Vfend - charakterystyka leku przeciwgrzybiczego

Wskazania do stosowania

Worykonazol (Vfend) to lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli. Jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w następujących przypadkach:

• Leczenie inwazyjnej aspergilozy
• Leczenie kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii
• Leczenie ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei)
• Leczenie ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp.

Vfend należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami grzybiczymi.

Vfend jest lekiem o szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego, przeznaczonym do leczenia ciężkich, inwazyjnych zakażeń grzybiczych, szczególnie u pacjentów w stanie zagrożenia życia.

Dawkowanie i sposób podawania

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem należy monitorować i w razie potrzeby korygować zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia.

Dawkowanie u dorosłych:

Terapię należy rozpocząć od podania dawki nasycającej (dożylnie lub doustnie) w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku, możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania, gdy jest to klinicznie wskazane.

Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Czas trwania leczenia:

Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Dostosowanie dawki:

Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg 2 razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg 2 razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg 2 razy na dobę (lub 100 mg 2 razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).

Dawkowanie Vfend wymaga indywidualnego dostosowania w zależności od masy ciała pacjenta, drogi podania i odpowiedzi na leczenie. Kluczowe jest monitorowanie stanu pacjenta i ewentualna modyfikacja dawki.

Dawkowanie u dzieci i młodzieży

Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych.

Zalecany schemat dawkowania dla dzieci w wieku 2 do <12 lat i młodzieży o małej masie ciała (12-14 lat, <50 kg):

Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa.

Dawkowanie u dzieci i młodzieży wymaga szczególnej uwagi i jest uzależnione od wieku oraz masy ciała pacjenta. Preferowane jest rozpoczęcie leczenia drogą dożylną.

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku:

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek:

Farmakokinetyka worykonazolu po podaniu doustnym nie zmienia się u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma więc potrzeby dostosowania doustnego dawkowania u pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek.

Zaburzenia czynności wątroby:

U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą. Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C).

Dostosowanie dawki Vfend jest konieczne głównie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością nerek oraz osób starszych modyfikacja dawkowania zazwyczaj nie jest wymagana.

Przeciwwskazania

Stosowanie worykonazolu jest przeciwwskazane w następujących przypadkach:

• Nadwrażliwość na worykonazol lub jakąkolwiek substancję pomocniczą preparatu
• Jednoczesne stosowanie z:
  • Terfenadyną
  • Astemizolem
  • Cizapridem
  • Pimozydem
  • Chinidyną
  • Rifampicyną
  • Karbamazepiną
  • Fenobarbitalem
  • Alkaloidami sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina)
  • Sirolimusem
  • Efawirenzem (w dawce 400 mg na dobę lub większej)
  • Ritonawirem (w dawce 400 mg dwa razy na dobę lub większej)

Istnieje szereg przeciwwskazań do stosowania Vfend, głównie związanych z interakcjami z innymi lekami. Przed rozpoczęciem terapii należy dokładnie przeanalizować historię medyczną pacjenta i stosowane przez niego leki.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Podczas stosowania worykonazolu należy zachować szczególną ostrożność w następujących przypadkach:

• U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby - stosować jedynie gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko
• U pacjentów z miernie lub umiarkowanie nasiloną marskością wątroby - należy zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą
• W skojarzeniu z fenytoiną lub rifabutyną - konieczne monitorowanie stężenia we krwi i ewentualnych działań niepożądanych
• U pacjentów z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy (dotyczy tabletek)
• U pacjentów z nietolerancją fruktozy, niedoborem sacharazy-izomaltazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy (dotyczy zawiesiny doustnej)
• U pacjentów z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odstępu QT, kardiomiopatią, bradykardią zatokową, objawowymi arytmiami
• W skojarzeniu z lekami mogącymi wydłużać odstęp QT lub lekami nefrotoksycznymi

Podczas leczenia należy regularnie monitorować:

• Czynność wątroby - szczególnie na początku terapii oraz u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów wątrobowych
• Czynność nerek - ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy

Zaleca się unikanie ekspozycji na promieniowanie UV podczas terapii worykonazolem.

Stosowanie Vfend wymaga ścisłego monitorowania pacjenta, szczególnie pod kątem funkcji wątroby i nerek. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego oraz unikać interakcji z innymi lekami.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Worykonazol wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, które mogą wpływać na jego skuteczność lub zwiększać ryzyko działań niepożądanych:

