Medycyna.pl Medycyna.pl
Wyszukaj produkt

Tukysa

Tucatinib

tabl. powl.
50 mg
88 szt.
Doustnie
Rx-z
CHB
7974,68
B (1)
bezpł.
Tukysa
tabl. powl.
150 mg
84 tabl.
Doustnie
Rx-z
CHB
22838,76
B (1)
bezpł.

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Tukysa jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami, którzy otrzymali co najmniej 2 schematy leczenia skierowanego przeciwko receptorowi HER2 w przeszłości.

Tukysa stanowi opcję terapeutyczną dla pacjentów z zaawansowanym HER2-dodatnim rakiem piersi, u których wcześniejsze leczenie anty-HER2 okazało się nieskuteczne.

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Tukysa powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Zalecana dawka to 300 mg tukatynibu (2 tabletki po 150 mg) przyjmowane w sposób ciągły dwa razy na dobę w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną.

Zalecane dawkowanie produktów w skojarzeniu
Produkt Dawka Droga podania Dni leczenia
Tukatynib 300 mg 2x/dobę Doustnie Ciągle
Kapecytabina 1000 mg/m2 2x/dobę Doustnie Dzień 1.-14. co 21 dni
Trastuzumab (dożylnie) Dawka początkowa: 8 mg/kg mc.
Kolejne dawki: 6 mg/kg mc.		 Dożylnie Co 21 dni
Trastuzumab (podskórnie) 600 mg Podskórnie Co 21 dni

Leczenie produktem Tukysa należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

Dawkowanie Tukysa wymaga regularnego przyjmowania leku dwa razy dziennie w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, pod ścisłym nadzorem lekarskim.

Modyfikacja dawki

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych może być konieczna modyfikacja dawki tukatynibu. Zalecane zmniejszanie dawki:

  • Dawka początkowa: 300 mg 2x/dobę
  • Pierwsze zmniejszenie dawki: 250 mg 2x/dobę
  • Drugie zmniejszenie dawki: 200 mg 2x/dobę
  • Trzecie zmniejszenie dawki: 150 mg 2x/dobę

U pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg doustnie 2x/dobę należy na stałe przerwać stosowanie produktu.

Możliwość stopniowego zmniejszania dawki pozwala na indywidualne dostosowanie leczenia w zależności od tolerancji pacjenta.

Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych:

Biegunka:

  • 1. i 2. stopnia: nie ma konieczności modyfikacji dawki
  • 3. stopnia z leczeniem przeciwbiegunkowym: wstrzymać stosowanie do czasu zmniejszenia nasilenia do ≤1. stopnia, następnie wznowić leczenie z dawką o jeden poziom niższą
  • 4. stopnia: przerwać stosowanie na stałe

Zwiększenie aktywności AlAT/AspAT lub stężenia bilirubiny:

  • 1. stopnia: nie ma konieczności modyfikacji dawki
  • 2. stopnia: wstrzymać stosowanie do czasu zmniejszenia nasilenia do ≤1. stopnia, następnie wznowić leczenie z tą samą dawką
  • 3. stopnia: wstrzymać stosowanie do czasu zmniejszenia nasilenia do ≤1. stopnia, następnie wznowić leczenie z dawką o jeden poziom niższą
  • 4. stopnia: przerwać stosowanie na stałe

Inne działania niepożądane:

  • 1. i 2. stopnia: nie ma konieczności modyfikacji dawki
  • 3. stopnia: wstrzymać stosowanie do czasu zmniejszenia nasilenia do ≤1. stopnia, następnie wznowić leczenie z dawką o jeden poziom niższą
  • 4. stopnia: przerwać stosowanie na stałe

Szczegółowe wytyczne dotyczące modyfikacji dawki umożliwiają odpowiednie zarządzanie działaniami niepożądanymi, zapewniając bezpieczeństwo pacjenta przy jednoczesnym utrzymaniu skuteczności leczenia.

