Steglujan

Wyszukaj produkt

Ertugliflozin + Sitagliptin

tabl. powl.

15 mg+ 100 mg

28 szt.

Doustnie

100%

269,99

Steglujan

tabl. powl.

5 mg+ 100 mg

28 szt.

Doustnie

100%

179,99

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Steglujan jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 w wieku od 18 lat i starszych jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii:

gdy metformina i/lub pochodna sulfonylomocznika oraz jeden ze składników produktu Steglujan nie zapewniają wystarczającej kontroli glikemii
u pacjentów już leczonych ertugliflozyną w skojarzeniu z sitagliptyną w postaci osobnych tabletek

Lek stosuje się pomocniczo wraz z dietą i programem ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Dawkowanie i sposób podawania

Zalecana dawka początkowa to 5 mg ertugliflozyny/100 mg sitagliptyny raz na dobę. U pacjentów tolerujących dawkę początkową, dawkę można zwiększyć do 15 mg ertugliflozyny/100 mg sitagliptyny raz na dobę, jeśli konieczne jest zapewnienie dodatkowej kontroli glikemii.

U pacjentów leczonych ertugliflozyną, którzy zmieniają terapię na produkt Steglujan, można utrzymać wielkość dawki ertugliflozyny.

Dawka początkowa	Dawka maksymalna
5 mg ertugliflozyny / 100 mg sitagliptyny raz na dobę	15 mg ertugliflozyny / 100 mg sitagliptyny raz na dobę

Tabela przedstawia zalecane dawkowanie produktu Steglujan.

W przypadku stosowania produktu Steglujan w skojarzeniu z insuliną lub lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny, może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii.

Dawkowanie w szczególnych grupach pacjentów

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Steglujan u pacjentów ze zmniejszoną objętością płynu wewnątrznaczyniowego zaleca się wyrównanie tego stanu.

W przypadku pominięcia dawki, należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy przyjmować dwóch dawek produktu Steglujan tego samego dnia.

Zaleca się przeprowadzanie oceny czynności nerek przed rozpoczęciem stosowania produktu Steglujan oraz okresowo w trakcie leczenia. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia tym produktem u pacjentów z eGFR <60 ml/min/1,73 m2 lub CrCl <60 ml/min. Należy przerwać stosowanie produktu Steglujan, jeśli eGFR utrzymuje się poniżej 45 ml/min/1,73 m2 lub CrCl utrzymuje się poniżej 45 ml/min.

Nie należy stosować produktu Steglujan u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) lub u pacjentów dializowanych. Nie przewiduje się skutecznego działania ertugliflozyny u tych pacjentów.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono badań produktu Steglujan u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nie jest on zalecany do stosowania w tej grupie pacjentów.

Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu Steglujan w zależności od wieku (≥65 lat). U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabienia czynności nerek. Należy częściej oceniać czynność nerek u pacjentów w podeszłym wieku.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Steglujan u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Sposób podawania

Produkt Steglujan należy przyjmować doustnie raz na dobę, rano, z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. W przypadku trudności z połykaniem, tabletkę można przełamać lub pokruszyć, ponieważ lek dostępny jest w postaci o natychmiastowym uwalnianiu.

Dawkowanie produktu Steglujan należy dostosować indywidualnie do potrzeb pacjenta, biorąc pod uwagę skuteczność kontroli glikemii oraz tolerancję leczenia. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne (ertugliflozynę lub sitagliptynę) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w produkcie Steglujan.

Produkt Steglujan jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na jego składniki. Przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie zebrać wywiad alergologiczny.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Ostre zapalenie trzustki

Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt Steglujan. Jeśli potwierdzi się ostre zapalenie trzustki, nie należy wznawiać podawania produktu. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.

Niedociśnienie tętnicze/Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa

Ertugliflozyna powoduje diurezę osmotyczną, która może prowadzić do zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. Może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze po rozpoczęciu leczenia produktem Steglujan, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w podeszłym wieku, stosujących leki moczopędne lub przeciwnadciśnieniowe. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić i w razie potrzeby skorygować objętość wewnątrznaczyniową. Po rozpoczęciu terapii należy monitorować pacjenta pod kątem objawów niedociśnienia.

Cukrzycowa kwasica ketonowa

Zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA) u pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym ertugliflozyną. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, z tylko umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi. Ryzyko DKA należy rozważyć w przypadku wystąpienia niespecyficznych objawów. W razie podejrzenia DKA należy natychmiast przerwać leczenie produktem Steglujan.

Amputacje w obrębie kończyn dolnych

W trwających badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT2 zaobserwowano zwiększenie liczby przypadków amputacji w obrębie kończyn dolnych (głównie palców). Nie wiadomo, czy jest to efekt klasy leków. Ważne jest pouczenie pacjentów o rutynowej profilaktycznej pielęgnacji stóp.

