Leczenie produktem powinien rozpoczynać i nadzorować wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem stosowania produktu, u pacjentów należy potwierdzić obecność mutacji genu BRAF V600E ocenioną za pomocą wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (IVD) z oznakowaniem CE i odpowiednim przeznaczeniem. Jeżeli wyrób medyczny do diagnostyki in vitro ze znakiem CE nie jest dostępny, potwierdzenie mutacji genu BRAF V600E należy ocenić za pomocą alternatywnego, zwalidowanego testu. Produkt jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej, patrz ChPL. Zalecaną dawkę produktu stosowaną raz/dobę ustala się na podstawie mc. (szczegóły, patrz ChPL). Czas trwania leczenia. Leczenie produktem należy kontynuować do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dane dotyczące pacjentów z glejakiem w wieku powyżej 18 lat są ograniczone, dlatego kontynuacja leczenia pacjentów dorosłych powinna opierać się na indywidualnej ocenie korzyści i ryzyka u każdego pacjenta przeprowadzonej przez lekarza. Pominięcie lub opóźnienie podania dawki. Jeśli dojdzie do pominięcia dawki produktu, dawkę tę należy przyjąć tylko, jeśli do przyjęcia kolejnej wyznaczonej dawki pozostało więcej niż 12 h. W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu produktu nie należy podawać dodatkowej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć o następnej wyznaczonej porze. Modyfikacja dawki. Postępowanie w razie działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia leczenia. Jeśli wystąpią objawy toksyczności związane z leczeniem, wówczas należy jednocześnie zmniejszyć dawkę, okresowo przerwać leczenie lub odstawić na stałe zarówno trametynib, jak i dabrafenib. Wyjątki, w których konieczne są modyfikacje dawkowania tylko jednego z dwóch leków opisano szczegółowo poniżej dla zapalenia błony naczyniowej oka, nowotworów złośliwych z mutacją RAS poza lokalizacją na skórze (związanych głównie z dabrafenibem), zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca (ang. LVEF), niedrożności naczyń żylnych siatkówki (ang. RVO), odwarstwienia się nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. RPED) i choroby śródmiąższowej płuc (ang. ILD)/nieinfekcyjnego zapalenia płuc (związanych głównie z trametynibem). Nie zaleca się modyfikowania dawek lub czasowego przerywania leczenia w przypadku działań niepożądanych, takich jak nowotwory złośliwe skóry (szczegółowe informacje, patrz ChPL dabrafenibu w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej). Schemat modyfikacji dawkowania w zależności od stopnia nasilenia działań niepożądanych (z wyłączeniem gorączki): stopień 1 lub stopień 2 (tolerowane) CTCAE: kontynuować leczenie i kontrolować pacjenta odpowiednio do wskazań klinicznych; stopień 2 (nietolerowane) lub stopień 3 CTCAE: wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0 do 1., a następnie zmniejszyć dawkę o 1 poziom po wznowieniu leczenia; stopień 4 CTCAE: całkowicie zaprzestać leczenia lub wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0 do 1., a następnie zmniejszyć dawkę o 1 poziom po wznowieniu leczenia. Zalecane zmniejszenie dawki do ok. 75% zalecanej dawki (1. poziom zmniejszenia dawki) i do ok. 50% zalecanej dawki (2. poziom zmniejszenia dawki); szczegóły, patrz ChPL. Gdy działania niepożądane u danego pacjenta poddają się skutecznie leczeniu, wówczas można rozważyć ponowne zwiększenie dawki z zastosowaniem takich samych stopni modyfikacji dawkowania. Modyfikacja dawki z powodu wybranych działań niepożądanych. Gorączka. Jeśli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38°C, leczenie trametynibem i dabrafenibem należy przerwać. W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Należy ocenić stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia i w razie konieczności leczyć zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką. Leczenie należy wznowić, jeśli u pacjenta nie występują objawy od co najmniej 24 h podając taką samą dawkę lub zmniejszając dawkę o 1 poziom, jeśli gorączka nawraca i/lub towarzyszą jej inne ciężkie objawy, w tym odwodnienie, hipotonia lub niewydolność nerek. Wyjątki dotyczące modyfikacji dawkowania (gdy zmniejszenie dawki dotyczy tylko jednego z 2 leków) w związku z wybranymi działaniami niepożądanymi. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)/Zaburzenia czynności lewej komory. Leczenie trametynibem należy przerwać u pacjentów, u których wystąpi bezobjawowe, bezwzględne zmniejszenie LVEF o >10% w stosunku do wartości przed leczeniem oraz wartości frakcji wyrzutowej poniżej dolnej granicy normy przyjętej w ośrodku. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem. Po powrocie wartości LVEF do normy można wznowić leczenie trametynibem, ale dawkę należy zmniejszyć o 1 poziom i ściśle obserwować pacjenta. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory stopnia 3. lub 4. lub klinicznie istotnym zmniejszeniem wartości LVEF, które nie powraca do normy w ciągu 4 tyg. Niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) i odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED). W przypadku zgłoszenia przez pacjentów nowych zaburzeń widzenia, takich jak pogorszenie widzenia centralnego, widzenie niewyraźne lub utrata wzroku na dowolnym etapie leczenia skojarzonego trametynibem z dabrafenibem zalecana jest pilna konsultacja okulistyczna. U pacjentów z rozpoznaniem RVO należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem. W razie rozpoznania RPED, należy postępować zgodnie ze schematem zmniejszania dawki trametynibu przedstawionym poniżej. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem w potwierdzonych przypadkach RVO lub RPED. Zalecana modyfikacja dawkowania trametynibu w przypadku RPED: RPED stopnia 1.: kontynuować leczenie i oceniać stan siatkówki co m-c, do czasu ustąpienia zmian. W razie nasilenia RPED, postępować zgodnie z poniższymi instrukcjami i przerwać leczenie trametynibem na okres do 3 tyg.; RPED 2. lub 3. stopnia: przerwać leczenie trametynibem na okres do 3 tyg.; RPED 2. lub 3. stopnia ustępujące do stopnia 0 lub 1. w ciągu 3 tyg.: wznowić leczenie trametynibem w mniejszej dawce lub zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów otrzymujących najniższy poziom dawki; RPED 2. lub 3. stopnia nieustępujące co najmniej do stopnia 1. w ciągu 3 tyg.: całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/nieinfekcyjne zapalenie płuc. Leczenie trametynibem należy wstrzymać u pacjentów z podejrzeniem ILD lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub postępującymi objawami i wynikami badań obejmującymi kaszel, duszności, niedotlenienie, wysięk opłucnowy lub nacieki, będących w trakcie badań diagnostycznych. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc w związku z leczeniem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów z ILD lub zapaleniem płuc. Zapalenie błony naczyniowej oka. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, o ile zapalenie to jest skutecznie kontrolowane za pomocą leków stosowanych miejscowo. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie odpowiada na leki stosowane miejscowo podawane do oka, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu aż do ustąpienia zapalenia oka, a następnie należy wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o 1 poziom. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem. Nowotwory złośliwe z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą. U pacjentów z nowotworami złośliwymi z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia należy koniecznie rozważyć korzyści i ryzyko. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem. Zaburzenia czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne dane z badania farmakologii klinicznej wskazują na ograniczony wpływ umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję na trametynib. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych na temat stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek; dlatego nie można określić ewentualnej konieczności dostosowania dawki. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności terapii skojarzonej trametynibem z dabrafenibem u dzieci <1 roku. Dane nie są dostępne. Badania prowadzone na młodych zwierzętach wykazały działania trametynibu, których nie obserwowano u dorosłych zwierząt. Dane dotyczące bezpieczeństwa dłuższego stosowania u dzieci i młodzieży są obecnie ograniczone.

Produkt jest przeznaczony do doustnego podawania. Produkt w postaci proszku musi być odtwarzany do roztw. doustnego przez farmaceutę przed wydaniem. Zaleca się, by osoba z fachowego personelu medycznego omówiła z pacjentem lub opiekunem sposób podawania przepisanej dawki dobowej roztw. doustnego przed podaniem pierwszej dawki. Pokarm nie ma wpływu na ekspozycję na produkt. Lek powinien być przyjmowany w tym samym czasie co dabrafenib w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, którego ekspozycja zmniejsza się pod wpływem pokarmu. Z tego względu produkt należy przyjmować bez posiłku, co najmniej 1 h przed lub 2 h po posiłku. Mleko matki i/lub mleko modyfikowane można podawać na żądanie, jeśli pacjent nie toleruje pozostawania na czczo. Zaleca się przyjmowanie dawki produktu mniej więcej o tej samej porze każdego dnia i korzystanie z dołączonej strzykawki doustnej wielokrotnego użytku. Dawkę produktu przyjmowaną raz/dobę należy zażywać codziennie o tej samej porze, jednocześnie z poranną albo wieczorną dawką dabrafenibu. Jeśli pacjent nie jest w stanie przełykać lub ma założony zgłębnik nosowo-żołądkowy in situ, roztwór doustny produktu może być podany przez zgłębnik.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Produkt jest przeznaczony do stosowania w skojarzeniu z dabrafenibem w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej, ponieważ istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności trametynibu stosowanego w monoterapii i dabrafenibu stosowanego w monoterapii w leczeniu glejaka z mutacją BRAF V600. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej. Dodatkowe informacje dotyczące ostrzeżeń i środków ostrożności związanych z leczeniem dabrafenibem, patrz ChPL dabrafenibu w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z ujemnym wynikiem badania glejaka w kierunku mutacji BRAF V600E. Gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem mogą wystąpić nowe nowotwory złośliwe, skórne lub z lokalizacją poza skórą. U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem obserwowano przypadki nowotworów złośliwych skóry, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry (ang. cuSCC), w tym rogowiak kolczystokomórkowy i nowe pierwotne ognisko czerniaka. Zaleca się wykonanie badania skóry przed rozpoczęciem leczenia trametynibem, a następnie co miesiąc w trakcie leczenia oraz przez okres do 6 m-cy po zakończeniu leczenia. Kontrolę pacjenta należy kontynuować przez 6 m-cy po zakończeniu podawania trametynibu lub do czasu rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego. Podejrzane zmiany skórne należy leczyć przez dermatologiczne wycięcie i nie wymagają one modyfikacji leczenia. Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie informowali lekarza o wystąpieniu nowych zmian skórnych. Biorąc pod uwagę mechanizm działania dabrafenibu, może on zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych poza lokalizacją na skórze, gdy u pacjenta występują mutacje RAS. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu z powodu nowotworów złośliwych z mutacją RAS, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie krwotoku. U pacjentów dorosłych przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem występowały krwotoki rozległe i krwotoki prowadzące do zgonu. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń u pacjentów z małą liczbą płytek krwi (<75 000/mm³) nie zostało ustalone, ponieważ tacy pacjenci zostali wykluczeni z badań klinicznych. Ryzyko krwotoku może wzrastać w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych. Jeśli dojdzie do krwotoku, pacjentów należy leczyć zgodnie ze wskazaniami. Opisywano przypadki, w których trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem powodował zmniejszenie LVEF zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu zmniejszenia LVEF wynosiła ok. 1 m-ca. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych mediana czasu wystąpienia 1. epizodu zaburzeń czynności lewej komory serca, niewydolności serca i zmniejszenia LVEF wyniosła pomiędzy 2 a 5 m-cy. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory. Pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory, niewydolnością serca klasy II, III lub IV wg klasyfikacji New York Heart Association, ostrym zespołem wieńcowym w ciągu poprzednich 6 m-cy, klinicznie istotnymi niewyrównanymi zaburzeniami rytmu serca i niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym wykluczono z udziału w badaniach; bezpieczeństwo stosowania produktu w tej populacji nie jest zatem znane. Należy ocenić LVEF u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia trametynibem, m-c po rozpoczęciu leczenia, a następnie co ok. 3 m-ce w trakcie leczenia). U pacjentów otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem sporadycznie zgłaszano występowanie ostrej ciężkiej dysfunkcji lewej komory spowodowanej zapaleniem mięśnia sercowego. Po przerwaniu leczenia obserwowano pełne wyzdrowienie. Lekarze powinni zachować czujność wobec możliwości wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego u pacjentów z nowymi przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami dotyczącymi serca, lub z nasileniem tych objawów. W badaniach klinicznych z trametynibem u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży zgłaszano występowanie gorączki. Częstość występowania i nasilenie gorączki wzrasta w leczeniu skojarzonym. U pacjentów otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem gorączce mogą towarzyszyć silne dreszcze, odwodnienie i niedociśnienie, które w pewnych przypadkach mogą prowadzić do ostrej niewydolności nerek. U dzieci i młodzieży otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem mediana czasu do 1. wystąpienia gorączki wyniosła 1,5 m-ca. Leczenie trametynibem i dabrafenibem należy przerwać, jeżeli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38°C. W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Pacjentów należy oceniać w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Po ustąpieniu gorączki leczenie można wznowić. W przypadku, gdy gorączka jest związana z innymi ciężkimi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi, należy ponownie rozpocząć leczenie od zmniejszonej dawki po ustąpieniu gorączki oraz jeśli jest to klinicznie uzasadnione. U pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych z trametynibem podawanym w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie zarówno nadciśnienia, jak i hipotonii. Ciśnienie krwi należy zmierzyć przed rozpoczęciem leczenia, a następnie monitorować je podczas leczenia i wyrównać ewentualne nadciśnienie stosując standardową terapię, jeśli jest to uzasadnione. W badaniu fazy III z udziałem dorosłych pacjentów u 2,4% (5/211) pacjentów leczonych w monoterapii trametynibem rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc; wszystkich pięciu pacjentów wymagało hospitalizacji. Mediana czasu do wystąpienia 1. epizodu śródmiąższowej choroby płuc lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc wynosiła 160 dni (zakres: 60-172 dni). W 2 badaniach z udziałem dorosłych pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem u 1% pacjentów rozwinęło się nieinfekcyjne zapalenie płuc lub ILD. W oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy koniecznie przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc w związku z leczeniem. Leczenie dabrafenibem można kontynuować w tej samej dawce. W przebiegu leczenia trametynibem mogą wystąpić stany związane z zaburzeniami widzenia, w tym RPED i RVO, przy czym w niektórych przypadkach czas do wystąpienia tych reakcji wyniósł kilka m-cy. W badaniach klinicznych trametynibu z udziałem pacjentów dorosłych zgłaszano występowanie takich objawów, jak niewyraźne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku i inne zaburzenia widzenia. W badaniach klinicznych u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano również zapalenie błony naczyniowej oka oraz zapalenie ciała rzęskowego tęczówki. Stosowanie trametynibu nie jest zalecane u pacjentów z RVO w wywiadzie. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania trametynibu u pacjentów z czynnikami predysponującymi do RVO, w tym z niewyrównaną jaskrą lub nadciśnieniem w gałce ocznej, niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym, niewyrównaną cukrzycą lub przebytym zespołem nadlepkości lub nadkrzepliwości. U pacjentów zgłaszających nowe zaburzenia widzenia, takie jak pogorszenie widzenia centralnego, niewyraźne widzenie lub utrata wzroku w dowolnym momencie w trakcie leczenia trametynibem, zalecana jest pilna konsultacja okulistyczna. W razie rozpoznania RPED należy postępować zgodnie ze schematem modyfikacji dawki przedstawionym w punkcie "Dawkowanie", w przypadku rozpoznania zapalenia błony naczyniowej oka należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu w postaci tabl. do sporz. zawiesiny doustnej. U pacjentów z rozpoznaniem RVO należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem po rozpoznaniu RVO lub RPED. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z dabrafenibem po rozpoznaniu zapalenia błony naczyniowej oka. W badaniach klinicznych z trametynibem stosowanym w skojarzeniu z dabrafenibem obserwowano wysypkę u 49% dzieci i młodzieży. W większości przypadków była ona stopnia 1. lub 2. i nie wymagała przerwania leczenia ani zmniejszenia dawki. Podczas leczenia skojarzonego trametynibem/dabrafenibem u pacjentów dorosłych zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych dotyczących skóry (ang. SCAR), w tym zespołu Stevens-Johnsona oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. DRESS), które mogą zagrażać życiu lub powodować zgon. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych tych zaburzeń oraz bardzo dokładnie kontrolować pacjentów w celu wykrycia reakcji skórnych. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy wskazujące na SCAR, dabrafenib i trametynib należy odstawić. U dorosłych pacjentów przyjmujących trametynib zgłaszano występowanie rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. W niektórych przypadkach pacjenci mogli kontynuować leczenie trametynibem. W cięższych przypadkach konieczna była hospitalizacja, przerwanie bądź trwałe odstawienie leczenia. Po wystąpieniu przedmiotowych lub podmiotowych objawów rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych należy dokonać odpowiedniej oceny stanu klinicznego i leczenia, zgodnie ze wskazaniami. U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem w badaniach klinicznych zgłaszano występowanie zapalenia trzustki. W razie niewyjaśnionych bólów brzucha należy niezwłocznie przeprowadzić odpowiednią ocenę, obejmującą oznaczenia amylazy i lipazy w surowicy. Po wystąpieniu epizodu zapalenia trzustki, w przypadku wznowienia leczenia, pacjentów należy bardzo dokładnie kontrolować. Niewydolność nerek stwierdzono u ≤1% dorosłych pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem. Obserwowane przypadki u dorosłych pacjentów były zazwyczaj związane z gorączką oraz odwodnieniem i ustępowały po przerwaniu leczenia i wdrożeniu postępowania objawowego. U dorosłych pacjentów obserwowano także ziarniniakowe zapalenie nerek. W trakcie leczenia u pacjentów należy rutynowo kontrolować stężenie kreatyniny w osoczu. W razie zwiększenia stężenia kreatyniny może być konieczne przerwanie leczenia, w zależności od sytuacji klinicznej. Nie badano stosowania trametynibu u pacjentów z niewydolnością nerek (określaną jako stężenie kreatyniny >1,5 x GGN), dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. W badaniach klinicznych trametynibu stosowanego w skojarzeniu z dabrafenibem u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży obserwowano