Medycyna.pl Medycyna.pl
Wyszukaj produkt

Trabectedin EVER PHARMA

Trabectedin

inf. [prosz. do przyg. konc. roztw.]
1 mg
1 fiol. 1 mg prosz.
Iniekcje
Rx-z
CHB
5380,56
B (1)
bezpł.
Trabectedin EVER PHARMA
inf. [prosz. do przyg. konc. roztw.]
0,25 mg
1 fiol. 0,25 mg prosz.
Iniekcje
Rx-z
CHB
1345,14
B (1)
bezpł.

Trabectedin EVER PHARMA - informacje dla lekarzy

Wskazania do stosowania

Trabectedin jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w następujących przypadkach:

  • Zaawansowany mięsak tkanek miękkich po niepowodzeniu leczenia antracyklinami i ifosfamidem lub u pacjentów niekwalifikujących się do leczenia tymi lekami. Dane dotyczące skuteczności opierają się głównie na wynikach uzyskanych u pacjentów z tłuszczakomięsakami i mięsakami gładkokomórkowymi.
  • W skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (PLD) w leczeniu pacjentek ze wznową raka jajnika wrażliwego na związki platyny.

Lek powinien być stosowany wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w chemioterapii, przez wykwalifikowanych onkologów lub innych specjalistów wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych.

Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie w monoterapii mięsaka tkanek miękkich:

1,5 mg/m2 powierzchni ciała w infuzji dożylnej trwającej 24 godziny, z 3-tygodniową przerwą między cyklami.

Dawkowanie w terapii skojarzonej raka jajnika:

1,1 mg/m2 powierzchni ciała co 3 tygodnie w infuzji trwającej 3 godziny, bezpośrednio po podaniu PLD w dawce 30 mg/m2.

Schemat dawkowania trabektedyny w monoterapii i terapii skojarzonej
Wskazanie Dawka Sposób podania Częstotliwość
Mięsak tkanek miękkich (monoterapia) 1,5 mg/m2 pc. Infuzja 24h Co 3 tygodnie
Rak jajnika (terapia skojarzona z PLD) 1,1 mg/m2 pc. Infuzja 3h Co 3 tygodnie

Przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdym kolejnym cyklem należy spełnić określone kryteria dotyczące parametrów hematologicznych i biochemicznych. W razie potrzeby należy dostosować dawkę lub opóźnić podanie leku.

Przeciwwskazania

  • Nadwrażliwość na trabektedynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą
  • Współistniejące ciężkie lub niekontrolowane zakażenie
  • Karmienie piersią
  • Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej febrze

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Należy ściśle monitorować parametry hematologiczne i biochemiczne przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie terapii. Szczególną uwagę należy zwrócić na:

  • Czynność wątroby - ryzyko hepatotoksyczności
  • Czynność nerek - monitorowanie klirensu kreatyniny
  • Parametry hematologiczne - ryzyko neutropenii i trombocytopenii
  • Ryzyko rabdomiolizy - monitorowanie CK
  • Funkcję serca - ocena LVEF przed leczeniem i co 2-3 miesiące

Zaleca się podawanie przez cewnik założony do żyły centralnej w celu uniknięcia wynaczynienia. Konieczna jest profilaktyka przeciwwymiotna kortykosteroidami.

Interakcje

Trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów lub induktorów tego enzymu. Ostrożność zalecana przy stosowaniu z lekami potencjalnie hepatotoksycznymi.

Ciąża i laktacja

Stosowanie w ciąży przeciwwskazane. Konieczna skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po jego zakończeniu. Karmienie piersią przeciwwskazane.

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane (≥20%) to: neutropenia, nudności, wymioty, zwiększenie aktywności AspAT/AlAT, niedokrwistość, zmęczenie, trombocytopenia, anoreksja i biegunka. Szczególną uwagę należy zwrócić na ryzyko mielosupresji i hepatotoksyczności.

Trabektedyna jest skuteczną opcją terapeutyczną w leczeniu zaawansowanych mięsaków tkanek miękkich oraz nawrotowego raka jajnika, jednak wymaga ścisłego monitorowania parametrów hematologicznych i biochemicznych ze względu na profil bezpieczeństwa.