Zaburzenia czynności nerek

Skuteczność ertugliflozyny zależy od czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek skuteczność jest zmniejszona, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek prawdopodobnie nieskuteczna. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Steglujan u pacjentów z eGFR <60 ml/min/1,73 m2. Należy przerwać stosowanie przy eGFR <45 ml/min/1,73 m2. Zaleca się monitorowanie czynności nerek przed i w trakcie leczenia.

Hipoglikemia podczas jednoczesnego stosowania z insuliną i lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny

Ertugliflozyna może zwiększać ryzyko hipoglikemii przy jednoczesnym stosowaniu z insuliną lub lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny. Może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny.

Zakażenia grzybicze narządów płciowych

Leczenie ertugliflozyną wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażeń grzybiczych narządów płciowych. Pacjenci z zakażeniami w wywiadzie oraz nieobrzezani mężczyźni są bardziej podatni na te zakażenia. Należy odpowiednio monitorować i leczyć pacjentów.

Zakażenia układu moczowego

Wydalanie glukozy z moczem może zwiększać ryzyko zakażeń układu moczowego. Podczas leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub posocznicy moczopochodnej należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania ertugliflozyny.

Reakcje nadwrażliwości

Po wprowadzeniu sitagliptyny do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości. Reakcje te obejmowały anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy i złuszczające choroby skóry. W razie podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu Steglujan.

Pemfigoid pęcherzowy

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sitagliptynę. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie produktu Steglujan.

Stosowanie produktu Steglujan wymaga ścisłego monitorowania pacjenta pod kątem potencjalnych działań niepożądanych, szczególnie w zakresie czynności nerek, ryzyka hipoglikemii, zakażeń oraz reakcji nadwrażliwości. Konieczna jest edukacja pacjenta odnośnie objawów alarmowych wymagających natychmiastowej konsultacji lekarskiej.

Warto zapamiętać

Steglujan może zwiększać ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej - należy monitorować pacjentów pod kątem jej objawów
Konieczne jest regularne kontrolowanie czynności nerek przed i w trakcie leczenia produktem Steglujan

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Ertugliflozyna może nasilać działanie leków moczopędnych i zwiększać ryzyko odwodnienia i niedociśnienia tętniczego. Może również zwiększać ryzyko hipoglikemii przy jednoczesnym stosowaniu z insuliną lub lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny. Konieczne może być zmniejszenie dawki tych leków.

Interakcje farmakokinetyczne

Metabolizm ertugliflozyny zachodzi głównie z udziałem enzymów UGT1A9 i UGT2B7. Badania wykazały, że sitagliptyna, metformina, glimepiryd i symwastatyna nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę ertugliflozyny.

Sitagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej. Metabolizm ma drugorzędne znaczenie. Głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sitagliptyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8.

Badania wykazały, że metformina i cyklosporyna nie wywierały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny. Sitagliptyna nie wywierała znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, rozyglitazonu, gliburydu, symwastatyny, warfaryny i doustnych leków antykoncepcyjnych.

Sitagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu. Przy jednoczesnym stosowaniu sitagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną.

Interakcje produktu Steglujan z innymi lekami są ograniczone, jednak należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z lekami moczopędnymi, insuliną i lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny oraz digoksyną. Konieczne może być dostosowanie dawkowania tych leków.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania produktu Steglujan u kobiet w ciąży. Dane dotyczące stosowania ertugliflozyny u kobiet w ciąży są ograniczone. Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że ertugliflozyna może wpływać na rozwój i dojrzewanie nerek. Dlatego nie należy stosować produktu Steglujan u kobiet w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Brak informacji dotyczących obecności produktu Steglujan lub jego składników w mleku ludzkim, wpływu na niemowlę karmione piersią lub wytwarzanie pokarmu. Ertugliflozyna i sitagliptyna przenikają do mleka karmiących samic szczurów. Ertugliflozyna miała wpływ na potomstwo karmione mlekiem samic szczurów. Produkt Steglujan nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.

Płodność

Nie badano wpływu produktu Steglujan na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu ertugliflozyny lub sitagliptyny na płodność.

Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży i karmiących piersią, produkt Steglujan nie powinien być stosowany w tych grupach pacjentek. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia.

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Steglujan to:

Zakażenia grzybicze narządów płciowych
Zakażenia układu moczowego
Hipoglikemia (przy stosowaniu z insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika)
Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej
Zwiększenie stężenia lipidów w surowicy
Bóle głowy
Zaparcia

Rzadziej występujące, ale poważne działania niepożądane obejmują:

Cukrzycową kwasicę ketonową
Ostre zapalenie trzustki
Ciężkie reakcje nadwrażliwości
Pemfigoid pęcherzowy

Profil bezpieczeństwa produktu Steglujan jest generalnie akceptowalny, jednak pacjenci powinni być monitorowani pod kątem potencjalnych działań niepożądanych, szczególnie w początkowym okresie leczenia. Konieczna jest edukacja pacjentów odnośnie objawów wymagających pilnej konsultacji lekarskiej.