zdarzenia niepożądane ze strony wątroby. U pacjentów zaleca się kontrolę czynności wątroby co 4 tyg. przez 6 m-cy od rozpoczęcia leczenia. Po tym okresie można kontynuować kontrolę czynności wątroby zależnie od wskazań klinicznych. Z uwagi na to, że metabolizm i wydzielanie z żółcią są głównymi drogami eliminacji trametynibu, należy zachować ostrożność podczas podawania trametynibu pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Może wystąpić zatorowość płucna lub zakrzepica żył głębokich. Jeśli u pacjentów wystąpią objawy zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich, takie jak duszność, ból w klatce piersiowej lub obrzęk kończyn górnych lub kończyn dolnych, powinni oni natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną. Należy na stałe przerwać leczenie z powodu zagrażającej życiu zatorowości płucnej. U dzieci i młodzieży leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie zapalenia okrężnicy i zapalenia jelit. U dorosłych pacjentów zgłaszano zapalenie okrężnicy i perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zgonów. Należy zachować ostrożność stosując trametynib u pacjentów z czynnikami ryzyka perforacji przewodu pokarmowego, w tym z zapaleniem uchyłka w wywiadzie, przerzutami w obrębie przewodu pokarmowego i jednoczesnym przyjmowaniem produktów leczniczych o znanym ryzyku perforacji przewodu pokarmowego. U dorosłych pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem notowano przypadki sarkoidozy, obejmującej najczęściej skórę, płuca, oczy i węzły chłonne. W większości przypadków nie przerywano leczenia trametynibem i dabrafenibem. Jeśli rozpoznano sarkoidozę, należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia kobietom w wieku rozrodczym należy zapewnić odpowiednie poradnictwo w zakresie skutecznych metod antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 16 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Mężczyźni przyjmujący trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem powinni zostać poinformowani o potencjalnym ryzyku wystąpienia zaburzeń spermatogenezy, które mogą być nieodwracalne. Doświadczenia z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu wskazują, że u dorosłych pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem obserwowano limfohistiocytozę hemofagocytarną (ang. HLH). Należy zachować ostrożność podczas podawania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem. Jeśli potwierdzi się HLH, należy przerwać podawanie trametynibu i dabrafenibu oraz rozpocząć leczenie HLH. Występowanie TLS, który może być śmiertelny, miało miejsce w przebiegu leczenia trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem. Czynniki ryzyka TLS obejmują dużą masę guza, współistniejącą przewlekłą niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny odczyn moczu. Pacjenci z czynnikami ryzyka TLS powinni być bardzo dokładnie kontrolowani i należy rozważyć u nich profilaktyczne nawodnienie. TLS należy leczyć niezwłocznie, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Produkt zawiera sól sodową sulfobutylobetadeksu cyklodekstryny (100 mg/ml). Cyklodekstryny są substancjami pomocniczymi, które mogą wpływać na właściwości substancji czynnej lub innych leków. W badaniach przedklinicznych u zwierząt, którym dożylnie podawano cyklodekstryny zaobserwowano działania toksyczne na nerki i działania ototoksyczne. Zagadnienia dotyczące bezpieczeństwa cyklodekstryn należy wziąć pod uwagę podczas wprowadzania do obrotu i oceny bezpieczeństwa produktu leczniczego. Dane dotyczące bezpieczeństwa w zakresie wpływu cyklodekstryn na dzieci w wieku <2 lat są ograniczone. Produkt leczniczy zawiera parahydroksybenzoesan metylu, który może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). Produkt leczniczy zawiera 1,98 mg sodu/ml roztw. doustnego produktu, co odpowiada 4% maks. zalecanej przez WHO dobowej dawki 2 g sodu w diecie u osób dorosłych po przyjęciu maks. dobowej dawki trametynibu wynoszącej 2 mg (40 ml). Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na maks. dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”. Trametynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających oceny sytuacji oraz zdolności ruchowych lub poznawczych należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych trametynibu. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zmęczenia, zawrotów głowy lub problemów dotyczących oczu, które mają wpływ na takie czynności.