Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze, doświadczeni w leczeniu nowotworów. Ocena ekspresji PD-L1: jeżeli jest to określone we wskazaniu do stosowania, kwalifikację pacjenta do leczenia produktem na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej, należy potwierdzić zwalidowanym testem. Lek w monoterapii. Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi, w zależności od wskazania, albo 240 mg niwolumabu podawanego co 2 tyg. albo 480 mg niwolumabu podawanego co 4 tyg. Zalecana dawka i czas trwania podania dożylnego niwolumabu w monoterapii: czerniak (zaawansowany czerniak lub leczenie uzupełniające): dorośli i młodzież (12 lat i powyżej oraz o mc. co najmniej 50 kg): 240 mg co 2 tyg. w ciągu 30 minut lub 480 mg co 4 tyg. w ciągu 60 minut lub w ciągu 30 minut; młodzież (12 lat i powyżej oraz o mc. poniżej 50 kg): 3 mg/kg mc. co 2 tyg. w ciągu 30 minut lub 6 mg/kg mc. co 4 tyg. w ciągu 60 minut; rak nerkowokomórkowy, rak urotelialny naciekający błonę mięśniową (MIUC) (leczenie uzupełniające): 240 mg co 2 tyg. w ciągu 30 minut lub 480 mg co 4 tyg. w ciągu 60 minut; rak przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego (leczenie uzupełniające): 240 mg co 2 tyg. w ciągu 30 minut lub 480 mg co 4 tyg. w ciągu 30 minut przez pierwsze 16 tyg., a następnie 480 mg co 4 tyg. przez 30 minut; niedrobnokomórkowy rak płuca, klasyczny chłoniak Hodgkina, płaskonabłonkowy rak głowy i szyi, rak urotelialny, płaskonabłonkowy rak przełyku: 240 mg co 2 tyg. w ciągu 30 minut. Jeśli u pacjenta z czerniakiem, RCC, OC, GEJC lub MIUC (leczenie uzupełniające) jest konieczna zmiana schematu dawkowania z 240 mg podawanych co 2 tyg. na schemat 480 mg podawanych co 4 tyg., pierwszą dawkę 480 mg należy podać 2 tyg. po podaniu ostatniej dawki 240 mg. Odwrotnie, jeśli u pacjenta jest konieczna zmiana schematu dawkowania z 480 mg podawanych co 4 tyg. na schemat 240 mg podawanych co 2 tyg., pierwszą dawkę 240 mg należy podać 4 tyg. po podaniu ostatniej dawki 480 mg. Lek w skojarzeniu z ipilimumabem. Czerniak. U dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej oraz o mc. co najmniej 50 kg zalecana dawka wynosi 1 mg/kg mc. niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. podawanymi dożylnie co 3 tyg. w przypadku pierwszych 4 dawek. Następnie, w drugiej fazie leczenia, stosuje się monoterapię niwolumabem podawanym doż. albo w dawce 240 mg co 2 tyg. albo w dawce 480 mg co 4 tyg. W fazie monoterapii, pierwszą dawkę niwolumabu należy podać: 3 tyg. po ostatniej dawce niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 240 mg co 2 tyg.; lub 6 tyg. po ostatniej dawce niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 480 mg co 4 tyg. U dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej oraz o mc. poniżej 50 kg zalecana dawka wynosi 1 mg/kg mc. niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. podawanymi dożylnie co 3 tyg. w przypadku pierwszych 4 dawek. Następnie, w drugiej fazie leczenia, stosuje się monoterapię niwolumabem podawanym doż. albo w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tyg. albo w dawce 6 mg/kg mc. co 4 tyg. W fazie monoterapii, pierwszą dawkę niwolumabu należy podać: 3 tyg. po podaniu ostatniej dawki niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 3 mg/kg mc. co 2 tyg.; lub 6 tyg. po podaniu ostatniej dawki niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 6 mg/kg mc. co 4 tyg. Zalecana dawka i czas trwania podania dożylnego niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w leczeniu czerniaka: niwolumab: faza leczenia