Vargatef

Wyszukaj produkt

Nintedanib

kaps. miękkie

150 mg

60 szt.

Doustnie

CHB

9845,28

B ⁽¹⁾

bezpł.

Vargatef

kaps. miękkie

100 mg

120 szt.

Doustnie

CHB

10327,71

B ⁽¹⁾

bezpł.

Vargatef

kaps. miękkie

100 mg

60 szt.

Doustnie

100%

6563,52

Vargatef - charakterystyka produktu leczniczego

Wskazania do stosowania

Vargatef jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu dorosłych pacjentów z:

miejscowo zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) o utkaniu gruczolakoraka
przerzutowym NDRP o utkaniu gruczolakoraka
miejscową wznową NDRP o utkaniu gruczolakoraka po chemioterapii pierwszego rzutu

Lek powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów dorosłych z NDRP o typie gruczolakoraka, po niepowodzeniu chemioterapii pierwszej linii.

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Vargatef powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Zalecana dawka nintedanibu to 200 mg dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu co 12 godzin, w dniach 2-21 standardowego 21-dniowego cyklu leczenia docetakselem.

Dni cyklu	Dawkowanie Vargatef
Dzień 1	Nie podawać (dzień podania docetakselu)
Dni 2-21	200 mg dwa razy na dobę

Tabela: Schemat dawkowania Vargatef w skojarzeniu z docetakselem

Nie wolno podawać produktu Vargatef w dniu podania docetakselu (dzień 1 cyklu). Pacjenci mogą kontynuować leczenie nintedanibem po przerwaniu leczenia docetakselem, jeśli obserwuje się korzyści kliniczne i nie występuje nieakceptowalna toksyczność.

W razie pominięcia dawki nintedanibu należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. Nie należy zwiększać pojedynczej dawki w celu wyrównania pominiętej dawki. Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej 400 mg.

Dostosowanie dawki może być konieczne w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Wstępną metodą postępowania jest przerwanie leczenia nintedanibem do ustąpienia działania niepożądanego. Następnie można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce 100 mg dwa razy na dobę. W razie utrzymywania się działań niepożądanych należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Vargatef.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku: Nie ma konieczności dostosowania początkowego schematu dawkowania w zależności od wieku pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek: Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie badano stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby: Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh). Nie zaleca się leczenia produktem Vargatef pacjentów z umiarkowanym (klasa B) ani ciężkim (klasa C) zaburzeniem czynności wątroby.

Dawkowanie Vargatef należy dostosować indywidualnie w zależności od tolerancji leczenia przez pacjenta. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych może być konieczne przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki.

Przeciwwskazania

Stosowanie produktu Vargatef jest przeciwwskazane w przypadku:

Nadwrażliwości na nintedanib
Nadwrażliwości na orzechy ziemne lub soję
Nadwrażliwości na którąkolwiek substancję pomocniczą

Przed rozpoczęciem leczenia należy zebrać dokładny wywiad alergologiczny pacjenta, ze szczególnym uwzględnieniem nadwrażliwości na składniki leku oraz orzechy ziemne i soję.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym ze strony przewodu pokarmowego, występującym u 62,4% pacjentów leczonych nintedanibem. Biegunkę należy leczyć natychmiast po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i leki przeciwbiegunkowe (np. loperamid). W razie ciężkiej biegunki może być konieczne przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki nintedanibu.

Nudności i wymioty występowały często, ale zwykle miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. W razie utrzymywania się objawów pomimo leczenia wspomagającego może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia nintedanibem.

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie nintedanibu wiązało się ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, ALP, GGT) oraz stężenia bilirubiny. Należy oznaczać parametry czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie terapii. W razie zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności górnej granicy normy zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia nintedanibem.

Ryzyko krwawień

Zahamowanie VEGFR przez nintedanib może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Należy zachować ostrożność u pacjentów z predyspozycją do krwawień lub otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe.

Ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych

Pacjenci leczeni nintedanibem mogą być bardziej narażeni na żylne i tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Należy zachować ostrożność u pacjentów z wyższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.

Perforacja przewodu pokarmowego

Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na perforację przewodu pokarmowego. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów po zabiegach chirurgicznych w obrębie jamy brzusznej.

Gojenie ran

Nintedanib może zaburzać gojenie ran. Leczenie należy rozpoczynać lub wznawiać po operacji w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany.

Stosowanie nintedanibu wymaga ścisłego monitorowania pacjenta pod kątem działań niepożądanych, szczególnie ze strony przewodu pokarmowego i wątroby. Konieczne może być dostosowanie dawkowania lub przerwanie leczenia w razie wystąpienia poważnych działań niepożądanych.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nintedanib jest substratem P-glikoproteiny (P-gp). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami P-gp (np. ketokonazol, erytromycyna, cyklosporyna) może zwiększać ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy ściśle monitorować tolerancję leku.

Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy rozważyć wybór alternatywnego leku o minimalnym działaniu indukującym P-gp.

Nintedanib w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP, dlatego ryzyko interakcji związanych z metabolizmem CYP jest niskie.

Przy jednoczesnym stosowaniu nintedanibu z silnymi inhibitorami lub induktorami P-gp należy zachować ostrożność i rozważyć modyfikację dawkowania. Interakcje związane z układem CYP są mało prawdopodobne.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża: Nintedanib może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Vargatef jest przeciwwskazany w ciąży.

Karmienie piersią: Brak danych dotyczących przenikania nintedanibu do mleka ludzkiego. Podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Płodność: Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców. U samic szczurów obserwowano zaburzenia płodności przy ekspozycji porównywalnej do stosowanej u ludzi.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję. Vargatef jest przeciwwskazany w ciąży i podczas karmienia piersią. Może wpływać na płodność kobiet.

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane nintedanibu to:

Zaburzenia żołądka i jelit: biegunka, nudności, bóle brzucha, wymioty
Zaburzenia wątroby: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, GGT, ALP)
Zaburzenia metabolizmu: zmniejszenie masy ciała, zmniejszone łaknienie
Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie (niezbyt często)

Pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem działań niepożądanych, szczególnie ze strony przewodu pokarmowego i wątroby. Może być konieczne dostosowanie dawkowania lub przerwanie leczenia w razie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych.

Warto zapamiętać

Vargatef (nintedanib) stosuje się w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca o utkaniu gruczolakoraka.
Najczęstsze działania niepożądane to biegunka oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych - wymagają one ścisłego monitorowania i ewentualnej modyfikacji dawkowania.

Przedawkowanie

Nie ma swoistego antidotum ani ustalonego sposobu leczenia przedawkowania nintedanibu. W raportowanych przypadkach przedawkowania obserwowano głównie zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy żołądkowo-jelitowe, które ustępowały po przerwaniu leczenia.

W przypadku przedawkowania należy:

Przerwać podawanie nintedanibu
Wdrożyć odpowiednie leczenie wspomagające dostosowane do stanu klinicznego pacjenta
Monitorować parametry czynności wątroby i objawy ze strony przewodu pokarmowego

Leczenie przedawkowania nintedanibu jest objawowe i podtrzymujące. Kluczowe jest przerwanie podawania leku i ścisłe monitorowanie pacjenta.

Właściwości farmakologiczne

Nintedanib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych, w tym receptorów:

Płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) α i β
Czynnika wzrostu dla fibroblastów (FGFR) 1-3
Naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR) 1-3

Mechanizm działania polega na kompetycyjnym wiązaniu się z miejscem wiązania ATP tych receptorów i blokowaniu przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych. Dodatkowo nintedanib hamuje kilka innych kinaz tyrozynowych.

Wielokierunkowe działanie nintedanibu na szlaki sygnałowe związane ze wzrostem i angiogenezą nowotworów stanowi podstawę jego skuteczności w leczeniu zaawansowanego NDRP.

Skład

Substancja czynna: nintedanib (w postaci ezylanu)

Dostępne dawki:

100 mg nintedanibu w 1 kapsułce
150 mg nintedanibu w 1 kapsułce

Vargatef dostępny jest w dwóch dawkach, co umożliwia indywidualne dostosowanie dawkowania.