Warto zapamiętać
  • Tukysa jest stosowana w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną u pacjentów z HER2-dodatnim zaawansowanym rakiem piersi.
  • Dawkowanie Tukysa wymaga regularnego przyjmowania 300 mg dwa razy dziennie, z możliwością modyfikacji dawki w przypadku działań niepożądanych.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Przeciwwskazania do stosowania Tukysa są ograniczone, co umożliwia stosowanie leku u szerokiej grupy pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Podczas leczenia tukatynibem należy zwrócić szczególną uwagę na:

  • Zwiększoną aktywność AlAT/AspAT oraz zwiększone stężenie bilirubiny - konieczne regularne monitorowanie co 3 tygodnie lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi
  • Zwiększenie stężenia kreatyniny - może być konieczne oznaczenie innych markerów funkcji nerek
  • Biegunkę - w razie wystąpienia należy wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe
  • Potencjalne ryzyko dla płodu - konieczne stosowanie skutecznej antykoncepcji
  • Interakcje z innymi lekami - szczególnie z inhibitorami i induktorami CYP3A oraz CYP2C8

Stosowanie Tukysa wymaga ścisłego monitorowania pacjenta pod kątem potencjalnych działań niepożądanych oraz interakcji lekowych, co pozwala na wczesne wykrycie i odpowiednie zarządzanie ewentualnymi powikłaniami.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Tukatynib wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, w tym:

  • Silne induktory CYP3A lub umiarkowane induktory CYP2C8 - mogą zmniejszać stężenie tukatynibu
  • Silne inhibitory CYP2C8 - mogą zwiększać stężenie tukatynibu
  • Substraty CYP3A - tukatynib może zwiększać ich stężenie
  • Substraty P-gp - tukatynib może zwiększać ich stężenie

Ze względu na liczne interakcje lekowe, konieczne jest dokładne przeanalizowanie wszystkich przyjmowanych przez pacjenta leków przed rozpoczęciem terapii Tukysa oraz monitorowanie potencjalnych interakcji w trakcie leczenia.

Wpływ na ciążę i laktację

Tukatynib może wywierać szkodliwy wpływ na płód. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po jego zakończeniu. Nie wiadomo, czy tukatynib przenika do mleka ludzkiego, dlatego podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Stosowanie Tukysa u kobiet w ciąży jest przeciwwskazane, a kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję. Karmienie piersią podczas leczenia nie jest zalecane.

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane 3. i 4. stopnia (≥5%) to:

  • Biegunka (13%)
  • Zwiększenie aktywności AlAT (6%)
  • Zwiększenie aktywności AspAT (5%)

Inne często występujące działania niepożądane obejmują: nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, wysypkę, ból stawów, krwawienie z nosa.

Profil działań niepożądanych Tukysa wymaga ścisłego monitorowania pacjenta, szczególnie pod kątem biegunki i zaburzeń funkcji wątroby. Większość działań niepożądanych można jednak skutecznie kontrolować poprzez odpowiednie postępowanie i modyfikację dawki.

Mechanizm działania

Tukatynib jest odwracalnym, silnym i selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej HER2. Hamuje fosforylację HER2 i HER3, co prowadzi do zahamowania przekazywania sygnału do wnętrza komórek i proliferacji komórek oraz powoduje śmierć komórek rakowych zależnych od HER2.

Selektywne działanie tukatynibu na receptor HER2 pozwala na skuteczne hamowanie wzrostu komórek nowotworowych przy jednoczesnym ograniczeniu wpływu na zdrowe tkanki.

Podsumowanie

Tukysa (tukatynib) stanowi ważną opcję terapeutyczną dla pacjentów z zaawansowanym HER2-dodatnim rakiem piersi, u których wcześniejsze leczenie anty-HER2 okazało się nieskuteczne. Lek charakteryzuje się selektywnym mechanizmem działania i stosunkowo dobrym profilem bezpieczeństwa, jednak wymaga ścisłego monitorowania pacjenta pod kątem działań niepożądanych i potencjalnych interakcji lekowych. Odpowiednie zarządzanie dawkowaniem i działaniami niepożądanymi pozwala na optymalizację terapii i poprawę jej skuteczności.


1) Program lekowy: leczenie raka piersi


Wskazania

Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami, którzy otrzymali co najmniej 2 schematy leczenia skierowanego przeciwko receptorowi HER2 w przeszłości.