Mechanizm działania

Trabektedyna wiąże się z małym rowkiem DNA, powodując zgięcie helisy do dużego rowka. Prowadzi to do kaskady zdarzeń wpływających na czynniki transkrypcyjne, białka wiążące DNA i szlaki naprawy DNA, co skutkuje zaburzeniami cyklu komórkowego i apoptozą komórek nowotworowych.

Unikalny mechanizm działania trabektedyny czyni ją cenną opcją terapeutyczną, szczególnie w przypadku nowotworów opornych na standardowe leczenie.

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Brak specyficznego antidotum. W przypadku przedawkowania należy prowadzić ścisłą obserwację pacjenta i wdrożyć leczenie objawowe. Główne objawy toksyczności mogą dotyczyć przewodu pokarmowego, szpiku kostnego i wątroby.

Kluczowe znaczenie ma ścisłe przestrzeganie zalecanego dawkowania i monitorowanie pacjenta w trakcie terapii trabektedyną.


1) Chemioterapia
Załącznik: C.93.


Wskazania

Produkt jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych z zaawansowanym mięsakiem tkanek miękkich po niepowodzeniu leczenia antracyklinami i ifosfamidem, lub u pacjentów niekwalifikujących się do leczenia tymi produktami leczniczymi. Dane dotyczące skuteczności opierają się głównie na wynikach uzyskanych u pacjentów z tłuszczakomięsakami i mięsakami gładkokomórkowymi. Produkt w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (ang. PLD) jest wskazany w leczeniu pacjentów ze wznową raka jajnika wrażliwego na związki platyny.