skojarzonego, co 3 tyg. dla pierwszych 4 dawek: dorośli i młodzież 12 lat i powyżej: 1 mg/kg mc. w ciągu 30 minut; faza monoterapii: dorośli i młodzież (12 lat i powyżej oraz o mc. co najmniej 50 kg): 240 mg co 2 tyg. w ciągu 30 minut lub 480 mg co 4 tyg. w ciągu 60 minut; młodzież (12 lat i powyżej oraz o mc. poniżej 50 kg): 3 mg/kg mc. co 2 tyg. w ciągu 30 minut lub 6 mg/kg mc. co 4 tyg. w ciągu 60 minut; ipilimumab: faza leczenia skojarzonego, co 3 tyg. dla pierwszych 4 dawek: dorośli i młodzież 12 lat i powyżej: 3 mg/kg mc. w ciągu 30 minut. Złośliwy międzybłoniak opłucnej. Zalecana dawka wynosi 360 mg niwolumabu podawanego doż. w ciągu 30 minut co 3 tyg. w skojarzeniu z 1 mg/kg mc. ipilimumabu podawanego dożylnie w ciągu 30 minut co 6 tyg. Leczenie należy kontynuować do 24 m-cy u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby. Rak nerkowokomórkowy oraz rak jelita grubego w tym odbytnicy z dMMR lub z MSI-H. Zalecana dawka wynosi 3 mg/kg mc. niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. podawanymi dożylnie co 3 tyg. w przypadku pierwszych 4 dawek. Następnie, w drugiej fazie leczenia, stosuje się monoterapię niwolumabem podawanym doż. albo w dawce 240 mg co 2 tyg. albo w dawce 480 mg co 4 tyg. W fazie monoterapii, pierwszą dawkę niwolumabu należy podać: 3 tyg. po ostatniej dawce niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 240 mg co 2 tyg.; lub 6 tyg. po ostatniej dawce niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 480 mg co 4 tyg. (tylko RCC). Zalecana dawka i czas trwania podania dożylnego niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w leczeniu RCC oraz CRC z dMMR lub z MSI-H: niwolumab: faza leczenia skojarzonego, co 3 tyg. dla pierwszych 4 dawek: 3 mg/kg mc. w ciągu 30 minut; faza monoterapii: 240 mg co 2 tyg. w ciągu 30 minut lub 480 mg co 4 tyg. w ciągu 60 minut (tylko RCC); ipilimumab: faza leczenia skojarzonego, co 3 tyg. dla pierwszych 4 dawek: 1 mg/kg mc. w ciągu 30 minut. Płaskonabłonkowy rak przełyku. Zalecana dawka wynosi 3 mg/kg mc. niwolumabu co 2 tyg. lub 360 mg niwolumabu co 3 tyg. podawanego dożylnie w ciągu 30 minut w skojarzeniu z 1 mg/kg mc. ipilimumabu podawanego doż. w ciągu 30 minut co 6 tyg. Leczenie należy kontynuować do momentu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 m-cy u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby. Lek w skojarzeniu z kabozantynibem. Rak nerkowokomórkowy. Zalecana dawka niwolumabu wynosi albo 240 mg podawane co 2 tyg. albo 480 mg podawane co 4 tyg. w skojarzeniu z 40 mg kabozantynibu podawanego doust. raz/dobę. Zalecana dawka i czas trwania podania dożylnego niwolumabu w skojarzeniu z kabozantynibem podawanym doust. w leczeniu raka nerkowokomórkowego: niwolumab (faza leczenia skojarzonego): 240 mg co 2 tyg. w ciągu 30 minut lub 480 mg co 4 tyg. w ciągu 60 minut; kabozantynib (faza leczenia skojarzonego): 40 mg raz/dobę. Lek w skojarzeniu z ipilimumabem i chemioterapią. Niedrobnokomórkowy rak płuca. Zalecana dawka wynosi 360 mg niwolumabu podawanego dożylnie w ciągu 30 minut co 3 tyg. w skojarzeniu z 1 mg/kg mc. ipilimumabu podawanego doż. w ciągu 30 minut co 6 tyg. oraz chemioterapią opartą na pochodnych platyny podawaną co 3 tyg. Po zakończeniu 2 cykli chemioterapii leczenie należy kontynuować, podając 360 mg niwolumabu podawanego doż. co 3 tyg. w skojarzeniu z 1 mg/kg mc. ipilimumabu co 6 tyg. Leczenie należy kontynuować do momentu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 m-cy u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby. Lek w skojarzeniu z