Leczenie produktem powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Zalecana dawka to 300 mg tukatynibu (2 tabl. 150 mg) przyjmowane w sposób ciągły 2x/dobę w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną w dawkach określonych poniżej. Więcej informacji na temat jednocześnie stosowanych produktów leczniczy można uzyskać w ChPL trastuzumabu i kapecytabiny. Składniki leczenia można podawać w dowolnej kolejności.Zalecane dawkowanie. Tukatynib: 300 mg 2x/dobę, doustnie (dni leczenia: ciągle), z posiłkiem lub bez posiłku. Kapecytabina: 1000 mg/m2 2x/dobę, doustnie (dni leczenia: dzień 1.-14. co 21 dni), Trastuzumab: dawkowanie dożylne: dawka początkowa: 8 mg/kg mc. dożylnie (dni leczeni: dzień 1.), kolejne dawki: 6 mg/kg mc. dożylnie (dni leczenia: co 21 dni); dawkowanie podskórne: 600 mg podskórnie (dni leczenia: co 21 dni). Leczenie produktem należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Pominięcie dawki. W razie pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o ustalonej porze. Modyfikacja dawki. Poniżej przedstawiono zalecane modyfikacje dawki tukatynibu u pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane. Informacje dotyczące modyfikacji dawek w razie wystąpienia toksyczności prawdopodobnie spowodowanych przez podawany jednocześnie trastuzumab i kapecytabinę, patrz ChPL tych produktów. Zalecane zmniejszanie dawki tukatynibu w razie wystąpienia działań niepożądanych. Zalecana dawka początkowa: 300 mg 2x/dobę. Pierwsze zmniejszenie dawki: 250 mg 2x/dobę. Drugie zmniejszenie dawki: 200 mg 2x/dobę. Trzecie zmniejszenie dawki: 150 mg 2x/dobę - u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg doustnie 2x/dobę należy na stałe przerwać stosowanie produktu. Zalecane modyfikacje dawki tukatynibu w razie wystąpienia działań niepożądanych. Biegunka: 1. i 2. stopnia: nie ma konieczności modyfikacji dawki; 3. stopnia z leczeniem przeciwbiegunkowym: rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie. Wstrzymać stosowanie tukatynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do ≤1. stopnia, następnie ponownie rozpocząć stosowanie tukatynibu, podając dawkę odpowiadającą kolejnemu niższemu poziomowi dawki; 4. stopnia: przerwać stosowanie tukatynibu na stałe. Zwiększenie aktywności AlAT/AspAT, lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej: 1. stopnia bilirubina (>GGN do 1,5 × GGN): nie ma konieczności modyfikacji dawki; 2. stopnia bilirubina (>1,5 do 3 × GGN): wstrzymać stosowanie tukatynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do ≤1. stopnia, następnie ponownie rozpocząć stosowanie tukatynibu, podając tę samą dawkę, co wcześniej; 3. stopnia AlAT lub AspAT (>5 do 20 × GGN) lub 3. stopnia bilirubina (>3 do 10 × GGN): wstrzymać stosowanie tukatynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do ≤1. stopnia, następnie ponownie rozpocząć stosowanie tukatynibu, podając dawkę odpowiadającą kolejnemu niższemu poziomowi dawki; 4. stopnia AlAT lub AspAT (>20 × GGN) lub 4. stopnia bilirubina (>10 × GGN): przerwać stosowanie tukatynibu na stałe; AlAT lub AspAT >3 × GGN oraz nilirubina >2 × GGN: przerwać stosowanie tukatynibu na stałe. Inne działania niepożądane. 1. i 2. stopnia: nie ma konieczności modyfikacji dawki; 3. stopnia: wstrzymać stosowanie tukatynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do ≤1. stopnia, następnie ponownie rozpocząć stosowanie tukatynibu, podając dawkę odpowiadającą kolejnemu niższemu poziomowi dawki; 4. stopnia: przerwać stosowanie tukatynibu na stałe. Jednoczesne podawanie z inhibitorami CYP2C8. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP2C8. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania z silnym inhibitorem CYP2C8, należy zmniejszyć dawkę początkową do 100 mg 2x/dobę. Po zakończeniu stosowania silnego inhibitora CYP2C8 przez 3 T0,5 eliminacji należy ponownie rozpocząć stosowanie tukatynibu w dawce przyjmowanej przed rozpoczęciem stosowania inhibitora. W trakcie stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8 należy zwiększyć monitorowanie pod kątem toksyczności związanej z produktem. Osoby w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów ≥65 lat. Nie badano stosowania tukatynibu u pacjentów >80 lat. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 200 mg doustnie 2x/dobę. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne.

Tabl. należy połykać w całości i nie należy ich żuć, rozkruszać ani przełamywać przed połknięciem. Produkt należy przyjmować w ok. 12-godz. odstępach, o tej samej porze każdego dnia, z posiłkiem lub bez posiłku. Produkt leczniczy można przyjmować o tej samej porze co kapecytabinę.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W trakcie leczenia tukatynibem zgłaszano występowanie zwiększonej aktywności AlAT/AspAT oraz zwiększonego stężenia bilirubiny. Należy kontrolować aktywność AlAT i AspAT oraz stężenie bilirubiny całkowitej co 3 tyg. lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W zależności od nasilenia działania niepożądanego należy przerwać leczenie tukatynibem, następnie zmniejszyć dawkę lub przerwać na stałe leczenie. Obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny (średnie zwiększenie o 30%) w wyniku zahamowania transportu kreatyniny w kanalikach nerkowych, bez zaburzeń czynności kłębuszków nerkowych. Można rozważyć oznaczenie innych markerów, takich jak BUN, cystatyna C lub obliczany GFR, które nie opierają się na kreatyninie, aby ustalić, czy występują zaburzenia czynności nerek. W trakcie leczenia tukatynibem zgłaszano występowanie biegunki, w tym zdarzenia ciężkie, takie jak odwodnienie, niedociśnienie, ostre uszkodzenie nerek i zgon. W razie wystąpienia biegunki należy podać leki przeciwbiegunkowe zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W razie wystąpienia biegunki o nasileniu ≥3. stopnia należy przerwać leczenie tukatynibem, następnie zmniejszyć dawkę lub przerwać na stałe leczenie. W przypadku utrzymywania się współistniejącej biegunki o nasileniu 2. stopnia ze współistniejącymi nudnościami i/lub wymiotami o nasileniu ≥2. stopnia należy również niezwłocznie wdrożyć postępowanie medyczne. Należy przeprowadzić badania diagnostyczne zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, aby wykluczyć zakaźne przyczyny biegunki 3. lub 4. stopnia, lub biegunki jakiegokolwiek stopnia z powikłaniami (odwodnienie, gorączka, neutropenia). Wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania tukatynibu wskazują, że może on wywierać szkodliwy wpływ na płód w przypadku podawania go kobiecie w ciąży. W badaniach na zwierzętach dotyczących reprodukcji podawanie tukatynibu ciężarnym samicom królików w okresie tworzenia się narządów powodowało nieprawidłowości u płodów przy ekspozycji samicy zbliżonej do ekspozycji klinicznej na zalecaną dawkę. Należy poinformować kobietę w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy zalecić kobietom w wieku rozrodczym, aby stosowały skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień od przyjęcia ostatniej dawki. Pacjentom, których partnerki są w wieku rozrodczym, również należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień od przyjęcia ostatniej dawki. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A. W związku z tym tukatynib może wchodzić w interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A, co może prowadzić do zwiększenia stężenia takiego produktu leczniczego w osoczu. W trakcie jednoczesnego podawania z innymi produktami leczniczymi należy zapoznać się z treścią ChPL innych produktów, aby uzyskać zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A. Należy unikać jednoczesnego leczenia tukatynibem i substratami CYP3A w sytuacjach, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę substratu CYP3A w oparciu o informacje zawarte w ChPL jednocześnie stosowanego produktu leczniczego. Jednoczesne stosowanie tukatynibu z substratem P-gp zwiększało stężenie substratu P-gp w osoczu, co może zwiększać toksyczność związaną z substratem P-gp. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratów P-gp (w tym wrażliwego substratu jelitowego, takiego jak dabigatran) zgodnie z ChPL jednocześnie stosowanego produktu leczniczego i substraty P-gp należy podawać z zachowaniem ostrożności w sytuacjach, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu toksyczności. Jednoczesne stosowanie tukatynibu z silnym induktorem CYP3A lub umiarkowanym induktorem CYP2C8 zmniejszało stężenie tukatynibu, co może prowadzić do zmniejszenia aktywności tukatynibu. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnym induktorem CYP3A lub umiarkowanym induktorem CYP2C8. Jednoczesne stosowanie tukatynibu z silnym inhibitorem CYP2C8 zwiększało stężenie tukatynibu, co może zwiększać ryzyko wystąpienia toksyczności związanej z tukatynibem. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP2C8. Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 na stężenie tukatynibu. W trakcie stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8 należy zwiększyć monitorowanie pod kątem toksyczności związanej z tukatynibem. Produkt zawiera 55,3 mg sodu/dawkę 300 mg. Odpowiada to 2,75% maks. zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Produkt zawiera 60,6 mg potasu/dawkę 300 mg, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość potasu w diecie (dieta o małej zawartości potasu). Produkt nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta, oceniając jego zdolność wykonywania zadań wymagających umiejętności oceny, umiejętności motorycznych lub poznawczych.

Tukatynib jest głównie metabolizowany przez CYP2C8. Tukatynib jest opartym na metabolizmie inaktywatorem CYP3A i hamuje aktywność transporterów nerkowych metforminy i kreatyniny. Tukatynib jest substratem P-gp. W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 300 mg tukatynibu z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A i umiarkowanym induktorem CYP2C8) prowadziło do zmniejszenia stężenia tukatynibu (0,6-krotne zmniejszenie Cmax (90% CI: 0,5; 0,8) oraz 0,5-krotne zmniejszenie AUC (90% CI: 0,4; 0,6)). Należy unikać jednoczesnego podawania tukatynibu z silnymi induktorami CYP3A lub umiarkowanymi induktorami CYP2C8, takimi jak ryfampicyna, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego lub karbamazepina, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia aktywności tukatynibu. W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 300 mg tukatynibu z gemfibrozylem (silnym inhibitorem CYP2C8) prowadziło do zwiększenia stężenia tukatynibu (1,6-krotne zwiększenie Cmax (90% CI: 1,5; 1,8) oraz 3,0-krotne zwiększenie AUC (90% CI: 2,7; 3,5)). Należy unikać jednoczesnego podawania tukatynibu z silnymi inhibitorami CYP2C8, takimi jak gemfibrozyl, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia toksyczności związanej z tukatynibem. W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 300 mg tukatynibu z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A) prowadziło do zwiększenia stężenia tukatynibu (1,3-krotne zwiększenie Cmax (90% CI: 1,2; 1,4) oraz 1,3-krotne zwiększenie AUC (90% CI: 1,3; 1,4)). Nie ma konieczności dostosowywania dawki. W klinicznych badaniach interakcji międzylekowych przeprowadzonych z zastosowaniem tukatynibu nie zaobserwowano żadnych interakcji międzylekowych podczas stosowania tukatynibu z omeprazolem (inhibitorem pompy protonowej). Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A. W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podawanie tukatynibu z midazolamem (wrażliwym substratem CYP3A) prowadziło do zwiększenia stężenia midazolamu (3,0-krotne zwiększenie Cmax (90% CI: 2,6; 3,4) oraz 5,7-krotne zwiększenie AUC (90% CI: 5,0; 6,5)). Jednoczesne podawanie tukatynibu z wrażliwymi substratami CYP3A, takimi jak alfentanyl, awanafil, buspiron, daryfenacyna, darunawir, ebastyna, ewerolimus, ibrutynib, lomitapid, lowastatyna, midazolam, naloksegol, sakwinawir, symwastatyna, sirolimus, takrolimus, typranawir, triazolam i wardenafil, może zwiększać ich ekspozycję ogólnoustrojową, co może zwiększać toksyczność związaną z substratem CYP3A. Należy unikać jednoczesnego stosowania tukatynibu z substratami CYP3A w sytuacjach, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu toksyczności. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę substratu CYP3A w oparciu o informacje zawarte w ChPL jednocześnie stosowanego produktu leczniczego. W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podawanie tukatynibu z digoksyną (wrażliwym substratem P-gp) prowadziło do zwiększenia stężenia digoksyny (2,4-krotne zwiększenie Cmax (90% CI: 1,9; 2,9) oraz 1,5-krotne zwiększenie AUC (90% CI: 1,3; 1,7)). Jednoczesne stosowanie tukatynibu z substratem P-gp może zwiększać stężenie substratu P-gp w osoczu, co może zwiększać toksyczność związaną z substratem P-gp. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratów P-gp (w tym wrażliwego substratu jelitowego, takiego jak dabigatran) zgodnie z ChPL jednocześnie stosowanego produktu leczniczego i substraty P-gp należy podawać z zachowaniem ostrożności w sytuacjach, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu toksyczności. W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podawanie tukatynibu z repaglinidem (substratem CYP2C8) prowadziło do zwiększenia stężenia repaglinidu (1,7-krotne zwiększenie Cmax (90% CI: 1,4; 2,1) oraz 1,7-krotne zwiększenie AUC (90% CI: 1,5; 1,9)). Nie ma konieczności dostosowywania dawki. W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podawanie tukatynibu z metforminą (substratem MATE1/2-K) prowadziło do zwiększenia stężenia metforminy (1,1-krotne zwiększenie Cmax (90% CI: 1,0; 1,2) oraz 1,4-krotne zwiększenie AUC (90% CI: 1,2; 1,5)). Tukatynib zmniejszał klirens nerkowy metforminy, ale nie wywierał żadnego wpływu na współczynnik przesączenia kłębuszkowego (GFR) oznaczany na podstawie klirensu ioheksolu i cystatyny C w surowicy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki. W klinicznych badaniach interakcji międzylekowych przeprowadzonych z zastosowaniem tukatynibu nie zaobserwowano żadnych interakcji międzylekowych podczas stosowania tukatynibu w skojarzeniu z tolbutamidem (wrażliwym substratem CYP2C9). Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że tukatynib może wywierać szkodliwe działania farmakologiczne podczas stosowania u kobiet w okresie ciąży i/lub na płód/noworodka. Należy zalecić kobietom w wieku rozrodczym, aby unikały zachodzenia w ciążę oraz stosowały skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydz. od zakończenia leczenia. Pacjentom, których partnerki są w wieku rozrodczym, również należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydz. od zakończenia leczenia. Należy również zapoznać się z punktem 4.6 ChPL trastuzumabu i kapecytabiny. Brak danych dotyczących stosowania tukatynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Produktu nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tukatynibu. Przed rozpoczęciem leczenia tukatynibem należy upewnić się, że kobieta w wieku rozrodczym nie jest w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, trzeba wytłumaczyć pacjentce potencjalne zagrożenie dla płodu i noworodka. Nie wiadomo, czy tukatynib/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. W trakcie leczenia produktem należy przerwać karmienie piersią. Karmienie piersią można ponownie rozpocząć po upływie 1 tyg. od leczenia. Nie przeprowadzono badań płodności u mężczyzn ani kobiet. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że tukatynib może wywierać szkodliwy wpływ na płodność u kobiet w wieku rozrodczym.

W trakcie leczenia najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi 3. i 4. stopnia (≥5%) były biegunka (13%), zwiększenie aktywności AlAT (6%) i zwiększenie aktywności AspAT (5%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 29% pacjentów leczonych tukatynibem oraz obejmowały biegunkę (4%), wymioty (3%) i nudności (2%). Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia produktem leczniczym TUKYSA wystąpiły u 6% pacjentów. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były biegunka (1%) i zwiększenie aktywności AlAT (1%). Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki produktu wystąpiły u 23% pacjentów. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki były biegunka (6%), zwiększenie aktywności AlAT (5%) i zwiększenie aktywności AspAT (4%). Dane przedstawione poniżej uwzględniają ekspozycję na produkt 431 pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym HER2-dodatnim rakiem piersi lub HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami, którzy otrzymywali produkt w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną w 2 badaniach, tj. HER2CLIMB i ONT-380-005. Mediana czasu ekspozycji na produkt w tych badaniach wynosiła 7,4 m-ce (zakres: <0,1; 43,6). Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej - zapalenie jamy ustnej obejmuje ból jamy ustno-gardłowej, owrzodzenie jamy ustnej, ból jamy ustnej, owrzodzenie warg, uczucie pieczenia jamy ustnej, pęcherze na języku, pęcherz na wardze, zaburzenia czucia w jamie ustnej, owrzodzenie języka, owrzodzenie aftowe. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka - wysypka obejmuje wysypkę plamisto-grudkową, trądzikowe zapalenie skóry, rumień, wysypkę plamistą, wysypkę grudkową, wysypkę krostkową, wysypkę ropną, wysypkę rumieniowatą, złuszczanie skóry, pokrzywkę, alergiczne zapalenie skóry, rumień dłoni, rumień stóp i toksyczność skórną. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny - zwiększenie stężenia bilirubiny obejmuje również hiperbilirubinemię, spadek mc. W badaniu HER2CLIMB zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT, lub zwiększenie stężenia bilirubiny wystąpiło u 41% pacjentów leczonych tukatynibem w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną. Zdarzenia 3. stopnia lub wyższego wystąpiły u 9% pacjentów. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT, lub zwiększenie stężenia bilirubiny prowadziło do zmniejszenia dawki u 9% pacjentów i do przerwania leczenia u 1,5% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT, lub zwiększenia stężenia bilirubiny jakiegokolwiek stopnia wynosiła 37 dni; 84% zdarzeń ustąpiło a mediana czasu do ustąpienia wynosiła 22 dni. Należy rozważyć monitorowanie i modyfikację dawki (w tym przerwanie leczenia). W badaniu HER2CLIMB biegunka wystąpiła u 82% pacjentów leczonych tukatynibem w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną. Biegunka 3. stopnia lub wyższego wystąpiła u 13% pacjentów. 2 pacjentów, u których wystąpiła biegunka 4. stopnia następnie zmarło a biegunka była czynnikiem przyczyniającym się do zgonu. Biegunka prowadziła do zmniejszenia dawki u 6% pacjentów i do przerwania leczenia u 1% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia biegunki jakiegokolwiek stopnia wynosiła 12 dni; 81% zdarzeń biegunki ustąpiło a mediana czasu do ustąpienia wynosiła 8 dni. Profilaktyczne stosowanie leków przeciwbiegunkowych nie było konieczne. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze stosowano w przypadku mniej niż połowy cyklów leczenia, podczas których zgłaszano występowanie biegunki. Mediana czasu stosowania leku przeciwbiegunkowego wynosiła 3 dni na cykl. U pacjentów leczonych tukatynibem obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy spowodowane hamowaniem transportu kreatyniny w kanalikach nerkowych, co nie miało wpływu na czynność kłębuszków. W badaniach klinicznych zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy (średnie zwiększenie o 30%) występowało podczas pierwszego cyklu leczenia tukatynibem, pozostawało podwyższone, ale stabilne w trakcie leczenia oraz wracało do normy po zakończeniu leczenia. W badaniu HER2CLIMB 82 pacjentów, którzy otrzymywali tukatynib było ≥65 lat z czego 8 pacjentów było ≥75 lat. Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych wynosiła 34% u pacjentów ≥65 lat w porównaniu z 28% u pacjentów <65 lat. Liczba pacjentów ≥75 lat była zbyt mała, aby ocenić różnice w bezpieczeństwie stosowania.

Nie ma żadnej określonej odtrutki a skuteczność stosowania hemodializy w leczeniu przedawkowania tukatynibu jest nieznana. W razie przedawkowania należy przerwać leczenie tukatynibem i zastosować ogólne leczenie wspomagające.

Tukatynib jest odwracalnym, silnym i selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej HER2. W badaniach sygnalizacji komórkowej tukatynib charakteryzował się >1000-krotnie większą selektywnością wiązania receptora HER2 w porównaniu z receptorem naskórkowego czynnika wzrostu. W warunkach in vitro tukatynib hamuje fosforylację HER2 i HER3, co prowadzi do hamowania przekazywania sygnału do wnętrza komórek i proliferacji komórek oraz powoduje śmierć komórek rakowych zależnych od HER2. W warunkach in vivo tukatynib hamuje wzrost guzów zależnych od HER2 a skojarzenie tukatynibu i trastuzumabu wykazało zwiększoną aktywność przeciwnowotworową w warunkach in vitro i in vivo w porównaniu do każdego produktu leczniczego osobno.

1 tabl. powl. zawiera 50 mg lub 150 mg tukatynibu.

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Lek powinien być zażywany w czasie jedzenia lub tuż po posiłku.