Produkt leczniczy powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu chorób nowotworowych i stosowaniu leków onkologicznych. Zalecana dawka produktu leczniczego w skojarzeniu z cisplatyną wynosi 25 mg/m² pc. (w przeliczeniu na dawkę tegafuru), 2x/dobę (rano i wieczorem) w cyklu 21 kolejnych dni leczenia, i 7 kolejnych dni bez leczenia. Cykle leczenia powtarza się co 4 tyg. Poniżej przedstawiono odpowiednio standardowe i zredukowane dawki produktu leczniczego i cisplatyny oraz metodę obliczania dawek produktu leczniczego w skojarzeniu z cisplatyną na podstawie powierzchni ciała. Jeśli mc. pacjenta ulegnie zmianie o ≥10% w stosunku do wartości stosowanych do obliczeń pc. bez wyraźnego związku z retencją płynów, należy ponownie obliczyć pc. i zmodyfikować dawkę produktu leczniczego. Zalecana dawka cisplatyny w tym schemacie dawkowania wynosi 75 mg/m² pc. we wlewie dożylnym raz na 4 tyg. Po 6 cyklach leczenia należy odstawić cisplatynę i kontynuować leczenie produktem leczniczym. Jeśli cisplatyna zostanie odstawiona przed 6 cyklami leczenia, produkt leczniczy można kontynuować w monoterapii od chwili spełnienia kryteriów wznowienia leczenia. Podczas leczenia produktem leczniczym w skojarzeniu z cisplatyną należy ściśle kontrolować stan pacjentów i często wykonywać badania laboratoryjne, w tym badania hematologiczne, czynności wątroby, czynności nerek i stężenia elektrolitów w surowicy. Leczenie należy przerwać, jeśli wystąpi progresja choroby lub niedopuszczalna toksyczność. Przed rozpoczęciem leczenia cisplatyną należy zapoznać się z informacjami na temat nadmiernego nawodnienia dostępnymi w charakterystyce produktu leczniczego (ChPL) cisplatyny. Należy przepisać pacjentowi recepty na leki przeciwwymiotne i przeciwbiegunkowe do stosowania po wyjściu ze szpitala. Dawki standardowe i zredukowane produktu leczniczego i/lub cisplatyny - szczegóły patrz ChPL. Dawka standardowa i zredukowana - obliczanie na podstawie powierzchni ciała (m²) - szczegóły patrz ChPL. Modyfikacja dawkowania w trakcie leczenia. Informacje ogólne. Jeśli po podaniu produktu leczniczego wystąpią objawy toksyczności, należy stosować leczenie objawowe i/lub przerwać leczenie bądź zmniejszyć dawkę. Należy poinformować pacjentów o zagrożeniach podczas przyjmowania produktu leczniczego i pouczyć o konieczności kontaktu z lekarzem, jeśli wystąpią umiarkowane lub ciężkie objawy toksyczności. Nie należy uzupełniać dawek pominiętych ze względu na działania toksyczne lub po wymiotach. Jeżeli zmniejszono dawkę produktu leczniczego, nie należy jej ponownie zwiększać. Kryteria modyfikacji dawkowania produktu leczniczego. Modyfikacje dawkowania w przypadku wystąpienia objawów toksyczności należy prowadzić zgodnie z zaleceniami. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności dopuszcza się dwie kolejne redukcje dawkowania każdego produktu leczniczego. Każde zmniejszenie dawkowania wiąże się ze zmniejszeniem dawki leku o 20-25%. W ChPL przedstawiono liczbę kaps. produktu leczniczego w poszczególnych poziomach dawkowania oraz przedstawiono minimalne kryteria wznowienia leczenia produktem leczniczym. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności można stosować jedną z dwóch metod modyfikacji dawkowania produktu leczniczego w skojarzeniu z cisplatyną. 4-tyg. cykl leczenia. Produkt leczniczy należy podawać wyłącznie w 1. dniu do 21. dnia każdego cyklu i odstawić w 22. dniu do 28. dnia. Nie należy uzupełniać dni, w których nie podawano produktu leczniczego ze względu na objawy toksyczności. Podczas cyklu leczenia należy zmodyfikować dawkowanie każdego produktu leczniczego, który może wywoływać objawy toksyczności (jeśli możliwa jest identyfikacja). Jeśli objawy toksyczności mogą być związane ze stosowaniem obu leków lub nie można wskazać, który lek jest za nie odpowiedzialny, wówczas należy zmniejszyć dawkowanie obu leków zgodnie z zalecanym schematem redukcji dawkowania. Rozpoczynanie kolejnych cykli leczenia. Jeśli wskazane jest późniejsze rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym lub cisplatyną, należy wstrzymać podawanie obu produktów leczniczych do czasu, gdy spełnione będą kryteria wznowienia leczenia obiema lekami. Nie dotyczy to sytuacji, gdy definitywnie przerwano stosowanie jednego z produktów leczniczych. Modyfikacja dawkowania produktu leczniczego z powodu działań toksycznych leczenia (z wyjątkiem objawów toksyczności hematologicznej i nefrologicznej) - szczegóły patrz ChPL. Modyfikacja dawkowania w przypadku nefrotoksyczności. Przed rozpoczęciem leczenia, w 1. dniu każdego cyklu należy zbadać Cl_Cr. Modyfikacja dawkowania produktu leczniczego i cisplatyny w zależności od Cl_Cr na początku cyklu leczenia - szczegóły patrz ChPL. Modyfikacja dawkowania w przypadku toksyczności hematologicznej. Leczenie produktem leczniczym należy wstrzymać w przypadku następujących hematologicznych działań toksycznych - szczegóły patrz ChPL. Kryteria wznowienia leczenia produktem leczniczym. Minimalne kryteria wznowienia leczenia produktem leczniczym wstrzymaniu z powodu działań toksycznych - szczegóły patrz ChPL. Modyfikacja dawkowania w szczególnych populacjach. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek. Łagodne zaburzenie czynności nerek (Cl_Cr 51-80 ml/min). Modyfikacja standardowej dawki nie jest zalecana u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek. Umiarkowane zaburzenie czynności nerek (Cl_Cr 30-50 ml/min). Zalecana typowa dawka u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek wynosi 20 mg/m² pc.2x/dobę (w przeliczeniu na zawartość tegafuru). Ciężkie zaburzenie czynności nerek (Cl_Cr poniżej 30 ml/min). Pomino, że ekspozycja na 5-FU jest podobna u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek otrzymujących dawkę 20 mg/m² raz/dobę oraz u pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących dawkę 30 mg/m² 2x/dobę, to jednak w tej grupie pacjentów nie zaleca się podawania produktu leczniczego ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego. Zalecenie to nie dotyczy sytuacji, w których korzyści zdecydowanie przeważają zagrożenia. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w ciężkich, zaawansowanych stadiach choroby nerek, wymagających dializoterapii. Osoby w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku >70 lat nie zaleca się modyfikowania typowego dawkowania. Zaburzenie czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby nie zaleca się modyfikowania typowego dawkowania. Rasa. U pacjentów rasy azjatyckiej nie zaleca się modyfikowania typowego dawkowania. Dzieci i młodzież. Nie potwierdzono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Ze względu na brak dostępnych danych nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci lub młodzieży poniżej 18 lat.

Kaps. należy przyjmować doustnie, popijając wodą, co najmniej 1 h przed posiłkiem lub 1 h po posiłku.

Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną (tegafur, gimeracyl i oteracyl) lub którąkolwiek substancję pomocniczą. W przeszłości ciężkie i nieoczekiwane reakcje leczeniu fluoropirymidynami. Rozpoznany niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD). Ciąża i okres karmienia piersią. Ciężka supresja szpiku kostnego (ciężka leukopenia, neutropenia lub małopłytkowość). Zaawansowane stadium ciężkiej choroby nerek wymagającej dializoterapii. Skojarzone stosowanie produktu i innych fluoropirymidyn. W ciągu 4 tyg. leczenia inhibitorami DPD (w tym sorywudyną) lub jej analogami chemicznymi, np. brywudyną. Przeciwwskazania do stosowania cisplatyny - patrz ChPL cisplatyny.

Do objawów toksyczności ograniczających wielkość dawki należą biegunka i odwodnienie. Większość działań niepożądanych jest odwracalna i można je leczyć objawowo lub wstrzymując leczenie i zmniejszając dawkę. U pacjentów leczonych produktem w skojarzeniu z cisplatyną opisywano supresję szpiku kostnego związaną z leczeniem, w tym neutropenię, leukopenię, małopłytkowość, niedokrwistość i pancytopenię. Należy ściśle kontrolować stan pacjentów z leukopenią w kierunku wystąpienia zakażeń oraz ryzyka innych powikłań neutropenii i prowadzić leczenie zgodne ze wskazaniami (np. podaniem antybiotyków, czynnika stymulującego kolonie granulocytów [G CSF]). Należy ściśle kontrolować stan pacjentów z małopłytkowością ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia i zmodyfikować dawkowanie zgodnie z zaleceniami. Należy ściśle kontrolować stan pacjentów z biegunką, a w przypadku odwodnienia podać płyny i wyrównać zaburzenia elektrolitowe. Należy stosować profilaktyczne leczenie biegunki zgodnie ze wskazaniami. W przypadku biegunki należy wcześnie rozpocząć typowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid) i podać dożylnie płyny i roztwory elektrolitów. W przypadku biegunki 2. lub wyższego stopnia nasilenia, jeżeli objawy utrzymują się mimo odpowiedniego leczenia, należy tymczasowo przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę. W przypadku odwodnienia i współwystępujących zaburzeń elektrolitowych należy stosować wczesną profilaktykę lub leczenie. W przypadku jadłowstrętu, osłabienia, nudności, wymiotów, biegunki, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej i niedrożności przewodu pokarmowego należy kontrolować stan pacjenta w kierunku wystąpienia objawów odwodnienia. Odwodnienie należy energicznie leczyć przez stosowanie nawodnienia i innych odpowiednich metod. W przypadku odwodnienia 2. lub wyższego stopnia nasilenia należy natychmiast wstrzymać leczenie i skorygować odwodnienie. Leczenie można wznowić dopiero po nawodnieniu pacjenta i ustaleniu lub złagodzeniu przyczyn odwodnienia. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie w zależności od etiologii działań niepożądanych. Leczenie produktem w skojarzeniu z cisplatyną może wiązać się z przemijającym zmniejszeniem przesączania kłębuszkowego związanym z czynnikami pozanerkowymi (odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe itp.). U pacjentów otrzymujących preparat w skojarzeniu z cisplatyną opisywano działania niepożądane 3. lub wyższego stopnia nasilenia, w tym zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie Cl_Cr, nefropatia toksyczna oraz ostra niewydolność nerek. Podczas leczenia należy ściśle kontrolować parametry czynnościowe nerek (np. stężenie kreatyniny w surowicy, Cl_Cr), aby wcześnie wychwycić ewentualne zaburzenia czynności nerek. Jeśli wystąpi zmniejszenie GFR, należy zmniejszyć dawkowanie produktu i/lub cisplatyny i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające. Odwodnienie i biegunka mogą zwiększać ryzyko toksycznego uszkodzenia nerek pod wpływem cisplatyny. Zgodnie z ChPL cisplatyny należy stosować przewodnienie (diureza wymuszona) w celu zmniejszenia ryzyka toksycznego uszkodzenia nerek przez cisplatynę. Gimeracyl zwiększa ekspozycję na 5-fluorouracyl (5-FU) przez hamowanie DPD, głównego enzymu rozkładającego 5 FU. Gimeracyl jest wydalany głównie przez nerki, a zatem u pacjentów z niewydolnością nerek dochodzi do zmniejszenia klirensu nerkowego i następowego zwiększenia ekspozycji na 5-FU. Wraz ze zwiększeniem ekspozycji na 5-FU należy oczekiwać nasilenia toksyczności związanej z leczeniem. Leczenie produktem nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, ze względu na zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych ze strony układu krwionośnego i limfatycznego oraz możliwość nieoczekiwanego zwiększenia ekspozycji na 5-FU wskutek zaburzeń czynności nerek. Nie dotyczy to sytuacji, w których korzyści wyraźnie przewyższają zagrożenia. Najczęstsze, związane z leczeniem produktem w skojarzeniu z cisplatyną, zaburzenia dotyczące oka obserwowane w badaniach w Europie/USA obejmowały zaburzenia wytwarzania łez (8,8%), w tym nasilenie łzawienia, suchość oczu i nabytą niedrożność kanalików łzowych. Większość objawów dotyczących oka ulega poprawie po wstrzymaniu stosowania produktu leczniczego i prawidłowym leczeniu (podanie sztucznych łez, kropli do oczy zawierających antybiotyk, wszczepianie silikonowych lub szklanych rurek do kanalików łzowych lub i/lub zalecenie korzystania z okularów zamiast szkieł kontaktowych). Należy zadbać o wczesną diagnostykę objawów okulistycznych, w tym zapewnić wczesne konsultacje okulistyczne w przypadku jakichkolwiek przetrwałych lub zaburzających widzenie objawów ocznych, w tym łzawienia lub objawów ze strony rogówki. Zaburzenia okulistyczne obserwowane podczas leczenia cisplatyną przedstawiono w ChPL cisplatyny. U pacjentów otrzymujących doustne pochodne kumaryny w leczeniu przeciwzakrzepowym należy ściśle kontrolować parametry krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikować dawkę leków przeciwzakrzepowych. W badaniach klinicznych stosowanie przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny u pacjentów otrzymujących leczenie wiązało się ze zwiększeniem INR oraz ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego, skłonnością do krwawień, krwiomoczem i niedokrwistością. W przypadku ewentualnego skojarzonego stosowania induktora DPD z produktem ekspozycja na 5-FU może nie osiągnąć poziomu skuteczności terapeutycznej. Jednak, ponieważ aktualnie nie są znane induktory DPD, nie można ocenić interakcji pomiędzy induktorem DPD i preparatem. Nie prowadzono badań produktu wśród pacjentów z rozpoznaniem MSI i raka żołądka. U pacjentów z rozpoznaniem raka żołądka związek pomiędzy wrażliwością na 5-FU a MSI jest niewyjaśniony, natomiast związek pomiędzy działaniem produktu i MSI jest nieznany. Produkt leczniczy zwiera laktozę. Leku nie powinni stosować pacjenci z rzadkimi chorobami dziedzicznymi, nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typowym dla populacji północno-skandynawskiej lub zaburzeniami wchłaniania glukozy i galaktozy. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących produkt i inne doustne preparaty zawierające 5-FU, a zatem nie można stosować preparatu w zastępstwie innych doustnych preparatów 5-FU. Produkt w umiarkowany sposób wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń, ponieważ podczas skojarzonego stosowania z cisplatyną często wywołuje zmęczenie, zawroty głowy, pogorszenie ostrości widzenia oraz nudności.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u osób dorosłych ani u dzieci. Przeciwwskazane jest skojarzone stosowanie innych fluoropirymidyn takich jak kapecytabina, 5-FU, tegafur lub flucytozyna ze względu na ryzyko wystąpienia dodatkowych działań toksycznych. Zaleca się zachowanie co najmniej 7-dniowego okresu eliminacji leku pomiędzy stosowaniem produktu i innych fluoropirymidyn. Jeśli planuje się zakończenie podawania produktu leczniczego zawierającego fluoropirymidynę i rozpoczęcie stosowania preparatu, należy przestrzegać okresu eliminacji leku opisanego w ChPL stosowanej fluoropirymidyny. Sorywudyna lub związki zbliżone pod względem budowy chemicznej (np. brywudyna) powodują nieodwracalne hamowanie DPD, co prowadzi do znacznego zwiększenia ekspozycji na 5-FU. Może to z kolei wywoływać nasilenie istotnych klinicznie, potencjalnie śmiertelnych działań toksycznych fluoropirymidyn. Nie należy stosować produktu przed upływem 4 tyg. od zakończenia leczenia sorywudyną lub brywudyną. Ponieważ CYP2A6 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za konwersję tegafuru do 5 FU, należy unikać stosowania leku o działaniu hamującym na układ CYP2A6 w skojarzeniu z produktem. Brak jest danych dotyczących skojarzonego stosowania kwasu folinowego z produktem podawanym z cisplatyną. Jednak metabolity folinianu i kwasu folinowego tworzą potrójny związek z syntazą tymidylanową i monofosforanem fluorodeoksyurydyny (FdUMP), który może nasilać cytotoksyczność 5-FU. Należy zachować ostrożność, ponieważ wiadomo, że kwas folinowy nasila aktywność 5-FU. Brak danych dotyczących skojarzonego stosowania nitromidazoli z produktem podawanym z cisplatyną. Nitromidazole mogą jednak zmniejszać klirens 5-FU, zwiększając tym samym stężenie 5-FU w osoczu. Należy zachować ostrożność, ponieważ skojarzone stosowanie może zwiększać toksyczność preparatu. Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania metotreksatu z produktem podawanym w skojarzeniu z cisplatyną. Jednak poliglutaminowany metotreksat hamuje syntazę tymidylową i reduktazy dihydrofolianową, przez co może nasilać cytotoksyczność 5-FU. Należy zachować ostrożność, ponieważ skojarzone stosowanie może zwiększać toksyczność leku. Brak danych dotyczących skojarzonego stosowania klozapiny z produktem podawanym z cisplatyną. Jednak ze względu na możliwe efekty farmakodynamiczne (mielotoksyczność) należy zachować ostrożność, ponieważ skojarzone stosowanie może zwiększać ryzyko i nasilenie toksyczności hematologicznej preparatu. Brak danych dotyczących stosowania cymetydyny jednocześnie z produktem podawanym w skojarzeniu z cisplatyną, jednak skojarzone podawanie może zmniejszać klirens i tym samym zwiększać stężenie 5 FU. Należy zachować ostrożność, ponieważ skojarzone stosowanie może zwiększać toksyczność preparatu. Stwierdzono, że lek nasila działanie leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny. Należy zachować ostrożność podczas skojarzonego stosowania produktu i kumarynowych leków przeciwzakrzepowych ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Podczas skojarzonego stosowania fluoropirymidyny mogą zwiększać stężenie osoczowe i toksyczność fenytoiny. Podczas skojarzonego stosowania produktu i fenytoiny zaleca się częste monitorowanie stężenia fenytoiny we krwi/osoczu. W razie potrzeby dawkę fenytoiny należy zmodyfikować zgodnie z ChPL fenytoiny. Jeśli wystąpią objawy toksyczności fenytoiny, należy zastosować odpowiednie działanie. Na podstawie danych nieklinicznych stwierdzono, że allopurynol może zmniejszać działanie przeciwnowotworowe przez hamowanie fosforylacji 5-FU, a zatem nie zaleca się skojarzonego stosowania z lekiem. Podawanie produktu z posiłkami zmniejsza ekspozycję na oteracyl i, w mniejszym stopniu, na gimeracyl. Lek należy przyjmować, popijając wodą, co najmniej 1 h przed rozpoczęciem lub 1 h po zakończeniu posiłku.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas stosowania tego produktu leczniczego. Pacjenci obu płci muszą stosować środki antykoncepcyjne podczas stosowania produktu i przez okres do 6 m-cy po jego zakończeniu. Produkt jest przeciwwskazany w ciąży. Zgłaszano przypadki występowania nieprawidłowości u płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podobnie jak w przypadku innych fluoropirymidyn po podaniu produktu u zwierząt stwierdzono przypadki śmierci zarodków i działania teratogenne. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania preparatu, należy przerwać leczenie, wyjaśnić potencjalne zagrożenie dla płodu, oraz rozważyć poradnictwo genetyczne. Stosowanie produktu jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią. Nie wiadomo czy lek lub jego metabolity przenikają do mleka karmiących matek. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne z badań na zwierzętach wykazały przenikanie preparatu lub metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt karmionych piersią. Podczas przyjmowania leku należy przerwać karmienie piersią. Brak danych dotyczących wpływu produktu w skojarzeniu z cisplatyną na płodność u ludzi. W badaniach nieklinicznych nie wykazano ewidentnego wpływu preparatu na płodność samców i samic szczurów. Wpływ cisplatyny na płodność, przebieg ciąży i laktację opisano w ChPL tego leku.

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania produktu w skojarzeniu z cisplatyną opracowano głównie na podstawie danych z badań klinicznych obejmujących 593 pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka, którzy otrzymywali ten schemat leczenia. Istnieje również doświadczenie po wprowadzeniu leku do obrotu i zastosowaniu u ponad 866 000 pacjentów (głównie z Japonii). W grupie 593 pacjentów leczonych preparatem w skojarzeniu z cisplatyną ciężkie działania niepożądane (3. lub wyższy stopień nasilenia i częstość występowania co najmniej 10%) najczęściej obejmowały neutropenię, niedokrwistość i uczucie zmęczenia. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) neutropenia z posocznicą, wstrząs septyczny, posocznica, zakażenie, zapalenie płuc, bakteriemia, zakażenie dróg oddechowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek, zakażenie dróg moczowych, zapalenie gardła, zapalenie nosa i gardła, nieżyt nosa, zakażenie zębów, kandydoza jamy ustnej, opryszczka, zanokcica, czyrak. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (niezbyt często) krwotok z guza, ból nowotworowy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość; (często) gorączka neutropeniczna, limfopenia; (niezbyt często) pancytopenia, wydłużenie czasu protrombinowego, zwiększenie INR, hypoprotrombinemia, skrócenie czasu protrombinowego, granulocytoza, leukocytoza, eozynofilia, limfocytoza, zmniejszenie lub zwiększenie liczby monocytów, trombocytemia; (rzadko lub bardzo rzadko) rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość. Zaburzenia endokrynologiczne: (niezbyt często) krwotok z nadnerczy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) jadłowstręt; (często) odwodnienie, hipokaliemia, hiponatremia, hipokalcemia, hipomagnezemia, hipoalbuminemia, hiperkaliemia; (niezbyt często) hiperglikemia, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, hipofosfatemia, hipermagnezemia, dna moczanowa, hipoproteinemia, hiperglobulinemia, hiperlipidemia, zmniejszenie łaknienia. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność; (niezbyt często) niepokój, stan splątania, zaburzenia osobowości, omamy, depresja, lęk, osłabienie popędu płciowego, zahamowanie zachowań seksualnych. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) neuropatia obwodowa; (często) zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku; (niezbyt często) incydent naczyniowo-mózgowy, zawał móżdżku, zaburzenia krążenia mózgowego, drgawki, udar niedokrwienny, omdlenia, niedowład połowiczy, afazja, ataksja, encefalopatia metaboliczna, utrata świadomości, zapalenie nerwu słuchowego, zaburzenia pamięci, zaburzenia równowagi, senność, drżenie, brak smaku, omamy węchowe, pieczenie, mrowienie; (rzadko lub bardzo rzadko) leukoencefalopatia, całkowita utrata węchu. Zaburzenia oka: (często) zaburzenia widzenia, zaburzenia łzawienia, zapalenie spojówek, choroby oczu, choroba rogówki - w tym uszkodzenie nabłonka rogówki, erozja rogówki, uszkodzenie rogówki, zmętnienie rogówki, perforacja rogówki, zapalenie rogówki, punkcikowe zapalenie rogówki, wrzodziejące zapalenie rogówki, niedobór komórek macierzystych rąbka rogówki, zmniejszenie ostrości wzroku, upośledzenie wzroku, niewyraźne widzenie; (niezbyt często) odczyn alergiczny oka, opadanie powieki, rumień powieki. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) uszkodzenie słuchu, głuchota; (niezbyt często) zawroty głowy, przekrwienie ucha, dolegliwości uszne. Zaburzenia dotyczące serca: (niezbyt często) niewydolność serca, ostry zawał serca, wysięk osierdziowy, migotanie przedsionków, dławica piersiowa, migotanie komór, tachykardia, kołatania serca. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie tętnicze, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie tętnicze; (niezbyt często) zakrzepica tętnicy biodrowej, wstrząs hipowolemiczny, zakrzepica tętnic kończyn dolnych, zakrzepica, nagłe zaczerwienienie twarzy, zakrzepica żył miednicy, zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie żył powierzchownych, hipotonia ortostatyczna, krwiak, przekrwienie, uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, krwawienie z nosa, czkawka, kaszel; (niezbyt często) zatorowość płucna, krwotok z dróg oddechowych, duszność wysiłkowa, ból gardła, wodnisty wyciek z nosa, rumień gardła, alergiczny nieżyt nosa, bezgłos, kaszel z odpluwaniem, zatkanie nosa; (rzadko lub bardzo rzadko) śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności, zaparcia; (często) krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jamy ustnej, choroba zapalna przewodu pokarmowego, wzdęcia, bóle brzucha, zaburzenia połykania, dyskomfort w jamie brzusznej, niestrawność, suchość w ustach; (niezbyt często) perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, zakażenie przewodu pokarmowego, niedrożność porażenna jelit, obstrukcja przewodu pokarmowego, wodobrzusze, obrzęk warg, skurcz przełyku, wrzód żołądka, choroba refluksowa przełyku, refluksowe zapalenie błony śluzowej żołądka, zwłóknienie pozaotrzewnowe, zaburzenia przewodu pokarmowego, krwawienia z odbytu, guzki krwawnicze, nadmierne wydzielanie śliny, odruchy wymiotne, zaburzenia gruczołów ślinowych, zapalenie warg, aerofagia, odbijanie, ból języka, ból w jamie ustnej, kruchość zębów; (rzadko lub bardzo rzadko) ostre zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywności AIAT, zwiększenie aktywności AspAT; (niezbyt często) nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy; (rzadko lub bardzo rzadko) ostra niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej, wysypka, przebarwienia skóry, suchość skóry, świąd, łysienie; (niezbyt często) wysypka ze złuszczaniem, złuszczanie skóry, rumień wędrujący martwiczy, pęcherze z krwistą treścią, alergiczne zapalenie skóry, reakcje skórne, trądzikowe zapalenie skóry, rumień, zwiększona skłonność do siniaczenia, plamica, nadmierna potliwość, nocne poty, zanik paznokci, zaburzenia pigmentacji, przebarwienia skóry, nadmierne owłosienie; (rzadko lub bardzo rzadko) toksyczna martwica naskórka, zespół Stevens-Johnsona, nadwrażliwość na światło słoneczne, zaburzenia paznokci. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle mięśni i kości; (niezbyt często) skurcze mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, bóle pleców, ból szyi, bóle kostne, obrzęk stawów, uczucie dyskomfortu w kończynach, sztywność mięśni, osłabienie siły mięśniowej; (rzadko lub bardzo rzadko) rabdomioliza. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie filtracji kłębuszkowej, zwiększenie stężenia mocznika we krwi; (niezbyt często) nefropatia toksyczna, skąpomocz, krwiomocz, niedomoga nerek, częstomocz, zmniejszenie lub zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) zaburzenia erekcji, tkliwość piersi, ból brodawek sutkowych. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, astenia; (często) zapalenie błon śluzowych, gorączka, zmniejszenie mc., obrzęk tkanek obwodowych, dreszcze; (niezbyt często) niewydolność wielonarządowa, zmniejszenie wydolności fizycznej, ból, obrzęk, ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, uogólnione obrzęki, obrzęk twarzy, obrzęk miejscowy lub zlokalizowany, zwiększenie mc., wczesne uczucie sytości, uczucie zimna, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (niezbyt często) uraz, błąd dawkowania leku. W japońskich badaniach produktu w skojarzeniu z cisplatyną stosowano inne dawki i schematy dawkowania niż podane w niniejszym protokole, jednak uzyskano podobny profil bezpieczeństwa: najczęstsze działania toksyczne obejmowały objawy ze strony układu krwiotwórczego, pokarmowego oraz zmęczenie i jadłowstręt. Profil bezpieczeństwa produktu w zakresie bezpieczeństwa farmakologicznego oceniano w Japonii w grupie 4 177 pacjentów leczonych preparatem z powodu zaawansowanego raka żołądka, w badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu do obrotu. Uzyskano wyniki zbliżone do poprzednich badań sprzed rejestracji leku: główne działania niepożądane obejmowały leukopenię, jadłowstręt i nudności lub wymioty. Poniżej przedstawiono sposób łączenia w jedną kategorię działań toksycznych obejmujących narząd wzroku. Jedynym działaniem niepożądanym w 3. lub większym stopniu nasilenia było zmniejszenie ostrości widzenia. Zaburzenia widzenia obejmują następujące działania niepożądane: niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, wrażenie widzenia błysków światła, zmniejszenie ostrości widzenia i ślepotę. Zaburzenia łzawienia obejmują następujące działania niepożądane: zwiększone łzawienie, suchość oczu oraz niedrożność kanalików łzowych. Zaburzenia oka obejmują następujące działania niepożądane: świąd, przekrwienie gałki ocznej, podrażnienie oczu, choroby oczu oraz uczucie ciała obcego w oku. U pacjentów leczonych produktem w skojarzeniu z cisplatyną opisywano neuropatię ośrodkową i obwodową. Określenie neuropatia obwodowa obejmuje następujące zgłaszane działania niepożądane: obwodowa neuropatia czuciowa, parestezje, osłabienie czucia, neuropatia obwodowa, polineuropatia, neurotoksyczność i zaburzenia czucia. W badaniu FLAGS porównującym bezpieczeństwo stosowania u 71 pacjentów w wieku ≥ 70 lat (osoby w podeszłym wieku) i 450 pacjentów w wieku <70 lat leczonych preparatem w skojarzeniu z cisplatyną wykazano, że wszystkie działania niepożądane w 3. lub wyższym stopniu nasilenia (62% vs. 52%), wszystkie poważne działania niepożądane (30% vs. 19%) oraz przedwczesne odstawienie leku z powodu działań niepożądanych produktu Teysuno i cisplatyny (21% vs. 12%) występowały częściej w grupie pacjentów w wieku ≥ 70 lat. W farmakokinetycznych badaniach populacyjnych wykazano, że ekspozycja na 5-FU wykazywała również tendencję zwyżkową u pacjentów w starszym wieku, jednak wzrost ekspozycji mieścił się w granicach zmienności osobniczej. Obserwowane zmiany związane z wiekiem przypisywano zmianom czynności nerek wyrażanym za pomocą Cl_Cr. W badaniu FLAGS nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa leczenia pomiędzy mężczyznami (n = 382) i kobietami (n = 139). W badaniach FLAGS przeprowadzono porównanie 218 pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek na początku badania (Cr_Cl 51-80 ml/min) oraz 297 pacjentów z prawidłową czynnością nerek na początku badania (CrCl >80 ml/min) leczonych produktem w skojarzeniu z cisplatyną. Wykazano brak istotnych klinicznie różnic w zakresie bezpieczeństwa u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek i pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W badaniu przeprowadzonym na grupie pacjentów z niewydolnością nerek najczęściej opisywane działania niepożądane we wszystkich cyklach leczenia obejmowały: biegunkę (57,6%), nudności (42,4%), wymioty (36,4%), zmęczenie (33,3%) i niedokrwistość (24,2%). W tym badaniu 7 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek otrzymywało lek w dawce 20 mg/m² 2x/dobę a 7 pacjentów z ciężką niedomogą nerek — w dawce 20 mg/m² raz/dobę. W 1. cyklu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek nie obserwowano toksyczności ograniczającej wielkość dawki. Częstość występowania zaburzeń krwi i układu chłonnego we wszystkich cyklach wynosiła 28,6% w grupie pacjentów z umiarkowaną i 44,4% w grupie pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. W przypadku 1 pacjenta z grupy pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, z powodu działań niepożądanych (biegunka w 2 stopniu nasilenia), które wystąpiły w 11 cyklu leczenia, dawkę produktu zmniejszono do 13,2 mg/m² raz/dobę na początku 12 cyklu leczenia. Nie przeprowadzono badań produktu w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną w populacji dzieci i młodzieży.

U pacjenta, który przyjął największą pojedynczą dawkę produktu (1400 mg), wystąpiła leukopenia (3. stopnia). Zgłaszano następujące objawy ostrego przedawkowania: nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błon śluzowych, podrażnienie przewodu pokarmowego, krwawienie, depresję szpiku i niewydolność oddechową. Leczenie farmakologiczne przedawkowania powinno obejmować typowe leczenie i metody wspomagające mające na celu skorygowanie objawów klinicznych i zapobieganie ewentualnym powikłaniom. Nie jest znana odtrutka skuteczna w przypadku przedawkowania.

Produkt jest doustnym produktem leczniczym pochodnym fluoropirymidyny o działaniu przeciwnowotworowym. Produkt złożony, zawiera stałe proporcje 3 substancji aktywnych: tegafuru (substancja metabolizowana po wchłonięciu do 5-FU o działaniu przeciwnowotworowym), gimeracylu (inhibitor DPD zapobiegający rozkładowi 5-FU) oraz oraz oteracylu (inhibitor fosforybozylotransferazy orotanowej [OPRT] zmniejszający aktywność 5-FU w prawidłowej błonie śluzowej żołądka i jelit. Proporcje substancji czynnych tegafuru, gimeracylu i oteracylu dobrano w stosunku molarnym 1: 0,4 :1, aby zapewnić optymalną ekspozycję na 5-FU i działanie przeciwnowotworowe i jednocześnie ograniczyć działania toksyczne 5-FU. Tegafur jest prekursorem leku 5-FU o dobrej dostępności biologicznej. Po podaniu doustnym tegafur jest stopniowo przekształcany do 5-FU, głównie w układzie enzymatycznym CYP2A6 w wątrobie. 5-FU jest metabolizowany przez wątrobowy enzym DPD i aktywny w komórkach przez fosforylację do aktywnego metabolitu monofosforanu 5-fluoro-deoksyurydyny (FdUMP). FdUMP i zredukowany kwas foliowy wiążą się z syntazą tymidylową, tworząc potrójny związek kompleksowy hamujący syntezę DNA. Poza tym trifosforan 5-fluorourydyny (FUTP) zostaje wbudowany do RNA przez co zaburza funkcje RNA. Gimeracyl spowalnia metabolizm 5-FU przez odwracalne i selektywne hamowanie DPD, głównego enzymu rozkładającego 5-FU, co prowadzi do uzyskania większego stężenia 5-FU w osoczu po mniejszej dawce tegafuru. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że po podaniu doustnym duże stężenia oteracylu są dystrybuowane do tkanek przewodu pokarmowego, natomiast we krwi i tkance nowotworowej stężenia były znacznie mniejsze.

1 kaps. twarda zawiera 15 mg lub 20 mg tegafuru, 4,35 mg lub 5,8 mg gimeracylu i 11,8 mg lub 15,8 mg oteracylu (w postaci soli jednopotasowej).