1) Program lekowy: leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca

Wskazania

Produkt jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) o utkaniu gruczolakoraka lub jego miejscową wznową po chemioterapii pierwszego rzutu.

Dawkowanie

Leczenie produktem powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zalecana dawka nintedanibu to 200 mg 2x/dobę, podawane w przybliżeniu w 12-h odstępach, w dniach 2.do 21. standardowego, 21-dniowego cyklu leczenia docetakselem. Nie wolno podawać produktu w dniu podania docetakselu, tzn. w 1. dniu cyklu leczenia. W razie pominięcia dawki nintedanibu należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. Nie należy zwiększać pojedynczej dawki nintedanibu ponad dawkę zalecaną w celu wyrównania pominiętej dawki (dawek). Nie należy stosować dawki większej od zalecanej maks. dawki dobowej 400 mg. Pacjenci mogą kontynuować leczenie nintedanibem po przerwaniu leczenia docetakselem tak długo, jak długo stwierdza się korzyści kliniczne lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Inf. na temat dawkowania, sposobów podawania i modyfikacji dawki docetakselu podane są w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego docetaksel. Dostosowanie dawki. Wstępną metodą postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych jest przerwanie leczenia nintedanibem do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia (do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego). Leczenie nintedanibem można wznowić w zmniejszonej dawce. Zaleca się dostosowanie dawki o 100 mg/dobę (tzn. zmniejszenie każdej kolejnej dawki o 50 mg) w oparciu o indywidualną ocenę bezpieczeństwa i tolerancji zgodnie z opisem. W razie dalszego utrzymywania się danego działania niepożądanego (działań niepożądanych), tzn. jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg 2x/dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem. W razie specyficznego zwiększenia aktywności AspAT i/lub AlAT do >3 x GGN w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥2x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej (ALP) do <2 x GGN leczenie produktem należy przerwać. Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy trwale zaprzestać leczenia produktem. Zalecane schematy dostosowania dawki produktu (nintedanib) w razie wystąpienia biegunki, wymiotów i innych niehematologicznych lub hematologicznych działań niepożądanych - patrz ChPL. Dzieci i młodzież. Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. W głównym badaniu 1199.13, 85 pacjentów (12,9% pacjentów z guzem z utkaniem gruczolakoraka) było w wieku ≥70 lat (mediana wieku: 72 lata; zakres: 70-80 lat). Nie ma konieczności dostosowania początkowego schematu dawkowania w zależności od wieku pacjentów. Rasa i mc. Wyniki analiz farmakokinetyki (PK) populacyjnej wskazują, że nie ma konieczności wstępnego dostosowania dawki produktu. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów rasy czarnej i pochodzenia afrykańskiego są ograniczone. Zaburzenie czynności nerek. Po podaniu pojedynczej dawki nintedanibu mniej niż 1% wydalane jest przez nerki. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (Cl_Cr <30/min). Zaburzenie czynności wątroby. Nintedanib jest wydalany głównie z żółcią/z kałem (>90%). Ekspozycja zwiększyła się u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh, B w skali Child-Pugh). Dane kliniczne wskazują, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dostępne ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące od 9 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) są niewystarczające do scharakteryzowania tej populacji. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh). Nie zaleca się leczenia produktem pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby.

Uwagi

Kapsułki powinny być przyjmowane podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich żuć ani kruszyć.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności

W badaniu INPULSIS biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym ze strony żołądka i jelit zgłaszanym u 62,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym, w porównaniu z 18,4% pacjentów otrzymujących placebo. U większości pacjentów to działanie niepożądane miało nasilenie łagodne do umiarkowanego i występowało w trakcie pierwszych trzech miesięcy leczenia. Biegunka prowadziła do zmniejszenia dawki u 10,7% pacjentów oraz do zakończenia stosowania nintedanibu u 4,4% pacjentów. Biegunkę należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i leki przeciwbiegunkowe, np. loperamid; biegunka może wymagać przerwania leczenia. Leczenie produktem leczniczym można wznowić w zmniejszonej dawce (100 mg 2x/dobę) lub pełnej dawce (150 mg 2x/dobę). W razie uporczywej ciężkiej biegunki utrzymującej się pomimo leczenia objawowego, należy zakończyć leczenie produktem leczniczym. Nudności i wymioty były często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego. U większości pacjentów z nudnościami i wymiotami zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Nudności prowadziły do zakończenia stosowania nintedanibu u 2% pacjentów. Wymioty prowadziły do zakończenia stosowania nintedanibu u 0,8% pacjentów. W razie utrzymywania się objawów pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym stosowania leków przeciwwymiotnych) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce (100 mg 2x/dobę) lub pełnej dawce (150 mg 2x/dobę). W razie uporczywych ciężkich objawów należy zakończyć leczenie produktem leczniczym. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. W związku z tym nie zaleca się leczenia produktem takich pacjentów. Podawanie nintedanibu było związane ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej [ALP], gammaglutamylotransferazy [GGT]) z potencjalnie większym ryzykiem u kobiet. Zwiększenie aktywności aminotransferaz przemijało po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Podawanie nintedanibu wiązało się również z podwyższeniem stężenia bilirubiny. Należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym i później okresowo (np. przy każdej wizycie pacjenta) lub gdy jest to wskazane klinicznie. W razie oznaczenia zwiększenia stężenia aminotransferaz (AspAT lub AlAT) powyżej 3 x GGN zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego lub zaprzestanie leczenia oraz uważne monitorowanie pacjenta. Po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym można ponownie rozpocząć w pełnej dawce (150 mg 2x/dobę) lub ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce (100 mg 2x/dobę), którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki. Jeśli podwyższenie wyników badania wątroby jest związane z podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, np. żółtaczką, należy na stałe zakończyć leczenie produktem leczniczym. Należy ocenić inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Zahamowanie naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. W badaniach INPULSIS, w którym oceniano produkt leczniczy, odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z krwawieniem był nieco wyższy w ramieniu otrzymującym produkt leczniczy (10,3%) niż w ramieniu otrzymującym placebo (7,8%). Najczęściej stwierdzano krwawienia z nosa inne niż poważne. Poważne zdarzenia związane z krwawieniem występowały z niskimi i podobnymi częstościami w dwóch grupach leczenia (grupie otrzymującej placebo: 1,4%; grupie otrzymującej produkt leczniczy: 1,3%). Pacjenci ze znanym ryzykiem krwawienia, w tym pacjenci z wrodzoną predyspozycją do krwawień i otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce nie byli włączani do badań INPULSIS. Dlatego też takich pacjentów należy leczyć produktem leczniczym tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Z badań INPULSIS wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem. Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe zgłaszano niezbyt często: u 0,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo i 2,5% pacjentów z grupy otrzymującej nintedanib. Podczas gdy zdarzenia niepożądane odzwierciedlające chorobę niedokrwienną serca występowały z podobną częstością w obu grupach, zawały mięśnia sercowego występowały u wyższego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej nintedanib (1,6%) niż w grupie otrzymującej placebo (0,5%). Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z wyższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, w tym z rozpoznaną chorobą wieńcową. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. W badaniach INPULSIS nie obserwowano zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów leczonych nintedanibem. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. W badaniach INPULSIS nie obserwowano zwiększonego ryzyka perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych nintedanibem. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu pacjenci mogą być bardziej narażeni na perforację przewodu pokarmowego. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej. W związku z tym leczenie produktem leczniczym można rozpocząć co najmniej 4 tyg. po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym. Podawanie produktu leczniczego może powodować podwyższenie ciśnienia krwi. Należy mierzyć ciśnienie krwi okresowo i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W badaniach INPULSIS nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzonego gojenia ran. Nintedanib, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran. Nie przeprowadzono badania mającego na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran. Dlatego też leczenie produktem leczniczym należy rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany. Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w badaniu grup równoległych z udziałem japońskich pacjentów z IPF. Dwudziestu czterech pacjentów leczono przez 28 dni nintedanibem w dawce 150 mg 2x/dobę (13 pacjentów otrzymywało nintedanib jako uzupełnienie przewlekłego leczenia standardowymi dawkami pirfenidonu, 11 pacjentów otrzymywało nintedanib w monoterapii). Ze względu na krótki okres jednoczesnej ekspozycji i małą liczbę pacjentów nie określono korzyści ani ryzyka związanego z jednoczesnym stosowaniem z pirfenidonem. W programie badań klinicznych nie stwierdzono dowodów na wydłużenie odstępu QT dla nintedanibu. Ponieważ wiadomo, że inne inhibitory kinaz tyrozynowych wpływają na wartość QT, należy zachować ostrożność przy podawaniu nintedanibu pacjentom, u których może dojść do wydłużenia odstępu QT_c. U osób z alergią na soję produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu produktów zawierających soję. Preparat wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn podczas leczenia produktem leczniczym.