Produkt należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii. Stosowanie produktu leczniczego powinno być ograniczone do wykwalifikowanych onkologów lub innych pracowników fachowego personelu medycznego wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych. W leczeniu mięsaka tkanek miękkich zalecana dawka wynosi 1,5 mg/m2 pc., podawana w inf. dożylnej trwającej 24 h, z trzytygodniową przerwą pomiędzy cyklami. W leczeniu raka jajnika produkt należy podawać w dawce 1,1 mg/m2 pc. raz/3 tyg., w inf. trwającej 3 h natychmiast po podaniu PLD w dawce 30 mg/m2 pc. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji na wlew PLD 1. dawkę podaje się z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę. Jeśli nie wystąpi reakcja na wlew, kolejne wlewy PLD mogą być podawane w ciągu 1 h (szczegółowe wskazówki dotyczące podawania podano w ChPL PLD). Wszystkim pacjentom należy podać kortykosteroidy, np. 20 mg deksametazonu dożylnie, na 30 minut przed podaniem PLD (w terapii skojarzonej) lub produktu (w monoterapii); nie tylko w celu profilaktyki przeciwwymiotnej, ale również w związku z ochronnym działaniem tego produktu na wątrobę. W razie potrzeby można podać dodatkowe leki przeciwwymiotne. Leczenie produktem można stosować w przypadku spełniania przez pacjenta poniższych wymaganych kryteriów: bezwzględna liczba neutrofili (ang. ANC) ≥1 500/mm3; liczba płytek ≤100 000/mm3; bilirubina ≤GGN; fosfataza zasadowa ≤2,5 x GGN (należy brać pod uwagę izoenzymy wątrobowe 5-nukleotydazy lub γ-glutamylo-transpeptydazę (GGT), jeśli podwyższenie może być pochodzenia kostnego); albumina ≥25 g/l; AspAT/AlAT 2,5 x GGN; ClCr ≥30 ml/min (monoterapia), stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 mg/dl (≤132,6 µmol/l) lub ClCr ≥60 ml/min (terapia skojarzona); kinaza kreatynowa (CK) ≤2,5 x GGN; stężenie hemoglobiny ≥9 g/dl. Takie same jak powyższe kryteria muszą być spełnione przed ponownym podaniem produktu. W przeciwnym razie należy opóźnić podanie produktu leczniczego maks. do 3 tyg. aż do spełnienia tych kryteriów przez pacjenta. Raz w tyg. podczas 1-szych 2 cykli leczenia i przynajmniej raz pomiędzy podaniem produktu w kolejnych cyklach należy prowadzić dodatkową obserwację parametrów hematologicznych, bilirubiny, fosfatazy zasadowej, aminotransferaz i CK. Taką samą dawkę należy podawać we wszystkich cyklach, pod warunkiem, że nie występują objawy toksyczności 3. lub 4. stopnia oraz pacjent spełnia kryteria wymagane dla ponownego podania produktu. Dostosowanie dawki podczas leczenia. Przed ponownym leczeniem pacjenci muszą spełniać podane powyżej podstawowe kryteria. Jeśli nastąpi którekolwiek z poniższych zdarzeń w dowolnym czasie pomiędzy cyklami, dawkę należy zmniejszyć o 1 poziom podczas kolejnych cykli leczenia: neutropenia <500/mm3 trwająca dłużej niż 5 dni lub z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem; trombocytopenia <25 000/mm3; zwiększenie stężenia bilirubiny >GGN i/lub fosfatazy zasadowej >2,5 x GGN; zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT lub AlAT) >2,5 x GGN (monoterapia) lub >5 x GGN (terapia skojarzona), które nie ustąpiło do 21. dnia; jakiekolwiek inne działania niepożądane 3. lub 4. stopnia (np. nudności, wymioty, zmęczenie). Po zmniejszeniu dawki w związku z wystąpieniem objawów toksyczności nie zaleca się zwiększania dawki w kolejnych cyklach. Jeśli którekolwiek objawy toksyczności wystąpią ponownie w kolejnych cyklach u pacjenta wykazującego korzyść kliniczną, dawkę można ponownie zmniejszyć. Czynniki stymulujące powstawanie kolonii mogą być podawane, jeśli występuje toksyczność hematologiczna, zgodnie z lokalnymi standardami praktyki lekarskiej. Modyfikacje dawkowania trabektedyny (w leczeniu mięsaka tkanek miękkich monoterapią lub w leczeniu raka jajnika terapią skojarzoną) i PLD: szczegółowe wskazówki dotyczące dostosowania dawki PLD należy znaleźć w ChPL PLD. W przypadku konieczności dalszego zmniejszenia dawki należy brać pod uwagę odstawienie produktu leczniczego. Czas trwania leczenia. Podczas badań klinicznych nie określono limitów liczby podanych cykli. Leczenie kontynuowano tak długo, jak długo obserwowano korzyść kliniczną. Trabektedynę podawano przez 6 lub więcej cykli u 29,5% i 52% pacjentów leczonych dawką i schematem leczenia odpowiednio w monoterapii i terapii skojarzonej. Leczenie monoterapią i terapią skojarzoną stosowano maks. w odpowiednio 38 i 21 cyklach. Nie obserwowano kumulacyjnych objawów toksyczności u pacjentów leczonych wielokrotnymi cyklami. Dzieci i młodzież. Produktu nie należy stosować u dzieci do 18 lat, ze zdiagnozowanym mięsakiem, ze względu na brak potwierdzenia skuteczności leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie prowadzono żadnych specjalnych badań u pacjentów w podeszłym wieku. Ogólnie, 20% ze 1164 pacjentów w zintegrowanej analizie bezpieczeństwa badań klinicznych dotyczących monoterapii było w wieku ponad 65 lat. Spośród 333 pacjentów z rakiem jajnika otrzymujących trabektedynę w połączeniu z PLD, 24% było w wieku 65 lat lub więcej, a 6% w wieku ponad 75 lat. Nie obserwowano istotnych różnic profilu bezpieczeństwa w tej populacji pacjentów. Wydaje się, że wiek nie wpływa na klirens osoczowy i objętość dystrybucji trabektedyny. Dlatego też, nie zaleca się rutynowych modyfikacji dawki opartych wyłącznie na kryterium wiekowym. Zaburzenie czynności wątroby. Zaleca się szczególną ostrożność i mogą być konieczne modyfikacje dawki u pacjentów z zaburzeniami wątroby, ponieważ ekspozycja układowa na trabektedynę jest zwiększona i toksyczność wątrobowa może być większa. Pacjenci z podwyższonym stężeniem bilirubiny w surowicy w badaniu początkowym nie mogą być leczeni produktem. Należy monitorować badania czynności wątroby w trakcie leczenia produktem, ponieważ może okazać się wskazane dostosowanie dawki. Zaburzenie czynności nerek. Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek (ClCr <30 ml/min w monoterapii i <60 ml/min w terapii skojarzonej) i w związku z tym nie wolno stosować produktu u tej populacji pacjentów. Biorąc pod uwagę profil farmakokinetyki trabektedyny, żadne modyfikacje dawki nie są uzasadnione u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.

Zdecydowanie zaleca się dożylne podawanie produktu leczniczego przez cewnik założony do żyły centralnej.

Nadwrażliwość na trabektedynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Współistniejące ciężkie lub niekontrolowane zakażenie. Karmienie piersią. Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej febrze.

Aby rozpocząć leczenie produktem, pacjenci muszą spełniać określone kryteria w zakresie parametrów czynności wątroby. W związku z zaburzeniami czynności wątroby, ekspozycja układowa na trabektedynę jest zwiększona średnio 2-krotnie, a zatem ryzyko toksyczności może być większe i dlatego pacjenci z klinicznie istotnymi chorobami wątroby takimi jak czynne przewlekłe zapalenie wątroby muszą być pod ścisłą obserwacją i w razie potrzeby należy dostosować dawkę leku. Pacjenci z podwyższonym stężeniem bilirubiny w surowicy nie mogą być leczeni trabektedyną. Należy obserwować klirens kreatyniny przed i podczas leczenia. Nie wolno stosować produktu w monoterapii i terapii skojarzonej u pacjentów z ClCr odpowiednio <30 ml/min i <60 ml/min. W związku z leczeniem produktem bardzo często zgłaszana jest neutropenia 3. lub 4. stopnia i trombocytopenia. Morfologię krwi, w tym wzór odsetkowy i liczbę płytek krwi należy zbadać przed leczeniem, raz w tygodniu podczas 2 pierwszych cykli, a następnie badać jednorazowo pomiędzy kolejnymi cyklami. Pacjenci, u których pojawiła się gorączka, powinni niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. W takim przypadku należy natychmiast rozpocząć aktywne leczenie wspomagające. Produktu nie należy podawać pacjentom z wyjściową liczbą neutrofili mniejszą niż 1500 komórek/mm3 i liczbą płytek krwi mniejszą niż 100 000 komórek/mm3. Jeśli wystąpi ciężka neutropenia (całkowita liczba neutrofili <500 komórek/mm3) utrzymująca się dłużej niż 5 dni lub z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem, zalecane jest zmniejszenie dawki. Profilaktykę przeciwwymiotną przy użyciu kortykosteroidów, np. deksametazonu, należy stosować u wszystkich pacjentów. Nie wolno stosować trabektedyny u pacjentów z CK >2,5 x GGN. Rabdomiolizę zgłaszano niezbyt często, zwykle w związku z mielotoksycznością, poważnymi nieprawidłowościami wyników prób czynnościowych wątroby i/lub niewydolnością nerek lub niewydolnością wielonarządową. W związku z tym, należy ściśle monitorować CK, jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy toksyczności, słabość mięśni lub bóle mięśni. Jeśli pojawi się rabdomioliza, zgodnie ze wskazaniem należy szybko zastosować środki wspomagające, takie jak dożylne nawodnienie, alkalizację moczu i dializę. Leczenie produktem należy przerwać do uzyskania pełnej poprawy u pacjenta. Należy zachować ostrożność, jeśli równocześnie z trabektedyną podawane są leki, z którymi wiąże się rabdomioliza (np. statyny), ponieważ ryzyko rabdomiolizy może być wówczas większe. Odwracalne ostre zwiększenie aktywności AspAT/AlAT zgłaszano u większości pacjentów. Produktu nie wolno stosować u pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny. U pacjentów ze zwiększoną pomiędzy cyklami aktywnością AspAT i AlAT oraz fosfatazy zasadowej może być konieczne dostosowanie dawki. Zdecydowanie zaleca się stosowanie dostępu przez cewnik założony do żyły centralnej. Jeśli trabektedyna jest podawana przez cewnik założony do żyły obwodowej, u pacjentów mogą wystąpić potencjalnie poważne reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Wynaczynienie trabektedyny może prowadzić do martwicy tkanki i wymagać oczyszczenia rany. Brak specyficznego antidotum na wynaczynienie trabektedyny. Postępowanie po wynaczynieniu powinno być zgodne z lokalnymi standardami praktyki lekarskiej. Doświadczenie po wprowadzeniu trabektedyny do obrotu obejmuje zgłoszenia reakcji nadwrażliwości w związku z podawaniem trabektedyny w monoterapii lub w skojarzeniu z PLD, które bardzo rzadko prowadziły do zgonu. Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z sercem lub zaburzeń czynności mięśnia sercowego. Przed rozpoczęciem leczenia trabektedyną, a następnie co 2-3 m-ce do momentu odstawienia trabektedyny, należy przeprowadzić szczegółową ocenę kardiologiczną, w tym ustalenie frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. LVEF) za pomocą echokardiogramu lub techniki MUG. . Pacjenci z LVEF wynoszącą poniżej dolnej granicy normy (LVEF 300 mg/m2 pc., osoby w wieku >65 lat lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (w szczególności pacjenci przyjmujący lek nasercowy) mogą być narażone na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności serca w trakcie leczenia trabektedyną w monoterapii lub w skojarzeniu z doksorubicyną. W przypadku pacjentów z działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. ze strony serca, które wskazują na kardiomiopatię lub w przypadku pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory LVEF, która spada poniżej DGN (ocenianej jako bezwzględny spadek LVEF o ≥15% lub

