Uptravi (seleksypag) - informacje dla lekarza

Wskazania do p>Uptravi jest wskazany do długotrwałego leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) u dorosłych pacjentów z klasą czynnościową II-III wg WHO:

• W terapii skojarzonej u pacjentów z objawami niepoddającymi się leczeniu antagonistami receptorów endotelinowych (ERA) i/lub inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5)
• W monoterapii u pacjentów niekwalifikujących się do leczenia ERA lub PDE-5

Wykazano skuteczność w populacji z TNP idiopatycznym i dziedzicznym, TNP związanym z chorobami tkanki łącznej oraz TNP związanym ze skorygowanymi wrodzonymi prostymi wadami serca.

Uptravi jest lekiem przeznaczonym do leczenia TNP u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi objawami, zarówno w monoterapii jak i terapii skojarzonej, w różnych etiologiach TNP.

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu TNP. Konieczne jest indywidualne dobieranie dawki.

Tabela 1. Schemat dawkowania produktu Uptravi

Pierwszą dawkę oraz każde zwiększenie dawki należy przyjmować wieczorem. Podczas zwiększania dawki mogą wystąpić działania niepożądane odzwierciedlające mechanizm działania leku (ból głowy, biegunka, nudności, wymioty, ból szczęki, mięśni, kończyn, stawów, nagłe zaczerwienienie twarzy). Są one zwykle przemijające i można je ograniczyć leczeniem objawowym.

W przypadku nietolerancji dawki należy ją zmniejszyć do poprzedniej tolerowanej. U pacjentów z ograniczeniem zwiększania dawki z innych przyczyn można rozważyć ponowną próbę zwiększania do maksymalnej tolerowanej dawki 1600 µg 2x/dobę.

Dawkowanie Uptravi wymaga indywidualnego dostosowania, rozpoczynając od niskiej dawki i stopniowo ją zwiększając pod kontrolą tolerancji, aż do osiągnięcia optymalnej dawki podtrzymującej.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat): Nie jest konieczne dostosowanie dawki, ale należy zachować ostrożność u pacjentów >75 lat ze względu na ograniczone doświadczenie.

Zaburzenia czynności wątroby: - Przeciwwskazany w ciężkich zaburzeniach (grupa C w skali Child-Pugha) - W umiarkowanych zaburzeniach (grupa B): dawka początkowa 200 µg raz/dobę, zwiększana co tydzień o 200 µg raz/dobę - Łagodne zaburzenia (grupa A): bez konieczności dostosowania dawki

Zaburzenia czynności nerek: Nie jest konieczna zmiana dawki w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach. W ciężkich zaburzeniach (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki.

Dzieci i młodzież (<18 lat): Nie zaleca się stosowania ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Dawkowanie Uptravi wymaga modyfikacji u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz ostrożności u osób starszych i z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Lek nie jest zalecany u dzieci i młodzieży.

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub pomocnicze
• Ciężka choroba wieńcowa lub niestabilna dławica piersiowa
• Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Niewyrównana niewydolność krążenia bez ścisłej obserwacji lekarskiej
• Ciężkie arytmie
• Zdarzenia mózgowo-naczyniowe w ciągu ostatnich 3 miesięcy
• Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe z istotnymi zaburzeniami czynności serca niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym

Uptravi jest przeciwwskazany głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego oraz w przypadku nadwrażliwości na lek.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

1. Uptravi ma właściwości rozszerzające naczynia krwionośne, co może powodować spadek ciśnienia krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów z:

• Leczeniem przeciwnadciśnieniowym
• Niedociśnieniem spoczynkowym
• Hipowolemią
• Ciężkim zwężeniem drogi odpływu lewej komory
• Dysfunkcją autonomiczną

2. Obserwowano przypadki nadczynności tarczycy - zaleca się monitorowanie funkcji tarczycy.

3. Zgłaszano obrzęk płuc u pacjentów z zarostową chorobą żył płucnych - należy rozważyć to rozpoznanie w razie wystąpienia objawów obrzęku płuc.