Interakcje

Nintedanib jest substratem P-gp. W badaniu interakcji między lekami, równoczesne podawanie nintedanibu z silnym inhibitorem P-gp - ketokonazolem, zwiększało ekspozycję na nintedanib 1,61 raza w oparciu o AUC i 1,83 raza w oparciu o C_max. W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp - ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3% w oparciu o AUC i do 60,3% w oparciu o C_max podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol, erytromycyna lub cyklosporyna) podawane jednocześnie z produktem leczniczym mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu. Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia stosowania produktu leczniczego. Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy rozważyć wybór alternatywnego produktu leczniczego do jednoczesnego stosowania, który nie wykazywałby działania indukującego P-gp lub wykazywałby takie działanie w minimalnym stopniu. Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukoronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP. W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie. Nie badano możliwości interakcji nintedanibu z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Ciąża i laktacja

Nintedanib może powodować uszkodzenie płodu u ludzi. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym. Powinno się je poinformować o konieczności stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 3 m-ce po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego. Ponieważ nie badano wpływu nintedanibu na metabolizm i skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, należy stosować metodę barierową jako drugą metodę antykoncepcji, aby uniknąć ciąży. Nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u kobiet w ciąży, jednakże badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję. Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie może być stosowany w okresie ciąży. Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności zgłoszenia ewentualnego zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym swojemu lekarzowi lub farmaceucie. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem leczniczym. Nie ma informacji na temat przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego. Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Podczas leczenia produktem leczniczym należy przerwać karmienie piersią. Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców. Badania toksyczności przedłużonej i przewlekłej nie przyniosły dowodów świadczących o zaburzeniu płodności samic szczurów przy poziomie ekspozycji ogólnoustrojowej porównywalnym z maks. zalecaną dawką u ludzi (MRHD) wynoszącą 150 mg 2x/dobę.

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zmniejszenie masy ciała, zmniejszone łaknienie. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) nadciśnienie. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, bóle brzucha; (często) wymioty. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; (często) zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT), zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy (GGT); (niezbyt często) hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP).

Przedawkowanie

Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania produktu leczniczego. U dwóch pacjentów w programie onkologicznym doszło do przedawkowania wynoszącego maks. 600 mg 2x/dobę przez maks. osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W badaniach INPULSIS jeden pacjent przypadkowo otrzymał dawkę 600 mg/dobę przez ogółem 21 dni. Wystąpiło inne niż poważne zdarzenie niepożądane (zapalenie nosa i gardła), które ustąpiło w okresie przyjmowania nieprawidłowej dawki, bez wystąpienia innych zgłoszonych zdarzeń. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie nintedanibu i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.

Działanie

Nintedanib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych, w tym receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) α i β, receptorów czynnika wzrostu dla fibroblastów (FGFR) 1-3 i VEGRF 1-3. Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych receptorów i blokuje przekazywanie sygnałów wewnątrzkomórkowych. Dodatkowo nintedanib hamuje Fms-podobną białkową kinazę tyrozynową (Flt-3), białkową kinazę tyrozynową specyficzną dla limfocytów (Lck), białkową kinazę tyrozynową lyn (Lyn) oraz protoonkogenną białkową kinazę tyrozynową src (Src).