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Ponieważ trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, stężenia trabektedyny w osoczu może ulec zwiększeniu u pacjentów jednocześnie otrzymujących leki, które potencjalnie hamują działanie tego izoenzymu. Natomiast, jednoczesne podawanie trabektedyny z silnymi lekami indukującymi CPY3A4 może zwiększać klirens metaboliczny trabektedyny. Dwa badania I fazy interakcji z innymi lekami in vivo potwierdziły kierunki zwiększania i zmniejszania stężenia trabektedyny w przypadku podawania odpowiednio z ketokonazolem i ryfampicyną. Kiedy ketokonazol był podawany w skojarzeniu z trabektedyną, stężenie trabektedyny w osoczu było zwiększone o ok. 21% w przypadku wartości Cmax i o 66% w przypadku wartości AUC, ale nie określono nowych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania. W przypadku pacjentów otrzymujących trabektedynę w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. doustny ketokonazol, flukonazol, rytonawir, klarytromycyna lub aprepitant), wymagane jest prowadzenie ścisłej obserwacji objawów toksyczności i, jeśli możliwe, unikanie takiego skojarzonego podawania. Jeśli wymagane jest takie podawanie w skojarzeniu, należy zastosować odpowiednie dostosowanie dawek w przypadku wystąpienia objawów toksyczności. Podawanie ryfampicyny w skojarzeniu z trabektedyną powodowało zmniejszenie stężenia trabektedyny w osoczu o ok. 22% w przypadku wartości Cmax i o 31% w przypadku wartości AUC. Dlatego, jeśli możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania trabektedyny i silnych leków indukujących CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenobarbital, dziurawiec). Konieczne jest unikanie spożycia alkoholu podczas leczenia trabektedyną, w związku z działaniem toksycznym produktu leczniczego na wątrobę. Badania niekliniczne wykazały, że trabektedyna jest substratem dla P-gp. Równoczesne podawanie inhibitorów P-gp np. cyklosporyny lub werapamilu może zmienić dystrybucję i/lub eliminację trabektedyny. Nie ustalono znaczenia takiej interakcji np. toksyczności dla OUN. W takich sytuacjach należy zachować ostrożność.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu u kobiet w okresie ciąży. Jednak, na podstawie znanego mechanizmu działania trabektedyny, jeśli produkt jest stosowany u pacjentki w ciąży, może powodować poważne wady wrodzone. Trabektedyna podawana ciężarnym szczurom przenikała przez łożysko. Nie należy stosować trabektedyny w okresie ciąży. Jeżeli ciąża wystąpi podczas leczenia, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu i prowadzić ścisłą obserwację. Jeśli trabektedyna jest podawana pod koniec ciąży, noworodki należy objąć ścisłą obserwacją w zakresie potencjalnych działań niepożądanych. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 3 m-cy po okresie leczenia, oraz natychmiast poinformować lekarza prowadzącego, jeśli dojdzie do zapłodnienia. Jeśli podczas leczenia nastąpi zajście w ciążę, należy brać pod uwagę konsultacje genetyczne. Nie wiadomo, czy trabektedyna przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach, dotyczących przenikania trabektedyny do mleka. Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia i 3 m-ce po jego zakończeniu. Podczas leczenia mężczyźni zdolni do zapłodnienia muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji, podczas leczenia oraz dodatkowo przez 5 m-cy po jego zakończeniu. Trabektedyna może powodować działania genotoksyczne. Pacjenci powinni zwrócić się o poradę w sprawie konserwacji jajeczek lub nasienia przed rozpoczęciem leczenia, w związku z możliwością nieodwracalnej bezpłodności spowodowanej produktem. Ponadto, konsultacje genetyczne są wskazane w przypadku pacjentów planujących potomstwo po zakończeniu leczenia.

Działania niepożądane różnego stopnia można przewidywać u większości pacjentów leczonych trabektedyną (91% w monoterapii i 99,4% w terapii skojarzonej), a u mniej niż 1/3 pacjentów wystąpią poważne działania niepożądane 3. lub 4. stopnia (10% w monoterapii i 25% w terapii skojarzonej). Najczęściej występujące działania niepożądane o różnym stopniu nasilenia obejmowały neutropenię, nudności, wymioty, zwiększenie aktywności AspAT/AlAT, niedokrwistość, zmęczenie, trombocytopenię, jadłowstręt i biegunkę. Działania niepożądane zakończone zgonem nastąpiły u 1,9% i 0,6% pacjentów leczonych odpowiednio monoterapią i terapią skojarzoną. Często wynikały one z połączenia zdarzeń obejmujących pancytopenię, gorączkę neutropeniczną, czasami z posocznicą, udziałem wątroby, niewydolnością nerek, niewydolnością wielonarządową i rabdomiolizą. Poniższy profil bezpieczeństwa trabektedyny oparto na działaniach niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych, badań bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i w ramach spontanicznych zgłoszeń. Poniżej przedstawiono działania niepożądane zgłoszone u pacjentów z mięsakiem tkanek miękkich i rakiem jajnika leczonych trabektedyną wg zalecanego schematu leczenia w każdym wskazaniu. Wykorzystano reakcje niepożądane i wartości badań laboratoryjnych w celu przedstawienia częstości występowania. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie neutropeniczne; (często) posocznica; (niezbyt często) wstrząs septyczny. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość, leukopenia; (często) gorączka neutropeniczna. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszone łaknienie; (często) odwodnienie, hipokaliemia. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) zawroty głowy, zaburzenia smaku, obwodowa neuropatia czuciowa, omdlenia. Zaburzenia serca: (często) kołatanie serca, zaburzenie czynności lewej komory serca. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy; (niezbyt często) zespół przesiąkania włośniczek. Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność, kaszel; (często) zator płucny; (niezbyt często) obrzęk płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) ból brzucha, nudności, wymioty, zaparcie, biegunka, zapalenie jamy ustnej; (często) niestrawność. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie aktywności AspAT/AlAT, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi; (często) zwiększenie aktywności γ-glutamylotranserazy; (rzadko) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa; (często) wysypka, łysienie, nadmierna pigmentacja skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle pleców, zwiększenie aktywności kinazy, kreatynowej we krwi, (często) ból stawów, ból mięśni; (niezbyt często) rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, gorączka, obrzęk, zapalenie błony śluzowej; (często) reakcje w miejscu podania; (niezbyt często) wynaczynienie, martwica tkanek miękkich. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia albuminy we krwi; (często) zmniejszenie mc. W grupie przyjmującej trabektedynę +PLD badania ET743-OVA-301 u pacjentów rasy innej niż biała (głównie pochodzenia azjatyckiego) częściej niż u pacjentów rasy białej występowały reakcje niepożądane stopnia 3. i 4. (96% vs. 87%) i poważne reakcje niepożądane (44% vs. 23% wszystkich stopni). Obserwowane różnice dotyczyły głównie neutropenii (93% vs. 66%), niedokrwistości(37% vs. 14%) i trombocytopenii (41% vs. 19%). Niemniej, występowanie powikłań klinicznych związanych z toksycznością hematologiczną, np. poważne zakażenia lub krwawienie, albo powikłań prowadzących do zgonu lub przerwania terapii, były podobne w obu podgrupach. Neutropenia jest najpowszechniejszą formą toksyczności hematologicznej. Występowała zgodnie z przewidywalnym wzorem, obejmującym gwałtowny początek i odwracalność z rzadko towarzyszącą gorączką lub zakażeniem. Nadir neutrofili nastąpił po medianie 15 dni i ustąpił w ciągu tyg. Analiza cykli u pacjentów leczonych monoterapią wykazała neutropenię 3. i 4. stopnia odpowiednio w ok. 19% i 8% cykli. W tej populacji gorączka neutropeniczna wystąpiła u 2% pacjentów i w <1% cykli. Krwawienia towarzyszące trombocytopenii występowały u <1% pacjentów leczonych monoterapią. Analiza cykli przeprowadzona u tych pacjentów wykazała trombocytopenię 3. i 4. stopnia odpowiednio w 3% i w <1% cykli. Niedokrwistość wystąpiła u 93% i 94% pacjentów leczonych odpowiednio monoterapią i terapią skojarzoną. U odpowiednio 46% i 35% pacjentów niedokrwistość była obecna w badaniu początkowym. Analiza cykli u pacjentów leczonych monoterapią wykazała niedokrwistość 3. i 4. stopnia odpowiednio w około 3% i w 1% cykli. Średnia czasu do osiągnięcia wartości maks. wynosiła 5 dni zarówno dla AspAT jak i AlAT. Większość tych podwyższonych wartości zmniejszyła się do 1. stopnia lub ustąpiła do 14.-15. dnia. Analiza cykli u pacjentów leczonych monoterapią wykazała zwiększenie 3. stopnia w zakresie AspAT i AlAT odpowiednio w 12% i 20% cykli. Zwiększenie 4. stopnia w zakresie AspAT i AlAT nastąpiło odpowiednio w 1% i 2% cykli. Większość przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz w ciągu 15 dni uległa poprawie do 1. stopnia lub poziomu przed rozpoczęciem leczenia, a mniej niż 2% cykli wymagało czasu do poprawy dłuższego niż 25 dni. Zwiększenia aktywności AlAT i AspAT nie występowały zgodnie ze wzorem kumulacji, lecz wykazywały tendencję do złagodzenia podwyższenia wraz z upływem czasu. Maksymalne wartości bilirubiny występowały w ciągu około tygodnia po rozpoczęciu i ustępowały w ciągu ok. 2 tyg. od rozpoczęcia leczenia. Badania czynnościowe wątroby przewidujące ostrą toksyczność wątroby (mieszczącą się w kryterium Hy’s Law) i kliniczne objawy ciężkiego uszkodzenia wątroby występowały niezbyt często i wynosiły mniej niż 1% indywidualnych objawów podmiotowych i przedmiotowych, obejmując żółtaczkę, powiększenie wątroby lub ból wątroby. Śmiertelność związana z obecnością uszkodzenia wątroby występowała u mniej niż 1% pacjentów w obu terapiach. Zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby (w tym przypadki prowadzące do zgonu) u pacjentów z poważnymi chorobami zasadniczymi, leczonych trabektedyną, zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu. Pewnymi potencjalnymi czynnikami ryzyka, które mogły przyczynić się do zwiększonej toksyczności trabektedyny, obserwowanej w tych przypadkach, było dawkowanie niezgodne z zalecanymi wytycznymi, potencjalne interakcje z CYP3A4 spowodowane dużą liczbą substratów współzawodniczących o CYP3A4 lub inhibitorów CYP3A4 albo brak profilaktycznego stosowania deksametazonu. Przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek (CLS) zgłaszano podczas stosowania trabektedyny (w tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym).

Istnieją ograniczone dane na temat skutków przedawkowania trabektedyny. Większość przewidywanych objawów toksyczności dotyczy przewodu pokarmowego, supresji szpiku kostnego i wątroby. Brak specjalnego antidotum w przypadku przedawkowania trabektedyny. W przypadku przedawkowania pacjenci powinni być pod ścisłą obserwacją i zgodnie z wymaganiem należy stosować objawowe leczenie wspomagające.

Trabektedyna wiąże się z małym rowkiem kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA), zginając helisę do dużego rowka. Takie wiązanie z DNA uwalnia kaskadę zdarzeń wpływających na szereg czynników transkrypcyjnych, białka wiążące DNA i ścieżki naprawy DNA powodując zaburzenia cyklu komórkowego.

1 fiol. prosz. zawiera 0,25 mg lub 1 mg trabektedyny.

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

Produkt leczniczy zawierający substancję czynną bardzo silnie działającą.