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania produktu Steglujan należy zastosować standardowe środki wspomagające, w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Obejmują one:

Usunięcie niewchłoniętego leku z przewodu pokarmowego
Obserwację kliniczną, w tym wykonanie EKG
Leczenie wspomagające

Ertugliflozyna nie wykazywała toksyczności u zdrowych ochotników przy dawkach do 300 mg jednorazowo i 100 mg/dobę przez 2 tygodnie. Nie zidentyfikowano ostrych objawów przedawkowania.

Sitagliptyna w dawkach do 800 mg powodowała minimalne wydłużenie odstępu QTc, uznane za nieistotne klinicznie. Nie ma doświadczeń z dawkami powyżej 800 mg.

Sitagliptynę można w umiarkowanym stopniu usunąć za pomocą hemodializy. W określonych przypadkach można rozważyć przedłużoną hemodializę.

Leczenie przedawkowania produktu Steglujan powinno być objawowe i podtrzymujące. W ciężkich przypadkach może być konieczna hemodializa, szczególnie w celu usunięcia sitagliptyny.

Właściwości farmakologiczne

Mechanizm działania

Steglujan jest połączeniem dwóch leków hipoglikemizujących o uzupełniających się mechanizmach działania:

Ertugliflozyna - inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2)
Sitagliptyna - inhibitor dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4)

Ertugliflozyna zmniejsza reabsorpcję glukozy w nerkach i zwiększa jej wydalanie z moczem. Sitagliptyna hamuje rozkład hormonów inkretynowych, zwiększając ich stężenie i nasilając zależne od glukozy wydzielanie insuliny.

Połączenie ertugliflozyny i sitagliptyny zapewnia kompleksowe działanie hipoglikemizujące poprzez zwiększenie wydalania glukozy z moczem oraz nasilenie wydzielania insuliny.

Podsumowanie

Steglujan jest złożonym produktem leczniczym stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2. Łączy dwa mechanizmy działania - zwiększenie wydalania glukozy z moczem (ertugliflozyna) oraz nasilenie wydzielania insuliny (sitagliptyna). Lek jest skuteczny w poprawie kontroli glikemii, jednak jego stosowanie wiąże się z ryzykiem działań niepożądanych, w tym zakażeń układu moczowego i narządów płciowych, hipoglikemii oraz rzadko występującej kwasicy ketonowej. Kluczowe jest staranne monitorowanie pacjentów, szczególnie w zakresie czynności nerek, oraz edukacja odnośnie potencjalnych działań niepożądanych. Produkt nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Dawkowanie należy dostosować indywidualnie, uwzględniając skuteczność i tolerancję leczenia.

Wskazania

Produkt leczniczy wskazany jest do stosowania u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 w wieku od 18 lat i starszych pomocniczo wraz z dietą i programem ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii: w przypadku, gdy metformina i/lub pochodna sulfonylomocznika oraz 1 z poszczególnych składników produktu leczniczego nie zapewniają wystarczającej kontroli glikemii; u pacjentów już leczonych ertugliflozyną w skojarzeniu z sitagliptyną w postaci osobnych tabl.

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa to 5 mg ertugliflozyny/100 mg sitagliptyny raz/dobę. U pacjentów tolerujących dawkę początkową, dawkę można zwiększyć do 15 mg ertugliflozyny/100 mg sitagliptyny, raz/dobę, jeśli konieczne jest zapewnienie dodatkowej kontroli glikemii. U pacjentów leczonych ertugliflozyną, którzy zmieniają terapię na produkt leczniczy, można utrzymać wielkość dawki ertugliflozyny. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z insuliną lub lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny, może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego u pacjentów ze zmniejszoną objętością płynu wewnątrznaczyniowego zaleca się wyrównanie tego stanu. W przypadku pominięcia dawki, należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy przyjmować dwóch dawek produktu leczniczego tego samego dnia. Zaleca się przeprowadzanie oceny czynności nerek przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego oraz okresowo w trakcie leczenia. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia tym produktem leczniczym u pacjentów z oszacowanym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej (ang. eGFR) mniejszym niż 60 ml/min/1,73 m²lub Cr_Cl mniejszym niż 60 ml/min. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego, jeśli wskaźnik eGFR utrzymuje się na poziomie poniżej 45 ml/min/1,73 m² lub Cr_Cl utrzymuje się poniżej wartości 45 ml/min. Nie należy stosować skojarzenia ertugliflozyny i sitagliptyny w stałej dawce u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD) lub u pacjentów dializowanych. Nie przewiduje się skutecznego działania ertugliflozyny u tych pacjentów. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nie jest zalecany do stosowania w tej grupie pacjentów. Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego w zależności od wieku (≥65 lat). U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabienia czynności nerek. Ponieważ po rozpoczęciu leczenia ertugliflozyną mogą wystąpić zaburzenia czynności nerek, a także wiadomo, że sitagliptyna jest głównie wydalana przez nerki, należy częściej oceniać czynność nerek u pacjentów w podeszłym wieku. Należy wziąć pod uwagę czynność nerek i ryzyko zmniejszonej objętości wewnątrznaczyniowej. Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu leczniczego u pacjentów w wieku ≥75 lat jest ograniczone. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Uwagi

Produkt leczniczy należy przyjmować doustnie raz/dobę, rano, z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. W przypadku trudności z połykaniem, tabl. można przełamać lub pokruszyć, ponieważ lek dostępny jest w postaci o natychmiastowym uwalnianiu.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności

Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Stosowanie inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (ang. DPP-4) wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sitagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i/lub zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt leczniczy oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze. W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Ertugliflozyna powoduje diurezę osmotyczną, która może prowadzić do zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. Z tego względu może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR mniejszy niż 60 ml/min/1,73 m² lub Cr_Cl mniejszy niż 60 ml/min), u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat), u pacjentów stosujących leki moczopędne lub u pacjentów stosujących leki przeciwnadciśnieniowe, u których w przeszłości występowało niedociśnienie tętnicze. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy ocenić status objętości wewnątrznaczyniowej i wyrównać ją, jeśli są ku temu wskazania. Po rozpoczęciu leczenia należy obserwować pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych oraz podmiotowych. Ze względu na swój mechanizm działania, ertugliflozyna wywołuje diurezę osmotyczną i zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy oraz zmniejsza wartość eGFR. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i zmniejszenie wartości eGFR były wyższe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów ustrojowych (np. zaburzenia żołądka i jelit), zaleca się staranne monitorowanie statusu objętości (np. badanie fizykalne, pomiary ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne, w tym oznaczenie hematokrytu) i poziomu elektrolitów u pacjentów otrzymujących ertugliflozynę. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia produktem leczniczym do czasu wyrównania niedoboru płynów ustrojowych. W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. DKA), w tym zagrażającej życiu i zakończonej zgonem, u pacjentów leczonych inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), jak również przypadki takie zgłoszono w badaniach klinicznych ertugliflozyny. W wielu przypadkach objawy tego powikłania były nietypowe, np. odnotowano jedynie umiarkowane zwiększenie stężenia glukozy we krwi wynoszące poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo, czy prawdopodobieństwo wystąpienia DKA jest większe przy stosowaniu większych dawek ertugliflozyny. Ryzyko rozwoju cukrzycowej kwasicy ketonowej trzeba rozważyć w przypadku wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak nudności, wymioty, brak łaknienia, bóle brzucha, nadmierne pragnienie, trudności z oddychaniem, uczucie splątania, nietypowe zmęczenie lub senność. W przypadku wystąpienia tych objawów u pacjenta należy natychmiast wykonać badanie w kierunku kwasicy ketonowej, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. U pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA należy natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczym. Leczenie należy przerwać u pacjentów przyjętych do szpitala w celu przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego lub z powodu ostrej, ciężkiej choroby. W obu przypadkach leczenie produktem leczniczym można wznowić po ustabilizowaniu stanu pacjenta. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym, należy rozważyć czynniki w wywiadzie chorobowym pacjenta, które mogą predysponować go do rozwoju kwasicy ketonowej. Do pacjentów, którzy mogą być obciążeni większym ryzykiem rozwoju DKA należą pacjenci z niską rezerwą czynnościową komórek β trzustki (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z niskim stężeniem peptydu C lub z utajoną cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych (ang. LADA) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjenci ze stanami, które prowadzą do ograniczonego spożycia pokarmów lub ciężkiego odwodnienia, pacjenci stosujący zmniejszone dawki insuliny oraz pacjenci ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy zachować ostrożność w przypadku stosowania inhibitorów SGLT2. Nie zaleca się ponownego rozpoczynania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej, podczas leczenia inhibitorem SGLT2, DKA, chyba że stwierdzono i wyeliminowano u pacjenta inny wyraźny czynnik wywołujący to powikłanie. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u pacjentów z cukrzycą typu 1 i z tego względu nie należy stosować produktu leczniczego w leczeniu tej grupy pacjentów z cukrzycą typu 1. Ograniczone dane pochodzące z badań klinicznych wskazują, że DKA występuje często podczas leczenia pacjentów z cukrzycą typu 1 inhibitorami SGLT2. W trwających obecnie, długoterminowych badaniach klinicznych dotyczących innego inhibitora SGLT2 obserwowano zwiększenie liczby przypadków amputacji w obrębie kończyn dolnych (głównie palców u stóp). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów z cukrzycą, ważne jest, aby poinformować pacjentów o rutynowych prewencyjnych zasadach pielęgnacji stóp. Skuteczność ertugliflozyny jest zależna od czynności nerek; z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stwierdza się zmniejszoną skuteczność leczenia, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczenie będzie prawdopodobnie nieskuteczne. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym u pacjentów ze wskaźnikiem eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m² lub Cr_Cl poniżej wartości 60 ml/min. Ze względu na zmniejszoną skuteczność należy przerwać stosowanie produktu leczniczego, jeśli wskaźnik eGFR utrzymuje się na poziomie poniżej 45 ml/min/1,73 m² lub Cr_Cl utrzymuje się poniżej wartości 45 ml/min. Zaleca się następujące monitorowanie czynności nerek: przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego oraz okresowo w trakcie leczenia; częściej u pacjentów ze wskaźnikiem eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m² lub Cr_Cl poniżej wartości 60 ml/min. Ertugliflozyna może zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii, jeśli jest stosowana w skojarzeniu z insuliną i/lub lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny, o których wiadomo, że wywołują hipoglikemię. Hipoglikemia była obserwowana podczas stosowania sitagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym. Ertugliflozyna zwiększa ryzyko zakażeń grzybiczych narządów płciowych. W badaniach inhibitorów SGLT2 u pacjentów z zakażeniami grzybiczymi narządów płciowych w wywiadzie oraz u nieobrzezanych mężczyzn stwierdzono większe prawdopodobieństwo rozwoju zakażeń grzybiczych narządów płciowych. Pacjentów należy monitorować i odpowiednio leczyć. Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego. Częstość występowania zakażeń układu moczowego nie różniła się znacznie w grupach leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg i 15 mg (4,0% i 4,1%) oraz w grupie otrzymującej placebo (3,9%). Większość zdarzeń miała charakter łagodny lub umiarkowany i nie zgłoszono żadnego ciężkiego przypadku. Podczas leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub posocznicy moczopochodnej należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania ertugliflozyny. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sitagliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevens-Johnsona. Początek tych reakcji występował w ciągu 1-szych 3 m-cy po rozpoczęciu leczenia, a w przypadku kilku zgłoszeń - po 1-szej dawce. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sitagliptynę. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej narażeni na ryzyko zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, leczonych ertugliflozyną, odnotowano zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową w porównaniu z młodszymi pacjentami. Skuteczność produktu leczniczego może być zmniejszona u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z niewydolnością serca klasy I-II według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ang. NYHA), jak również nie ma żadnych danych z badań klinicznych dotyczących stosowania ertugliflozyny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA. Ze względu na mechanizm działania ertugliflozyny u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy wynik badania na obecność glukozy w moczu będzie dodatni. Do monitorowania stopnia kontroli glikemii należy zastosować metody alternatywne. Nie zaleca się monitorowania stopnia kontroli glikemii przy pomocy oznaczenia 1,5-AG z tego względu, że pomiary stężenia 1,5-AG nie są wiarygodnym odzwierciedleniem stopnia kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących leki zawierające inhibitory SGLT2. Do monitorowania stopnia kontroli glikemii należy zastosować metody alternatywne. Produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności po stosowaniu sitagliptyny. Dodatkowo, należy ostrzec pacjentów o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z insuliną lub lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny, a także o zwiększonym ryzyku działań niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową, takich jak zawroty głowy po zmianie pozycji ciała.

Interakcje

Nie przeprowadzono farmakokinetycznych badań dotyczących interakcji produktu leczniczego z produktami leczniczymi; natomiast badania takie przeprowadzono dla poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego: ertugliflozyny i sitagliptyny. Ertugliflozyna. Interakcje farmakodynamiczne. Ertugliflozyna może nasilać działanie leków moczopędnych i w efekcie może zwiększać ryzyko odwodnienia i niedociśnienia tętniczego. Insulina i leki zwiększające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię. Ertugliflozyna może zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii, jeśli jest stosowana w skojarzeniu z insuliną i/lub lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny. Z tego względu może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z produktem leczniczym. Interakcje farmakokinetyczne. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę ertugliflozyny: metabolizm z udziałem enzymów UGT1A9 i UGT2B7 jest głównym mechanizmem klirensu ertugliflozyny. Badania dotyczące interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników z zastosowaniem pojedynczej dawki wskazują, że sitagliptyna, metformina, glimepiryd, ani symwastatyna nie mają wpływu na farmakokinetykę ertugliflozyny. Podawanie wielokrotnych dawek ryfampiny (induktora UGT i CYP) powoduje zmniejszenie AUC i C_max ertugliflozyny odpowiednio o 39% i 15%. To zmniejszenie ekspozycji nie jest uznawane za istotne klinicznie i z tego względu nie zaleca się modyfikacji dawki. Nie oczekuje się, aby inne induktory (np. karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) miały istotny klinicznie wpływ na produkt leczniczy. Nie badano klinicznie wpływu inhibitorów UGT na właściwości farmakokinetyczne ertugliflozyny, ale możliwe zwiększenie ekspozycji na ertugliflozynę spowodowane inhibicją UGT nie jest uznawane za istotne klinicznie. Wpływ ertugliflozyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych; badania dotyczące interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wskazują, że ertugliflozyna nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne sitagliptyny, metforminy i glimepirydu. Jednoczesne podawanie symwastatyny z ertugliflozyną powodowało zwiększenie AUC i C_max symwastatyny odpowiednio o 24% i 19% oraz zwiększenie AUC i C_max kwasu symwastatyny odpowiednio o 30% i 16%. Mechanizm odpowiedzialny za niewielkie zwiększenie stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny jest nieznany, ale nie polega na hamowaniu OATP przez ertugliflozynę. Te zwiększenia nie są uznawane za znaczące klinicznie. Sitagliptyna. Interakcje farmakokinetyczne. Sitagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm produktu leczniczego ma drugorzędne znaczenie. Podczas badań w warunkach in vitro wykazano, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sitagliptyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sitagliptyny w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek lub krańcowej niewydolności nerek (ESRD). W związku z tym istnieje możliwość, że silne inhibitory cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sitagliptyny u pacjentów z ciężkim lub krańcowym zaburzeniem czynności nerek. Badania dotyczące interakcji przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 lub zdrowych ochotników wskazują na to, że metformina i cyklosporyna nie wywierały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny. Wpływ sitagliptyny na inne produkty lecznicze: w badaniach interakcji leków sitagliptyna nie wywierała znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę następujących produktów: metforminy, rozyglitazonu, gliburydu, symwastatyny, warfaryny i doustnych leków antykoncepcyjnych. Digoksyna: sitagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sitagliptyną w dawce 100 mg/dobę osoczowe AUC digoksyny zwiększyło się średnio o 11%, a osoczowe wartości C_max o 18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny. Jednakże, w przypadku jednoczesnego stosowania sitagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną.

Ciąża i laktacja

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Ilość danych dotyczących stosowania ertugliflozyny u kobiet w ciąży jest ograniczona. Na podstawie wyników badań na zwierzętach stwierdzono, że ertugliflozyna może wpływać na rozwój i dojrzewanie nerek. Dlatego nie należy stosować produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Nie są dostępne informacje dotyczące obecności produktu leczniczego lub jego poszczególnych składników w mleku ludzkim, wpływu na niemowlę karmione piersią lub wytwarzanie pokarmu. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania skojarzonych składników produktu leczniczego u karmiących samic zwierząt. Ertugliflozyna i sitagliptyna są wydzielane do mleka karmiących samic szczurów. Ertugliflozyna miała wpływ na potomstwo karmione mlekiem samic szczurów. U młodych szczurów leczonych ertugliflozyną obserwowano skutki o podłożu farmakologicznym. Ponieważ dojrzewanie nerek u ludzi zachodzi w macicy (in utero) i przez 1-sze 2 lata życia, gdy możliwe jest karmienie piersią, nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Nie badano wpływu produktu leczniczego na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu ertugliflozyny lub sitagliptyny na płodność.

Działania niepożądane

Ertugliflozyna i Sitagliptyna. Bezpieczeństwo stosowania jednocześnie podawanej ertugliflozyny i sitagliptyny oceniano u 990 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych przez 26 tyg. w ramach 3 badań: badania czynnikowego dotyczącego stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg w skojarzeniu z podawaną raz/dobę sitagliptyną w dawce 100 mg w porównaniu ze stosowaniem poszczególnych substancji czynnych; badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczącego stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg jako leczenia uzupełniającego do podawanych raz/dobę sitagliptyny w dawce 100 mg i metforminy oraz badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczącego terapii początkowej z zastosowaniem ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg raz/dobę w skojarzeniu z sitagliptyną w dawce 100 mg raz/dobę. Częstość występowania oraz rodzaj działań niepożądanych w tych 3 badaniach były podobne do działań niepożądanych obserwowanych w przypadku stosowania ertugliflozyny. Podczas tych 3 badań z zastosowaniem sitagliptyny nie stwierdzono żadnych dodatkowych działań niepożądanych w porównaniu do 3 badań z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczących stosowania ertugliflozyny. Ertugliflozyna. Zestawienie badań z grupą kontrolną placebo: główną ocenę bezpieczeństwa stosowania przeprowadzono z wykorzystaniem zestawienia danych z 3 26-tyg. badań z grupą kontrolną placebo. Ertugliflozyna była stosowana w monoterapii w 1 badaniu i jako leczenie uzupełniające w 2 pozostałych badaniach. Te dane odzwierciedlają ekspozycję 1029 pacjentów na ertugliflozynę ze średnim czasem trwania ekspozycji wynoszącym około 25 tyg. Pacjenci otrzymywali ertugliflozynę w dawce 5 mg (N=519), ertugliflozynę w dawce 15 mg (N=510) lub placebo (N=515) raz/dobę. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w całym programie badań klinicznych były: zakażenie grzybicze pochwy i sromu oraz inne zakażenia grzybicze kobiecych narządów płciowych. Ciężka cukrzycowa kwasica ketonowa występowała rzadko. Sitagliptyna. Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7%-13,8%) i insuliną (9,6%). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie grzybicze pochwy i sromu oraz inne zakażenia grzybicze kobiecych narządów płciowych; (często) drożdżakowe zapalenie żołędzi oraz inne zakażenia grzybicze męskich narządów płciowych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego; (rzadko) trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hipoglikemia; (rzadko) cukrzycowa kwasica ketonowa. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy; (niezbyt często) zawroty głowy. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (nieznana) śródmiąższowa choroba płuca. Zaburzenia żołądka i jelit: (niezbyt często) zaparcia;(nieznana) wymioty, ostre zapalenie trzustki, martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej; (niezbyt często) świąd; (nieznana) obrzęk naczynioruchowya, wysypka, pokrzywka, zapalenie naczyń skóry, złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevens-Johnsona, pemfigoid pęcherzowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (nieznana) bóle stawów, bóle mięśnia, bóle pleców, artropatia. Zaburzenia naczyniowe: (często) zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) częstsze oddawanie moczu; (niezbyt często) dysuria, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi/zmniejszenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej; (nieznana) zaburzenia czynności nerek, ostra niewydolność nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) świąd pochwy i sromu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) uczucie pragnienia. Badania diagnostyczne: (często) zmiana stężenia lipidów w surowicy, zwiększenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego (ang. BUN). Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Ertugliflozyna powoduje diurezę osmotyczną, która może prowadzić do zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej i wystąpienia działań niepożądanych związanych ze zmniejszeniem objętości. Z zestawienia danych z badań z grupą kontrolną placebo wynika, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (odwodnienie, zawroty głowy po zmianie pozycji ciała, stan przedomdleniowy, omdlenie, niedociśnienie tętnicze i niedociśnienie ortostatyczne) była niska (<2%) i nie różniła się znacząco między grupami otrzymującymi ertugliflozynę a grupami otrzymującymi placebo. Analizy dotyczące podgrup pacjentów z obszerniejszego zestawienia danych z badań Fazy 3 wykazały, że u pacjentów z eGFR <60 ml/min/1,73 m², u pacjentów w wieku ≥65 lat oraz u pacjentów stosujących leki moczopędne częstość występowania zmniejszonej objętości wewnątrznaczyniowej była wyższa w grupach stosujących ertugliflozynę w porównaniu z grupami porównawczymi. U pacjentów z eGFR <60 ml/min/1,73m² częstość występowania w grupach stosujących ertugliflozynę 5 mg, ertugliflozynę 15 mg i leczenie porównawcze wynosiła odpowiednio 5,1%, 2,6%, i 0,5%, a w przypadku pacjentów z eGFR wynoszącym od 45 do <60 ml/min/1,73 m² częstość występowania wynosiła odpowiednio 6,4%, 3,7%, i 0%. Z zestawienia danych z badań z grupą kontrolną placebo wynika, że częstość występowania udokumentowanej hipoglikemii była zwiększona w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg (5,0% i 4,5%) w porównaniu z placebo (2,9%). W tej populacji częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 0,4% w każdej grupie. Podczas stosowania ertugliflozyny w monoterapii przypadki hipoglikemii występowały u 2,6% pacjentów w obu grupach leczonych ertugliflozyną i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Podczas stosowania ertugliflozyny, jako leczenia uzupełniającego z metforminą przypadki hipoglikemii występowały u 7,2% i 7,8% pacjentów leczonych ertugliflozyną odpowiednio w dawce 5 mg i 15 mg oraz u 4,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu ertugliflozyny do leczenia metforminą i porównaniu z leczeniem pochodną sulfonylomocznika, częstość występowania hipoglikemii była większa w przypadku pochodnej sulfonylomocznika (27%) w porównaniu do ertugliflozyny (odpowiednio 5,6% i 8,2% dla ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, którzy przyjmowali produkty zawierajace insulinę, pochodne sulfonylomocznika lub meglitynidy jako leczenie podstawowe, udokumentowano hipoglikemię u odpowiednio 36%, 27% i 36% pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo. W całym programie badań klinicznych ertugliflozyny kwasicę ketonową stwierdzono u 3 na 3409 (0,1%) pacjentów leczonych ertugliflozyną i u 0,0% pacjentów stosujących leczenie porównawcze.Początkowe zwiększenie średniego stężenia kreatyniny i zmniejszenie średniej wartości eGFR u pacjentów leczonych ertugliflozyną miały ogólnie charakter przejściowy w przypadku ciągłego leczenia. U pacjentów, u których stwierdzono w punkcie początkowym umiarkowane zaburzenia czynności nerek, zaobserwowano większe średnie zmiany, które nie powróciły do wartości początkowych w 26 tyg.;zmiany te ustąpiły po zakończeniu leczenia. Działania niepożądane ze strony nerek (np. ostre uszkodzenie nerek, zaburzenia czynności nerek, ostra przednerkowa niewydolność nerek) mogą występować u pacjentów leczonych ertugliflozyną, szczególnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których częstość występowania działań niepożądanych ze strony nerek wynosiła odpowiednio 2,5%, 1,3% i 0,6% w przypadku leczenia ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo. W zbiorczej analizie danych z 3 badań klinicznych z grupą kontrolną placebo zakażenia grzybicze kobiecych narządów płciowych (np. zakażenie drożdżakowe narządów płciowych, zakażenia grzybicze narządów płciowych, zakażenie pochwy, zapalenie sromu, zakażenie drożdżakowe sromu i pochwy, zakażenie grzybicze sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy) występowały u odpowiednio 9,1%, 12% i 3,0% kobiet leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo. Wśród kobiet zakończenie leczenia z powodu zakażeń grzybiczych narządów płciowych stwierdzono u odpowiednio 0,6% i 0% pacjentek leczonych ertugliflozyną i placebo. W tej samej zbiorczej analizie danych zakażenia grzybicze męskich narządów płciowych (np. drożdżakowe zapalenie żołędzi, zapalenie żołędzi i napletka, zakażenie narządów płciowych, zakażenie grzybicze narządów płciowych) występowały u odpowiednio 3,7%, 4,2% i 0,4% mężczyzn leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo. Zakażenia grzybicze męskich narządów płciowych występowały częściej u nieobrzezanych mężczyzn. Wśród mężczyzn zakończenie leczenia z powodu zakażeń grzybiczych narządów płciowych stwierdzono u odpowiednio 0,2% i 0% pacjentów leczonych ertugliflozyną i placebo. W rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie stulejki i sporadycznie wykonywano zabieg obrzezania. Sitagliptyna. Działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym występowały z częstością, co najmniej 5% oraz ze zwiększoną częstością u pacjentów leczonych sitagliptyną obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które występowały częściej u pacjentów leczonych sitagliptyną (bez osiągnięcia poziomu 5%, ale występujące z częstością o < 0,5% większą u pacjentów leczonych sitagliptyną niż w grupie kontrolnej), obejmowały zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn. Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych po stosowaniu sitagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sitagliptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), grypę (często po stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)), nudności i wymioty (często po stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często po stosowaniu z metforminą lub pioglitazonem), zaparcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), obrzęki obwodowe (często po stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą), senność i biegunkę (niezbyt często po stosowaniu z metforminą) oraz suchość w ustach (niezbyt często po stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)). TECOS (badanie oceniające wpływ sitagliptyny na układ sercowo-naczyniowy): do badania oceniającego wpływ sitagliptyny na układ sercowo-naczyniowy (TECOS) włączono 7332 pacjentów leczonych sitagliptyną w dawce 100 mg/dobę (lub 50 mg/dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥30 i <50 ml/min/1,73 m²) oraz 7339 pacjentów otrzymujących placebo z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA_1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV). Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sitagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i/lub sulfonylomocznik częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny i/lub sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania produktu leczniczego należy zastosować standardowe środki wspomagające (np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwację kliniczną obejmującą uzyskanie elektrokardiogramu, a także zastosować leczenie wspomagające), w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Ertugliflozyna nie wykazywała żadnych działań toksycznych u zdrowych ochotników, którym podawano doustnie pojedyncze dawki wynoszące do 300 mg i dawki wielokrotne wynoszące do 100 mg/dobę przez 2 tyg. Nie zidentyfikowano żadnych potencjalnych ostrych objawów przedmiotowych i podmiotowych przedawkowania. Nie badano usuwania ertugliflozyny z organizmu metodą hemodializy. Sitagliptyna w badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sitagliptyna była podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sitagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach Fazy 1 z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sitagliptyny w dawkach do 600 mg/dobę w okresach do 10 dni i 400 mg/dobę w okresach do 28 dni. Sitagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3-4 h usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sitagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.

Działanie

Steglujan jest połączeniem 2 leków hipoglikemizujących o dopełniających się mechanizmach działania: ertugliflozyny, będącej inhibitorem SGLT2 oraz fosforanu sitagliptyny, będącej inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), który stosowany jest w celu poprawy stopnia kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2.