4. Brak doświadczenia u pacjentów dializowanych - nie należy stosować w tej grupie.

5. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję.

6. Lek może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Stosowanie Uptravi wymaga szczególnej uwagi u pacjentów z ryzykiem hipotensji, zaburzeniami tarczycy oraz chorobami naczyń płucnych. Konieczne jest monitorowanie stanu klinicznego i stosowanie odpowiedniej antykoncepcji.

Interakcje

Seleksypag jest metabolizowany przez CES1, CYP2C8 i CYP3A4. Jego czynny metabolit podlega glukuronidacji przez UGT1A3 i UGT2B7. Oba związki są substratami OATP1B1 i OATP1B3.

Najważniejsze interakcje:

• Silne inhibitory CYP2C8 (np. gemfibrozyl) - mogą zwiększać ekspozycję na seleksypag
• Inhibitory UGT1A3 i UGT2B7 (np. kwas walproinowy, probenecyd, flukonazol) - potencjalny wpływ na metabolizm czynnego metabolitu
• Induktory CYP2C8, UGT1A3 i UGT2B7 (np. ryfampicyna) - mogą zmniejszać ekspozycję na seleksypag i jego metabolit
• Silne inhibitory CYP3A4 (np. lopinawir/rytonawir) - zwiększają ekspozycję na seleksypag, ale nie na czynny metabolit

Seleksypag nie wpływa istotnie na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez cytochrom P450. Nie stwierdzono interakcji z warfaryną ani zwiększonego ryzyka krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwzakrzepowych.

Główne interakcje Uptravi dotyczą leków wpływających na jego metabolizm, szczególnie przez CYP2C8. Lek nie wykazuje istotnych interakcji z innymi powszechnie stosowanymi preparatami, w tym lekami przeciwzakrzepowymi.

Ciąża i laktacja

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję, ale marginesy bezpieczeństwa są mniejsze niż dla działań niezwiązanych z receptorem IP.

Nie zaleca się stosowania Uptravi:

• W okresie ciąży
• U kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji
• Podczas karmienia piersią (brak danych o przenikaniu do mleka)

Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa, Uptravi nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży, karmiących piersią oraz w wieku rozrodczym bez odpowiedniej antykoncepcji.

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane (bardzo często ≥1/10):

• Ból głowy
• Biegunka
• Nudności i wymioty
• Ból szczęki
• Ból mięśni
• Ból w kończynach
• Ból stawów
• Nagłe zaczerwienienie twarzy
• Zapalenie jamy nosowo-gardłowej

Inne istotne działania niepożądane:

• Niedokrwistość (często)
• Nadczynność tarczycy (często)
• Tachykardia zatokowa (bardzo często)
• Niedociśnienie (często)

Większość działań niepożądanych ma łagodne lub umiarkowane nasilenie i występuje częściej w fazie dobierania dawki. Można je zwykle ograniczyć stosując leczenie objawowe.

Profil działań niepożądanych Uptravi obejmuje głównie objawy związane z rozszerzeniem naczyń oraz dolegliwości ze strony układu pokarmowego i mięśniowo-szkieletowego. Większość z nich ma charakter przejściowy i ustępuje w trakcie leczenia lub po zastosowaniu leczenia objawowego.

Właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne

Seleksypag jest selektywnym agonistą receptorów IP (prostacykliny), hydrolizowanym przez CES1 do czynnego metabolitu działającego 37-krotnie silniej. Wykazuje dużą selektywność wobec receptorów IP w porównaniu do innych receptorów prostanoidowych.

Główne cechy farmakokinetyczne:

• Metabolizm: hydroliza przez CES1, następnie metabolizm przez CYP2C8 i CYP3A4
• Wiązanie z białkami: wysokie (>99%)
• Eliminacja: głównie z kałem
• Interakcje: substrat OATP1B1 i OATP1B3

Uptravi działa poprzez selektywną aktywację receptorów prostacykliny, co prowadzi do rozszerzenia naczyń płucnych. Jego metabolizm i eliminacja odbywają się głównie w wątrobie, co należy uwzględnić u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu.