Trodelvy - sacytuzumab gowitekan

Wskazania do stosowania

Trodelvy (sacytuzumab gowitekan) jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym potrójnie ujemnym rakiem piersi (mTNBC), którzy wcześniej otrzymali co najmniej dwie linie leczenia systemowego, w tym co najmniej jedną w zaawansowanej chorobie.

Lek ten stanowi opcję terapeutyczną dla pacjentów z zaawansowanym TNBC, u których wcześniejsze leczenie okazało się nieskuteczne. Jego zastosowanie może przynieść korzyści kliniczne w tej trudnej do leczenia grupie chorych.

Mechanizm działania

Sacytuzumab gowitekan jest koniugatem przeciwciało-lek (ADC) skierowanym przeciwko antygenowi Trop-2. Składa się z:

• Humanizowanego przeciwciała monoklonalnego (hRS7 IgG1κ) rozpoznającego Trop-2
• Małej cząsteczki SN-38 (inhibitora topoizomerazy I) przyłączonej do przeciwciała za pomocą hydrolizowalnego łącznika

Mechanizm działania leku obejmuje:

1. Wiązanie się z komórkami nowotworowymi wykazującymi ekspresję Trop-2
2. Internalizację kompleksu lek-receptor
3. Uwolnienie SN-38 wewnątrz komórki
4. Zahamowanie topoizomerazy I przez SN-38, co prowadzi do uszkodzeń DNA
5. Indukcję apoptozy i śmierci komórek nowotworowych

Taki mechanizm działania pozwala na selektywne dostarczenie cytostatyku do komórek nowotworowych, zwiększając skuteczność przy jednoczesnym ograniczeniu toksyczności ogólnoustrojowej.

Dawkowanie i sposób podawania

Trodelvy może być przepisywany i podawany wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny z doświadczeniem w terapiach przeciwnowotworowych. Lek należy podawać w warunkach umożliwiających natychmiastowe podjęcie resuscytacji w razie potrzeby.

Tabela: Zalecany schemat dawkowania sacytuzumabu gowitekanu

Przed podaniem każdej dawki sacytuzumabu gowitekanu zaleca się zastosowanie premedykacji w celu zapobiegania reakcjom związanym z infuzją oraz nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią (CINV). Premedykacja powinna obejmować:

• Leki przeciwgorączkowe
• Antagonistów receptorów H1 i H2
• Kortykosteroidy (np. 50 mg hydrokortyzonu doustnie lub dożylnie)

Pierwszą infuzję należy podawać przez 3 godziny. Kolejne infuzje można skrócić do 1-2 godzin, jeśli wcześniejsze były dobrze tolerowane. Pacjentów należy obserwować podczas infuzji oraz przez co najmniej 30 minut po jej zakończeniu pod kątem wystąpienia reakcji związanych z infuzją.

Modyfikacje dawkowania

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych może być konieczna modyfikacja dawkowania sacytuzumabu gowitekanu:

• Przy reakcjach związanych z infuzją należy zmniejszyć szybkość wlewu lub przerwać podawanie leku
• W przypadku ciężkich lub zagrażających życiu reakcji infuzyjnych, leczenie należy całkowicie przerwać
• Przy wystąpieniu innych działań niepożądanych może być konieczne zmniejszenie dawki, opóźnienie podania lub przerwanie leczenia

Szczegółowe zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania w zależności od rodzaju i nasilenia działań niepożądanych znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Po zmniejszeniu dawki z powodu działań niepożądanych nie należy jej ponownie zwiększać. Ważne jest ścisłe monitorowanie pacjenta i odpowiednie dostosowywanie dawkowania w celu zapewnienia optymalnego stosunku korzyści do ryzyka terapii.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku: Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów ≥65 lat. Dane dla pacjentów ≥75 lat są ograniczone.

Zaburzenia czynności wątroby:

• Łagodne zaburzenia: nie wymagają modyfikacji dawki początkowej
• Umiarkowane/ciężkie zaburzenia: brak danych dotyczących bezpieczeństwa, należy unikać stosowania

Zaburzenia czynności nerek:

• Łagodne zaburzenia: nie wymagają modyfikacji dawki początkowej
• Umiarkowane/ciężkie zaburzenia: brak danych

Dzieci i młodzież: Bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów <18 lat nie zostały ustalone.

U pacjentów z zaburzeniami czynności narządów oraz w szczególnych grupach wiekowych konieczne jest zachowanie ostrożności i ścisłe monitorowanie podczas leczenia sacytuzumabem gowitekanem.

Przeciwwskazania

Jedynym bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania sacytuzumabu gowitekanu jest nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w preparacie.

Ze względu na mechanizm działania i profil bezpieczeństwa leku, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z:

• Ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek
• Aktywną chorobą zapalną jelit
• Zaburzeniami czynności szpiku kostnego

W tych grupach pacjentów decyzję o zastosowaniu leku należy podjąć po starannej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Neutropenia

Sacytuzumab gowitekan może powodować ciężką lub zagrażającą życiu neutropenię. Zalecenia:

• Monitorowanie morfologii krwi przed każdym podaniem leku
• Nie podawać leku przy ANC <1500/mm3 w 1. dniu cyklu lub <1000/mm3 w 8. dniu cyklu
• W przypadku gorączki neutropenicznej wstrzymać leczenie
• Rozważyć zastosowanie czynników wzrostu kolonii granulocytów

Biegunka

Lek może powodować ciężką biegunkę. Postępowanie:

• Nie podawać leku przy biegunce stopnia 3-4
• Rozpocząć leczenie loperamidem przy pierwszych objawach
• Rozważyć suplementację płynów i elektrolitów

Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji. Zalecenia:

• Stosować premedykację przed każdą infuzją
• Monitorować pacjentów podczas infuzji i 30 minut po jej zakończeniu
• Przerwać podawanie leku w przypadku ciężkich reakcji

Nudności i wymioty

Lek ma działanie emetogenne. Postępowanie:

• Stosować profilaktykę przeciwwymiotną (2-3 leki)
• Nie podawać leku przy nudnościach stopnia 3 lub wymiotach stopnia 3-4
• Zapewnić pacjentom leki przeciwwymiotne do stosowania w domu

Pacjenci z niedoborem UGT1A1

Pacjenci z genetycznie uwarunkowanym niedoborem aktywności UGT1A1 (np. zespół Gilberta) mogą być bardziej narażeni na działania niepożądane, szczególnie neutropenię. Należy ich ściśle monitorować.

Wpływ na płodność i ciążę

Lek może działać teratogennie. Zalecenia:

• Stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i 6 miesięcy po jego zakończeniu
• Unikać stosowania w ciąży
• Przerwać karmienie piersią podczas leczenia i 1 miesiąc po jego zakończeniu

Ścisłe przestrzeganie powyższych zaleceń i środków ostrożności jest kluczowe dla zapewnienia bezpieczeństwa pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem.

Interakcje lekowe

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji sacytuzumabu gowitekanu z innymi lekami. Jednak na podstawie mechanizmu działania leku można przewidzieć potencjalne interakcje:

• Inhibitory UGT1A1 (np. propofol, ketokonazol, inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR):
  Mogą zwiększać ekspozycję na SN-38, potencjalnie nasilając działania niepożądane. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu.
• Induktory UGT1A1 (np. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, rytonawir):
  Mogą znacząco zmniejszać ekspozycję na SN-38, potencjalnie obniżając skuteczność leczenia. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu.

Ze względu na brak szczegółowych danych, przy jednoczesnym stosowaniu sacytuzumabu gowitekanu z lekami wpływającymi na aktywność UGT1A1 zaleca się ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem skuteczności i bezpieczeństwa terapii.

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane sacytuzumabu gowitekanu obejmują:

• Biegunka (64,5%)
• Nudności (64,2%)
• Neutropenia (64,2%)
• Zmęczenie (52,5%)
• Łysienie (44,3%)
• Niedokrwistość (43,2%)
• Wymioty (38,0%)
• Zaparcia (36,3%)
• Zmniejszone łaknienie (28,1%)

Najczęstsze ciężkie działania niepożądane to gorączka neutropeniczna (4,5%) i biegunka (3,6%).

Działania niepożądane stopnia 3 lub wyższego obejmują głównie:

• Neutropenię (49,5%)
• Leukopenię (12,0%)
• Biegunkę (10,7%)
• Niedokrwistość (10,1%)

Szczególną uwagę należy zwrócić na:

• Neutropenię: Mediana czasu do wystąpienia: 15 dni, mediana czasu trwania: 8 dni. Może wymagać modyfikacji dawki lub zastosowania czynników wzrostu.
• Biegunkę: Mediana czasu do wystąpienia: 13 dni, mediana czasu trwania: 8 dni. Wymaga odpowiedniego leczenia objawowego.
• Reakcje nadwrażliwości: Występują u 36,6% pacjentów, w tym 1,9% stopnia 3 lub wyższego.

Pacjenci homozygotyczni pod względem allelu UGT1A1*28 mogą być bardziej narażeni na neutropenię, gorączkę neutropeniczną i niedokrwistość.

Ścisłe monitorowanie pacjentów i odpowiednie postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych są kluczowe dla zapewnienia bezpieczeństwa terapii sacytuzumabem gowitekanem.

Przedawkowanie

Brak jest specyficznego antidotum w przypadku przedawkowania sacytuzumabu gowitekanu. Postępowanie w przypadku przedawkowania obejmuje:

• Ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych, szczególnie ciężkiej neutropenii
• Wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego i podtrzymującego
• W badaniach klinicznych stosowano dawki do 18 mg/kg mc. (1,8-krotność zalecanej dawki), co wiązało się z większą częstością występowania ciężkiej neutropenii

W przypadku podejrzenia przedawkowania należy niezwłocznie skontaktować się z ośrodkiem leczenia zatruć lub specjalistą w dziedzinie onkologii.

Właściwości farmakologiczne

Sacytuzumab gowitekan jest koniugatem przeciwciało-lek (ADC) skierowanym przeciwko antygenowi Trop-2, który łączy w sobie:

• Humanizowane przeciwciało monoklonalne (hRS7 IgG1κ) rozpoznające Trop-2
• Inhibitor topoizomerazy I (SN-38) przyłączony do przeciwciała za pomocą hydrolizowalnego łącznika

Mechanizm działania obejmuje:

1. Wiązanie się z komórkami nowotworowymi wykazującymi ekspresję Trop-2
2. Internalizację kompleksu lek-receptor
3. Uwolnienie SN-38 wewnątrz komórki
4. Zahamowanie topoizomerazy I przez SN-38, co prowadzi do uszkodzeń DNA
5. Indukcję apoptozy i śmierci komórek nowotworowych

Taki mechanizm działania pozwala na selektywne dostarczenie cytostatyku do komórek nowotworowych, zwiększając skuteczność przy jednoczesnym ograniczeniu toksyczności ogólnoustrojowej.

Sacytuzumab gowitekan wykazuje aktywność przeciwnowotworową w modelach przedklinicznych raka piersi z ekspresją Trop-2, niezależnie od statusu ekspresji receptorów estrogenowych, progesteronowych i HER2.

Wnioski

Sacytuzumab gowitekan stanowi wartościową opcję terapeutyczną dla pacjentów z zaawansowanym potrójnie ujemnym rakiem piersi, u których wcześniejsze linie leczenia okazały się nieskuteczne. Jego unikalny mechanizm działania, łączący celowane dostarczanie leku z silnym efektem cytotoksycznym, przekłada się na skuteczność kliniczną w tej trudnej do leczenia grupie chorych.

Jednocześnie stosowanie sacytuzumabu gowitekanu wiąże się z ryzykiem wystąpienia istotnych działań niepożądanych, szczególnie neutropenii i biegunki. Kluczowe znaczenie ma więc staranna kwalifikacja pacjentów do leczenia, odpowiednia profilaktyka działań niepożądanych oraz ścisłe monitorowanie chorych w trakcie terapii.

Właściwe stosowanie leku, zgodnie z zaleceniami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego, pozwala na optymalizację stosunku korzyści do ryzyka i maksymalizację potencjalnych korzyści klinicznych dla pacjentów z zaawansowanym TNBC.