznowieniem leczenia Xofigo.

Martwica kości szczęki

U pacjentów leczonych bisfosfonianami i Xofigo nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki (ONJ). W badaniu III fazy zaobserwowano przypadki ONJ u 0,67% pacjentów otrzymujących Xofigo w porównaniu z 0,33% pacjentów otrzymujących placebo.

Wtórne nowotwory złośliwe

Xofigo przyczynia się do ogólnej długoterminowej, kumulującej się ekspozycji pacjenta na promieniowanie. Długoterminowe narażenie na promieniowanie może być powiązane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka i rozwoju wad dziedzicznych. Szczególnie może dojść do zwiększenia ryzyka wystąpienia kostniakomięsaka, zespołu mielodysplastycznego i białaczki. W badaniach klinicznych z okresem obserwacji do trzech lat nie zgłoszono przypadków raka wywołanego przez Xofigo.

Stosowanie Xofigo wymaga starannego monitorowania pacjenta i oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u osób z czynnikami ryzyka lub współistniejącymi schorzeniami. Regularna kontrola parametrów hematologicznych i ścisłe przestrzeganie kryteriów kwalifikacji do leczenia są kluczowe dla bezpiecznego stosowania tego produktu.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji dla produktu Xofigo. Należy jednak zwrócić uwagę na następujące potencjalne interakcje:

• Suplementy zawierające wapń i fosforany: Należy rozważyć przerwanie ich przyjmowania na kilka dni przed rozpoczęciem leczenia Xofigo, ze względu na potencjalne interakcje z radem-223.
• Chemioterapia: Jednoczesne stosowanie chemioterapii i Xofigo może mieć działanie addytywne na zahamowanie czynności szpiku kostnego. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności takiego połączenia.

Konieczne jest zachowanie ostrożności przy łączeniu Xofigo z innymi terapiami systemowymi, szczególnie tymi wpływającymi na układ krwiotwórczy. Decyzja o zastosowaniu leczenia skojarzonego powinna być podejmowana indywidualnie, po dokładnej analizie potencjalnych korzyści i ryzyka.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Xofigo nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet. Ze względu na potencjalny wpływ na spermatogenezę, związany z promieniowaniem, mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia Xofigo.

Nie ma danych dotyczących wpływu Xofigo na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach sugerują potencjalne ryzyko negatywnego wpływu promieniowania na płodność. Pacjentom należy doradzić rozważenie możliwości kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa Xofigo opiera się na danych uzyskanych od 600 pacjentów leczonych w badaniu fazy III. Najczęściej obserwowane działania niepożądane to:

• Biegunka (bardzo często)
• Nudności (bardzo często)
• Wymioty (bardzo często)
• Małopłytkowość (bardzo często)

Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi były małopłytkowość i neutropenia. Szczegółowe dane dotyczące częstości występowania poszczególnych działań niepożądanych:

• Małopłytkowość: 11,5% pacjentów leczonych Xofigo vs 5,6% placebo
• Neutropenia: 5% pacjentów leczonych Xofigo vs 1% placebo
• Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (stopnia 1. i 2.): 1,2% pacjentów leczonych Xofigo vs 0% placebo

Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych (stopnia 3. i 4.) była generalnie wyższa u pacjentów wcześniej leczonych docetakselem w porównaniu z pacjentami nieleczonymi wcześniej tym lekiem.

Właściwości farmakologiczne

Xofigo jest terapeutycznym produktem radiofarmaceutycznym emitującym cząstki alfa. Jego aktywny składnik, rad-223 (w postaci dichlorku radu-223), naśladuje wapń i selektywnie gromadzi się w obszarach przerzutów do kości, tworząc kompleksy z hydroksyapatytem. Wysoka energia cząstek alfa (80 keV/mikrometr) powoduje liczne pęknięcia podwójnej nici DNA w komórkach nowotworowych, co prowadzi do silnego działania cytotoksycznego.

Zasięg cząstek alfa emitowanych przez rad-223 wynosi poniżej 100 mikrometrów (mniej niż 10 średnic komórek), co minimalizuje uszkodzenie otaczających tkanek prawidłowych. Dodatkowe efekty Xofigo na mikrośrodowisko guza, w tym wpływ na osteoblasty i osteoklasty, mogą przyczyniać się do obserwowanej skuteczności in vivo.

Właściwości farmakokinetyczne

Rad-223 zachowuje się w organizmie podobnie do wapnia. Po podaniu dożylnym jest szybko usuwany z krwi i gromadzi się głównie w kościach i przerzutach do kości lub jest wydalany do jelita. Piętnaście minut po wstrzyknięciu około 20% podanej aktywności pozostaje we krwi. Po 4 godzinach ilość ta spada do poniżej 1%.

Wydalanie następuje głównie przez przewód pokarmowy, z niewielkim udziałem wydalania przez nerki. Po 7 dniach od podania około 76% podanej aktywności jest wydalane z organizmu.

Dane przedkliniczne

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano, że rad-223 wywołuje zmiany histopatologiczne głównie w kościach, szpiku kostnym, oczach i gruczołach dokrewnych. Obserwowano również zmniejszenie masy ciała i spadek liczby białych krwinek. Nie stwierdzono istotnych zmian w męskich i żeńskich narządach rozrodczych.

Potencjał rakotwórczy radu-223 nie był badany w długoterminowych badaniach na zwierzętach. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka rakotwórczego.

Skład produktu

1 ml roztworu Xofigo zawiera 1000 kBq dichlorku radu Ra 223, co odpowiada 0,53 ng radu-223 w dniu kalibracji. Rad jest obecny w roztworze w postaci wolnego jonu.

Każda fiolka zawiera 6 ml roztworu (6,0 MBq dichlorku radu-223 w dniu kalibracji). Rad-223 jest emiterem cząstek alfa o czasie połowicznego rozpadu wynoszącym 11,4 dnia. Swoista aktywność radu-223 to 1,9 MBq/ng.

Xofigo jest cennym narzędziem w leczeniu pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z objawowymi przerzutami do kości. Jego unikalne właściwości farmakologiczne i selektywne działanie na obszary przerzutów kostnych czynią go wartościową opcją terapeutyczną, szczególnie u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia. Kluczowe jest jednak staranne monitorowanie pacjentów, ze szczególnym uwzględnieniem parametrów hematologicznych, aby zapewnić bezpieczne i skuteczne leczenie.