• Rifampicyna, karbamazepina, fenobarbital - zmniejszają stężenie worykonazolu (nie stosować łącznie)
• Cimetydyna - nasila działanie worykonazolu
• Sirolimus, terfenadyna, astemizol, cizaprid, pimozyd, chinidyna, alkaloidy sporyszu - worykonazol zwiększa ich stężenie (nie stosować łącznie)
• Rifabutyna - zmniejsza stężenie worykonazolu, ale worykonazol zwiększa stężenie rifabutyny (unikać łącznego stosowania)
• Ritonawir - zmniejsza biodostępność worykonazolu (nie stosować łącznie w wysokich dawkach)
• Fenytoina - zmniejsza stężenie worykonazolu, ale worykonazol zwiększa stężenie fenytoiny (ostrożne stosowanie, monitorowanie stężenia fenytoiny)
• Cyklosporyna, takrolimus - worykonazol zwiększa ich stężenie (konieczna modyfikacja dawek i monitorowanie stężenia)
• Warfaryna i inne doustne leki przeciwzakrzepowe - worykonazol wydłuża czas protrombinowy (ścisłe monitorowanie)
• Metadon - worykonazol nasila jego działanie (może być konieczne zmniejszenie dawki metadonu)
• Doustne leki hipoglikemizujące, statyny, midazolam, triazolam, winkrystyna, winblastyna, inhibitory pompy protonowej, prednizolon, inhibitory proteazy HIV - worykonazol może nasilać ich działanie

Worykonazol wchodzi w liczne, istotne klinicznie interakcje z wieloma lekami. Przed rozpoczęciem terapii konieczna jest dokładna analiza wszystkich przyjmowanych przez pacjenta leków i suplementów. W trakcie leczenia może być konieczne dostosowanie dawek lub ścisłe monitorowanie pacjenta.

Ciąża i laktacja

Stosowanie worykonazolu w ciąży i podczas karmienia piersią:

• Ciąża: Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję - lek jest teratogenny i embriotoksyczny. Nie zostało ustalone ryzyko stosowania u ludzi. Nie należy stosować w ciąży z wyjątkiem przypadków, gdy przewidywane korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.
• Karmienie piersią: Nie należy stosować preparatu w okresie karmienia piersią.
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny podczas leczenia worykonazolem stosować skuteczną antykoncepcję.

Vfend nie powinien być stosowany w ciąży i podczas karmienia piersią, chyba że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas terapii.

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane związane ze stosowaniem worykonazolu:

• Zaburzenia widzenia (około 30% pacjentów) - zmieniona percepcja wzrokowa, nieostre widzenie, zaburzenia widzenia kolorów, światłowstręt
• Wysypka skórna, gorączka, ból głowy, ból brzucha, wymioty, nudności, biegunka, obrzęki obwodowe (>10% pacjentów)
• Zaburzenia hematologiczne - małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia, pancytopenia (1-10% pacjentów)
• Zaburzenia neurologiczne - zawroty głowy, halucynacje, splątanie, lęk, depresja, pobudzenie (1-10% pacjentów)
• Zaburzenia wątrobowe - zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, żółtaczka (1-10% pacjentów)
• Zaburzenia nerkowe - zwiększenie stężenia kreatyniny, ostra niewydolność nerek (1-10% pacjentów)
• Reakcje skórne - świąd, reakcje nadwrażliwości na światło, łysienie (1-10% pacjentów)

Vfend może powodować szereg działań niepożądanych, z których najczęstsze to zaburzenia widzenia i reakcje skórne. Konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta, szczególnie pod kątem funkcji wątroby, nerek i układu krwiotwórczego.

Mechanizm działania

Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy pochodnych triazolu. Jego mechanizm działania polega na:

• Hamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14-α-sterolu
• Zaburzeniu syntezy ergosterolu, kluczowego składnika ściany komórkowej grzybów
• Zniszczeniu ściany komórkowej grzybów, co prowadzi do ich śmierci

Worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego, w tym wobec:

• Candida spp. (w tym szczepy oporne na inne leki)
• Aspergillus spp.
• Scedosporium spp.
• Fusarium spp.

Vfend działa poprzez zaburzenie syntezy ściany komórkowej grzybów, wykazując skuteczność wobec szerokiego spektrum patogenów grzybiczych, w tym szczepów opornych na inne leki przeciwgrzybicze.

Właściwości farmakokinetyczne

Kluczowe cechy farmakokinetyczne worykonazolu:

• Szybkie i niemal całkowite wchłanianie z przewodu pokarmowego (biodostępność 96%)
• Maksymalne stężenie we krwi osiągane po 1-2 godzinach
• Wiązanie z białkami osocza na poziomie 58%
• Dobra penetracja do tkanek
• Metabolizm w wątrobie przez enzymy cytochromu P-450 (głównie CYP 2C19)
• Okres półtrwania we krwi około 6 godzin
• Wydalanie głównie z moczem, przede wszystkim w postaci metabolitów (<2% w postaci niezmienionej)

Worykonazol charakteryzuje się nieliniową kinetyką, a parametry farmakokinetyczne wykazują znaczną zmienność osobniczą.

Vfend cechuje się dobrą biodostępnością po podaniu doustnym i szybkim wchłanianiem. Jego metabolizm zachodzi głównie w wątrobie, co może prowadzić do interakcji z innymi lekami. Znaczna zmienność osobnicza parametrów farmakokinetycznych może wymagać indywidualnego dostosowania dawkowania.