chemioterapią. Leczenie neoadiuwantowe niedrobnokomórkowego raka płuca. Zalecana dawka wynosi 360 mg niwolumabu podawanego dożylnie w ciągu 30 minut w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny co 3 tyg. przez 3 cykle. Płaskonabłonkowy rak przełyku. Zalecana dawka niwolumabu wynosi 240 mg co 2 tyg. lub 480 mg co 4 tyg. podawane dożylnie w ciągu 30 minut w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie i pochodnych platyny. Leczenie niwolumabem należy kontynuować do momentu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 m-cy u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby. Gruczolakorak żołądka, połączenia żołądkowo-przełykowego lub przełyku. Zalecana dawka wynosi 360 mg niwolumabu podawanego doż. w ciągu 30 minut w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie i pochodnych platyny podawane co 3 tyg. lub 240 mg niwolumabu podawanego doż. w ciągu 30 minut w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie i pochodnych platyny podawane co 2 tyg. Leczenie niwolumabem należy kontynuować do momentu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 m-cy u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby. Czas trwania leczenia. Leczenie produktem w monoterapii lub w skojarzeniu z ipilimumabem należy kontynuować tak długo, dopóki obserwuje się korzyści kliniczne lub dopóki leczenie jest tolerowane przez pacjenta (i do maks. czasu trwania leczenia, jeśli jest to określone dla wskazania). W przypadku leczenia uzupełniającego maks. czas leczenia produktem leczniczym wynosi 12 m-cy. W przypadku stosowania leku w skojarzeniu z kabozantynibem leczenie produktem leczniczym należy kontynuować do momentu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 m-cy u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby. Leczenie kabozantynibem należy kontynuować do momentu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Należy zapoznać się z ChPL kabozantynibu. Obserwowano atypowe odpowiedzi (tj. początkowe, przemijające zwiększenie wielkości guza lub niewielkie, nowe zmiany w ciągu pierwszych kilku m-cy, po których następowało zmniejszenie się guza). Zaleca się, aby kontynuować leczenie niwolumabem lub niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem u pacjentów w stabilnym stanie klinicznym, u których wystąpią początkowe objawy progresji choroby, do czasu potwierdzenia takiej progresji. Nie zaleca się zwiększania ani zmniejszania dawki leku stosowanego w monoterapii oraz w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne opóźnienie podania leku lub przerwanie leczenia. Wytyczne dotyczące trwałego zaprzestania lub czasowego wstrzymania podawania, szczegóły patrz ChPL. W przypadku stosowania niwolumabu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi należy zapoznać się z informacjami odnośnie ich dawkowania zawartymi w ChPL tych produktów leczniczych. Lek w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi należy trwale odstawić w przypadku: działań niepożądanych stopnia 4. lub nawracających stopnia 3.; utrzymujących się działań niepożądanych stopnia 2. lub 3. pomimo modyfikacji leczenia. Pacjenci leczeni produktem leczniczym muszą otrzymać "Kartę ostrzeżeń dla pacjenta" i zostać poinformowani o ryzyku związanym ze stosowaniem produktu leczniczego (patrz również ulotka dla pacjenta). W czasie podawania produktu w skojarzeniu z ipilimumabem, w przypadku wstrzymania podawania jednego produktu, należy również wstrzymać podawanie drugiego produktu. Jeżeli podawanie zostanie wznowione po okresie wstrzymania, można wznowić albo podawanie