Sylvant (siltuksymab) - szczegółowe informacje dla lekarzy

Wskazania do stosowania

Sylvant jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wieloogniskową chorobą Castlemana (MCD), którzy nie są niedoboru odporności (HIV) ani ludzkim wirusem opryszczki-8 (HHV-8).

Wieloogniskowa choroba Castlemana to rzadkie zaburzenie limfoproliferacyjne, charakteryzujące się nadmierną produkcją interleukiny-6 (IL-6). Siltuksymab, poprzez wiązanie IL-6, hamuje jej aktywność biologiczną i łagodzi objawy choroby.

Dawkowanie i sposób podawania

Sylvant powinien być podawany przez wykwalifikowany personel medyczny, w warunkach umożliwiających odpowiedni nadzór. Zalecany schemat dawkowania to:

Leczenie należy kontynuować do momentu stwierdzenia niepowodzenia terapii.

Modyfikacja dawkowania

Przed podaniem każdej dawki Sylvantu w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia, a następnie co trzeci cykl, należy wykonać badania hematologiczne. Należy rozważyć opóźnienie podania dawki, jeśli nie są spełnione określone kryteria hematologiczne (szczegóły w ChPL). Nie zaleca się zmniejszania dawki leku.

Leczenie Sylvantem należy wstrzymać w przypadku ciężkiego zakażenia lub jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego. Można je wznowić w tej samej dawce po ustąpieniu objawów.

W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji związanej z infuzją, anafilaksji, ciężkiej reakcji alergicznej lub zespołu uwalniania cytokin, należy natychmiast przerwać podawanie leku.

Należy rozważyć odstawienie Sylvantu, jeśli w ciągu pierwszych 48 tygodni leczenia wystąpi opóźnienie podania więcej niż 2 dawek z powodu toksyczności związanej z terapią.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku: Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce ani profilu bezpieczeństwa u osób starszych. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby: Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających farmakokinetykę siltuksymabu u pacjentów z zaburzeniami czynności tych narządów.

Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności siltuksymabu u osób poniżej 18 roku życia.

Sylvant wymaga ostrożnego stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby ze względu na brak danych. Lek nie jest zalecany u dzieci i młodzieży.

Przeciwwskazania

Jedynym bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania Sylvantu jest ciężka nadwrażliwość na substancję czynną (siltuksymab) lub którąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w preparacie.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Identyfikowalność: W celu poprawy identyfikacji biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować nazwę handlową oraz numer serii podanego produktu.

Zakażenia: Przed rozpoczęciem terapii Sylvantem należy wyleczyć wszelkie aktywne infekcje. W badaniach klinicznych obserwowano ciężkie zakażenia, w tym zapalenie płuc i posocznicę. Sylvant może maskować objawy ostrego stanu zapalnego, w tym gorączkę i markery ostrej fazy (np. CRP). Należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem rozwoju infekcji.

Szczepienia: Nie należy podawać żywych, atenuowanych szczepionek jednocześnie z Sylvantem lub w okresie 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.

Zaburzenia lipidowe: U pacjentów leczonych Sylvantem obserwowano zwiększenie stężenia trójglicerydów i cholesterolu. Należy postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia hiperlipidemii.

Reakcje związane z infuzją: W przypadku wystąpienia łagodnych do umiarkowanych reakcji można rozważyć zmniejszenie szybkości wlewu lub jego czasowe wstrzymanie. Po ustąpieniu objawów można wznowić infuzję z mniejszą prędkością, rozważając premedykację. W przypadku ciężkich reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie leku.

Nowotwory złośliwe: Leki immunomodulujące mogą zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów. Obecne dane nie wskazują na zwiększone ryzyko w przypadku siltuksymabu, jednak doświadczenie kliniczne jest ograniczone.

Perforacja przewodu pokarmowego: Zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego w badaniach klinicznych siltuksymabu (choć nie w badaniach MCD). Należy zachować ostrożność u pacjentów z grupy ryzyka i niezwłocznie diagnozować pacjentów z objawami sugerującymi perforację.

Zaburzenia czynności wątroby: Po leczeniu Sylvantem obserwowano przejściowe lub okresowe, łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Należy monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz tych ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz i stężeniem bilirubiny.

Stosowanie Sylvantu wymaga ścisłego monitorowania pacjentów pod kątem zakażeń, zaburzeń lipidowych i reakcji związanych z infuzją. Szczególną ostrożność należy zachować u osób z ryzykiem perforacji przewodu pokarmowego oraz zaburzeniami czynności wątroby.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji dla siltuksymabu. Jednak należy wziąć pod uwagę następujące potencjalne interakcje:

Substraty CYP450: IL-6 hamuje aktywność enzymów CYP450. Blokowanie IL-6 przez siltuksymab może prowadzić do zwiększonego metabolizmu leków będących substratami CYP450. Jest to szczególnie istotne w przypadku substratów o wąskim indeksie terapeutycznym. Zalecenia:

• Monitorowanie działania terapeutycznego (np. warfaryny) lub stężenia leku (np. cyklosporyny, teofiliny)
• Dostosowanie dawki leku metabolizowanego przez CYP450 w razie potrzeby
• Zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu z substratami CYP3A4, gdy zmniejszenie ich skuteczności jest niepożądane (np. doustne środki antykoncepcyjne)

Wpływ siltuksymabu na aktywność CYP450 może utrzymywać się przez kilka tygodni po zakończeniu leczenia.

Przy jednoczesnym stosowaniu Sylvantu z lekami metabolizowanymi przez enzymy CYP450, szczególnie o wąskim indeksie terapeutycznym, konieczne jest ścisłe monitorowanie ich działania i ewentualne dostosowanie dawkowania.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym: Muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po jego zakończeniu.

Ciąża: Brak danych dotyczących stosowania siltuksymabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na przebieg ciąży. Nie zaleca się stosowania Sylvantu w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko.

Karmienie piersią: Nie wiadomo, czy siltuksymab przenika do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub leczenia Sylvantem, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka i matki.

Płodność: Nie badano wpływu siltuksymabu na płodność u ludzi. Dostępne dane przedkliniczne nie wskazują na wpływ leku na płodność.

Sylvant nie jest zalecany do stosowania w ciąży i podczas karmienia piersią ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane (występujące u >20% pacjentów) w badaniach klinicznych dotyczących choroby Castlemana obejmowały:

• Zakażenia (w tym infekcje górnych dróg oddechowych)
• Świąd
• Wysypka
• Ból stawów
• Biegunka

Najcięższym działaniem niepożądanym była reakcja anafilaktyczna.

Inne istotne działania niepożądane obejmowały:

• Zaburzenia hematologiczne: neutropenia, trombocytopenia
• Zaburzenia metaboliczne: hipertrójglicerydemia, hiperurykemia, hipercholesterolemia
• Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności, ból brzucha, wymioty, zaparcia, refluks żołądkowo-przełykowy
• Zaburzenia skórne: wyprysk
• Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: ból kończyn
• Zaburzenia nerek: zaburzenia czynności nerek

Reakcje związane z infuzją lub nadwrażliwość występowały u 5,1% pacjentów (ciężkie reakcje u 0,8%).

Profil bezpieczeństwa Sylvantu obejmuje głównie działania niepożądane związane z immunomodulacją oraz reakcje związane z infuzją. Konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjentów, szczególnie pod kątem infekcji i reakcji nadwrażliwości.

Właściwości farmakologiczne

Siltuksymab jest chimerycznym ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym, które tworzy stabilne kompleksy z wysokim powinowactwem do rozpuszczalnej, biologicznie czynnej formy ludzkiej IL-6. Mechanizm działania obejmuje:

• Zapobieganie wiązaniu IL-6 z receptorami (rozpuszczalnymi i błonowymi)
• Hamowanie tworzenia heksamerycznego kompleksu sygnałowego gp130 na powierzchni komórki
• Blokowanie różnorodnych efektów biologicznych IL-6, w tym indukcji wydzielania immunoglobulin, syntezy białek ostrej fazy w wątrobie oraz stymulacji proliferacji i różnicowania prekursorów komórek hematopoezy

Nadprodukcja IL-6 w chorobie Castlemana przyczynia się do występowania objawów układowych i proliferacji komórek plazmatycznych. Blokowanie IL-6 przez siltuksymab prowadzi do złagodzenia objawów choroby.

Sylvant, poprzez selektywne wiązanie IL-6, hamuje szlaki sygnałowe zależne od tej cytokiny, co przekłada się na efekt terapeutyczny w wieloogniskowej chorobie Castlemana.

Podsumowanie

Sylvant (siltuksymab) jest cenną opcją terapeutyczną w leczeniu wieloogniskowej choroby Castlemana u pacjentów niezakażonych HIV i HHV-8. Jego mechanizm działania, oparty na blokowaniu IL-6, pozwala na skuteczne kontrolowanie objawów choroby. Jednakże, ze względu na potencjalne działania niepożądane i interakcje, stosowanie leku wymaga starannego monitorowania pacjentów i indywidualnego podejścia terapeutycznego.