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Z uwagi na to, że trametynib jest metabolizowany głównie poprzez deacetylację z udziałem enzymów hydrolitycznych (np. karboksyloesteraz), wpływ innych leków na jego farmakokinetykę w drodze interakcji metabolicznych jest mało prawdopodobny. Nie można wykluczyć interakcji z innymi produktami leczniczymi poprzez te enzymy hydrolityczne; może to wpływać na ekspozycję na trametynib. Trametynib jest in vitro substratem nośnika błonowego P-gp. Ponieważ nie można wykluczyć, że silne zahamowanie aktywności wątrobowej P-gp spowoduje zwiększenie stężenia trametynibu, zaleca się ostrożność podając trametynib jednocześnie z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami P-gp (np. werapamilem, cyklosporyną, rytonawirem, chinidyną, itrakonazolem). Na podstawie danych in vitro i in vivo, prawdopodobieństwo znaczącego wpływu trametynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych poprzez interakcję z enzymami lub nośnikami CYP jest niewielkie. Trametynib może przejściowo hamować substraty białka oporności raka piersi (BCRP) (np. pitawastatyny) w jelicie, co można zminimalizować zachowując odstęp 2 h między podaniem tych leków i trametynibu. Na podstawie danych klinicznych nie należy spodziewać się utraty skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych, gdy są one podawane jednocześnie z monoterapią trametynibem. Jednak stosowanie z dabrafenibem może zmniejszyć skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Trametynib w postaci roztw. doustnego zawiera 100 mg/ml soli sodowej sulfobutylobetadeksu, która może wpływać na rozpuszczalność i biodostępność innych doustnych produktów leczniczych. Należy zachować ostrożność podając roztwór doustny trametynibu z doustnymi produktami leczniczymi o małej biodostępności i wąskim indeksie terapeutycznym (np. imipramina, dezypramina). Należy także zapoznać się ze wskazówkami dla dabrafenibu dotyczącymi interakcji produktu leczniczego w ChPL dabrafenibu w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia trametynibem i przez 16 tyg. po zakończeniu leczenia. Stosowanie z dabrafenibem może zmniejszać skuteczność doustnych lub wszelkich działających ogólnoustrojowo hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w związku z czym należy stosować skuteczną alternatywną metodę antykoncepcyjną, np. metodę barierową podczas leczenia skojarzonego trametynibem/dabrafenibem. Aby uzyskać dalsze informacje należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej. Nie ma dostępnych danych na temat stosowania trametynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność reprodukcyjną. Nie należy podawać trametynibu kobietom w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają możliwe zagrożenia dla płodu. Jeśli trametynib jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia trametynibem, należy poinformować ją o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Nie wiadomo, czy trametynib przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć zagrożeń dla dziecka karmionego piersią. Trametynibu nie należy podawać matkom karmiącym. Należy podjąć decyzję, czy zrezygnować z karmienia piersią, czy też przerwać leczenie trametynibem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Nie ma danych dotyczących wpływu trametynibu na płodność ludzi. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących płodności, jednak obserwowano wpływ na żeńskie narządy rozrodcze. Trametynib może zaburzać płodność u ludzi. U zwierząt, którym podawano dabrafenib obserwowano wpływ leku na spermatogenezę. Należy poinformować mężczyzn przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem o potencjalnym ryzyku zaburzeń spermatogenezy, które mogą być nieodwracalne. Aby uzyskać dalsze informacje należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej.

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem najczęstszymi działaniami niepożądanymi (zgłaszanymi z częstością ≥20%) były: gorączka (70%), wysypka (49%), ból głowy (47%), wymioty (40%), uczucie zmęczenia (36%), suchość skóry (35%), biegunka (34%), krwotok (34%), nudności (29%), trądzikopodobne zapalenie skóry (29%), ból brzucha (28%), neutropenia (26%), kaszel (24%) i zwiększona aktywność aminotransferaz (22%). Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi (stopień 3/4) działaniami niepożądanymi były: neutropenia (15%), gorączka (11%), zwiększona aktywność aminotransferaz (6%) i zwiększenie mc. (5%). Dane dotyczące wpływu długotrwałego stosowania na wzrost i dojrzewanie kośćca u dzieci i młodzieży są obecnie ograniczone. Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży był w dużej mierze spójny z profilem bezpieczeństwa ustalonym uprzednio u pacjentów dorosłych. Wymienione niżej dodatkowe działania niepożądane były dotychczas zgłaszane wyłącznie u pacjentów dorosłych leczonych trametynibem w postaci tabl. i dabrafenibem w postaci kaps.: rak płaskonabłonkowy skóry, rogowacenie łojotokowe, neuropatia obwodowa (w tym neuropatia czuciowa i ruchowa), obrzęk limfatyczny, suchość w jamie ustnej, rogowacenie słoneczne, niewydolność nerek (często), czerniak, brodawka starcza, sarkoidoza, chorioretinopatia, nieinfekcyjne zapalenie płuc, ostra niewydolność nerek, zapalenie nerek, niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory, choroba śródmiąższowa płuc, rabdomioliza (niezbyt często), perforacja przewodu pokarmowego, limfohistiocytoza hemofagocytarna (rzadko), zespół rozpadu guza, zapalenie mięśnia sercowego, zespół Stevens-Johnsona, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (nieznana). Bezpieczeństwo stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem oceniano w puli danych zbiorczych do oceny bezpieczeństwa, pochodzących od 171 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z 2 badań z udziałem pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi z mutacją BRAF V600. W chwili włączenia do badania czterech (2,3%) pacjentów było w wieku od 1 do <2 lat, 39 (22,8%) pacjentów było w wieku od 2 do <6 lat, 54 (31,6%) pacjentów było w wieku od 6 do <12 lat, a 74 (43,3%) pacjentów było w wieku od 12 do <18 lat. Średni czas trwania leczenia wyniósł 2,3 roku. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zanokcica, zapalenie jamy nosowo-gardłowej; (często) zakażenie układu moczowego, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie jamy nosowogardłowej. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (bardzo często) brodawczak skóry. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, niedokrwistość, leukopenia; (często) małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) odwodnienie, zmniejszony apetyt. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zawroty głowy. Zaburzenia oka: (często) nieostre widzenie, zaburzenia widzenia, zapalenie błony naczyniowej oka; (niezbyt często) odwarstwienie siatkówki, obrzęk wokół oczu. Zaburzenia serca: (często) zmniejszenie frakcji wyrzutowej, bradykardia; (niezbyt często) blok przedsionkowo-komorowy. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) krwotok; (często) nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel; (często) duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) ból brzucha, zaparcie, biegunka, nudności, wymioty; (często) zapalenie trzustki, zapalenie jamy ustnej; (niezbyt często) zapalenie okrężnicy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) trądzikopodobne zapalenie skóry, suchość skóry, świąd, wysypka, rumień; (często) uogólnione złuszczające zapalenie skóry, łysienie, erytrodyzestezja dłoniowopodeszwowa, zapalenie mieszków włosowych, zmiana skórna, zapalenie tkanki tłuszczowej, nadmierne rogowacenie, nadwrażliwość na światło; (niezbyt często) ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, pęknięcia skóry, nocne poty, nadmierne pocenie się. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów, ból w kończynie; (często) ból mięśni, skurcze mięśni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, uczucie zmęczenia, zwiększenie mc.; (często) zapalenie błony śluzowej, obrzęk twarzy, dreszcze, obrzęk obwodowy, choroba grypopodobna. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności aminotransferaz; (często) hiponatremia, hipofosfatemia, hiperglikemia, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie aktywności γ-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi; szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Zwiększenie masy ciała było zgłaszane tylko w populacji dzieci i młodzieży. Działanie to było zgłaszane jako działanie niepożądane u 16% dzieci i młodzieży, w tym w 3. stopniu nasilenia u 5% pacjentów, a odsetek zakończenia leczenia wyniósł 0,6% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia 1. epizodu zgłoszonego zwiększenia mc. u dzieci i młodzieży otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem wyniosła 3,5 m-ca. Zwiększenie mc. o ≥2 percentyle BMI (wskaźnik mc.) dla wieku względem wartości wyjściowych obserwowano u 36% pacjentów. Epizody krwotoku obserwowano u 34% dzieci i młodzieży, przy czym zdarzenia w 3. stopniu nasilenia wystąpiły u 1,2% pacjentów. Najczęstsze zdarzenie krwotoku (krwawienie z nosa) zgłoszono u 18% dzieci i młodzieży. Mediana czasu do wystąpienia 1. epizodu krwotoku u dzieci i młodzieży wyniosła 2,6 m-ca. U dorosłych pacjentów przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem występowały zdarzenia krwotoczne, w tym zdarzenia rozległego krwotoku i krwotoki powodujące zgon. Ryzyko wystąpienia krwotoku może zwiększać się pod wpływem jednoczesnego stosowania leczenia przeciwpłytkowego lub przeciwzakrzepowego. W przypadku wystąpienia krwotoku pacjentów należy leczyć stosownie do wskazań klinicznych. Zmniejszenie LVEF zgłaszano u 5,3% dzieci i młodzieży, przy czym zdarzenia w 3. stopniu nasilenia wystąpiły u <1% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu zmniejszenia LVEF wyniosła ok. 1 m-ca. W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów średni czas do 1. wystąpienia zaburzeń czynności lewej komory, niewydolności serca i zmniejszenia LVEF wynosił między 2-5 m-cy. Do badań klinicznych trametynibu nie włączano pacjentów z wartościami LVEF mniejszymi niż dolna granica normy przyjęta w ośrodku. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów, których stan może powodować zaburzenia czynności lewej komory serca. W badaniach klinicznych z trametynibem stosowanym w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie gorączki; jednak, częstość występowania i nasilenie gorączki zwiększają się w leczeniu skojarzonym. Gorączkę zgłoszono u 70% dzieci i młodzieży, przy czym zdarzenia w 3. stopniu nasilenia wystąpiły u 11% pacjentów. Należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu w postaci tabl. do sporz. zawiesiny doustnej. W badaniach klinicznych z trametynibem stosowanym w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży zgłaszano występowanie zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby. W populacji dzieci i młodzieży do oceny bezpieczeństwa zwiększenie aktywności AlAT i AspAT występowało bardzo często; było ono zgłaszane odpowiednio u 13% i 16% pacjentów. Zdarzenia niepożądane dotyczące wątroby polegające na zwiększeniu aktywności AlAT i AspAT były najczęstszymi zdarzeniami występującymi u dorosłych pacjentów, w większości przypadków stopnia 1 lub 2. U pacjentów otrzymujących monoterapię trametynibem ponad 90% tych zdarzeń dotyczących wątroby wystąpiło w ciągu pierwszych 6 m-cy leczenia. Zdarzenia dotyczące wątroby odnotowywano w badaniach klinicznych podczas monitorowania odpowiednich wartości co 4 tyg. Zaleca się, by przez 6 m-cy u pacjentów otrzymujących trametynib monitorować czynność wątroby co 4 tyg. Monitorowanie czynności wątroby można później kontynuować w zależności od wskazań klinicznych. Nadciśnienie tętnicze zgłoszono u 2,3% dzieci i młodzieży, przy czym zdarzenia stopnia 3. wystąpiły u 1,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu nadciśnienia u dzieci i młodzieży wyniosła 5,4 m-ca. Niedociśnienie zgłoszono u 4,1% dzieci i młodzieży, przy czym zdarzenia stopnia ≥3. wystąpiły u 2,3% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia 1. epizodu hipotonii u dzieci i młodzieży wyniosła 2,2 m-ca. Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze przed leczeniem oraz monitorować je podczas leczenia, a w przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego zastosować odpowiednią standardową terapię. U pacjentów leczonych trametynibem może wystąpić śródmiąższowa choroba płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc. W oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc w związku z leczeniem. U dzieci i młodzieży leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano reakcje okulistyczne, w tym zapalenie błony naczyniowej oka u 3,5% pacjentów i zapalenie ciała rzęskowego tęczówki u 1,8% pacjentów. Zapalenie błony naczyniowej oka stopnia 3. wystąpiło u 1,8% dzieci i młodzieży. Odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) wystąpiło u <1% dzieci i młodzieży. W przebiegu leczenia trametynibem zaburzenia widzenia, w tym odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) obserwowano także u dorosłych pacjentów. W badaniach klinicznych trametynibu z udziałem dorosłych pacjentów zgłaszano występowanie takich objawów, jak niewyraźne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku i inne zaburzenia widzenia. W zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa w badaniach z trametynibem stosowanym w skojarzeniu z dabrafenibem obserwowano wysypkę u 49% dzieci i młodzież. W większości przypadków była ona stopnia 1. lub 2. i nie było konieczne przerwanie leczenia ani zmniejszenie dawki. U pacjentów leczonych trametynibem obserwowano rabdomiolizę. Objawy rabdomiolizy wymagają odpowiedniej oceny klinicznej i leczenia. Zapalenie trzustki zgłoszono u 1,2% dzieci i młodzieży, przy czym u <1% pacjentów miało ono 3. stopień nasilenia. Bóle brzucha o niewyjaśnionej przyczynie powinny być szybko diagnozowane, z uwzględnieniem oznaczenia aktywności amylazy i lipazy w surowicy. Pacjentów należy bardzo dokładnie kontrolować wznawiając leczenie po epizodzie zapalenia trzustki. Po zastosowaniu trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie niewydolności nerek. Niewydolność nerek wywołana przez azotemię przednerkową związaną z gorączką lub ziarniniakowe zapalenie nerek występowały niezbyt często u pacjentów dorosłych; jednakże, nie oceniano trametynibu u pacjentów z niewydolnością nerek (określanej jako stężenie kreatyniny >1,5 x GGN). U pacjentów takich należy zachować ostrożność.

Nie zgłaszano ostrych objawów przedawkowania u dzieci i młodzieży otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem w badaniach klinicznych. Przewlekłe przedawkowanie trametynibu mogłoby spowodować nasilenie wysypki, zmniejszenie LVEF lub zaburzenia dotyczące siatkówki. Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania. W razie przedawkowania u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednią kontrolę.

Trametynib jest odwracalnym, wysoce selektywnym, allosterycznym inhibitorem aktywacji i aktywności kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MEK1 i MEK2) regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi. Białka MEK są komponentami szlaku sygnałowego kinaz regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ang. ERK). W nowotworach złośliwych występujących u ludzi szlak ten jest często aktywowany przez białka powstałe w wyniku mutacji genu BRAF, które aktywują kinazy MEK. Trametynib hamuje aktywację kinaz MEK przez białka BRAF i hamuje aktywność kinaz MEK.

1 ml odtworzonego roztw. zawiera 0,05 mg trametynibu.