skojarzone albo podawanie leku w monoterapii biorąc pod uwagę indywidualną ocenę pacjenta. W przypadku podawania produktu w skojarzeniu z chemioterapią, należy zapoznać się z informacjami odnośnie dawkowania zawartymi w ChPL innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu. W przypadku wstrzymania podawania jednego produktu leczniczego, można kontynuować stosowanie pozostałych produktów leczniczych. Jeżeli podawanie zostanie wznowione po okresie wstrzymania, można wznowić leczenie skojarzone, podawanie leku w monoterapii lub stosowanie samej chemioterapii biorąc pod uwagę indywidualną ocenę pacjenta. Lek w skojarzeniu z kabozantynibem w leczeniu RCC. W czasie stosowania produktu w skojarzeniu z kabozantynibem przedstawione powyżej modyfikacje leczenia odnoszą się do produktu leczniczego. Dodatkowo, w przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów z RCC leczonych produktem leczniczym w skojarzeniu z kabozantynibem: jeśli aktywność AlAT lub AspAT jest >3x niż GGN ale ≤10x niż GGN bez jednoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej ≥2x niż GGN, należy wstrzymać podawanie produktu i kabozantynibu do czasu, gdy te działania niepożądane nie powrócą do stopnia 0-1. Można rozważyć leczenie kortykosteroidami. Można rozważyć ponowne podanie jednego lub obu leków po uzyskaniu poprawy. Jeśli kabozantynib będzie ponownie podawany, należy zapoznać się z ChPL kabozantynibu; jeśli aktywność AlAT lub AspAT jest >10x niż GGN lub > 3x niż GGN z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej ≥2 niż GGN, należy trwale odstawić leczenie produktem i kabozantynibem, i rozważyć leczenie kortykosteroidami. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci poniżej 18 lat z wyjątkiem młodzieży w wieku 12 lat i powyżej z czerniakiem. Aktualnie dostępne dane o produkcie leczniczym stosowanym u dzieci i młodzieży w monoterapii lub w skojarzeniu z ipilimumabem przedstawiono, patrz ChPL. Osoby w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u osób w podeszłym wieku (≥65 lat). Zaburzenie czynności nerek. Wyniki badań farmakokinetyki (PK) populacyjnej wskazują na to, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek. Dane pochodzące od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są zbyt ograniczone aby wyciągnąć wnioski na temat tej grupy pacjentów. Zaburzenie czynności wątroby. Wyniki badań PK populacyjnej wskazują na to, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dane pochodzące od pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami wątroby są zbyt ograniczone aby wyciągnąć wnioski dotyczące tych grup pacjentów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowanymi (bilirubina całkowita >1,5x-3x GGN i dowolna aktywność AspAT) lub ciężkimi (bilirubina całkowita >3x GGN i dowolna aktywność AspAT) zaburzeniami czynności wątroby.

Produkt leczniczy jest przeznaczony tylko do stosowania dożylnego. Należy go podawać we wlewie dożylnym w czasie 30 lub 60 minut w zależności od dawki. Wlew należy podawać w linii infuzyjnej przez sterylny, niepirogenny filtr o małym stopniu wiązania białka, o średnicy porów 0,2-1,2 µm. Nie można podawać produktu leczniczego w szybkim wstrzyk. doż. ani w bolusie. Całkowitą wymaganą dawkę produktu leczniczego można podać bezpośrednio w postaci roztw. 10 mg/ml lub roztw. ten można rozcieńczyć roztw. chlorku sodu do wstrzyk. o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztw. glukozy do wstrzyk. o stężeniu 50 mg/ml (5%). W czasie podawania w skojarzeniu z ipilimumabem i/lub chemioterapią, produkt należy podawać jako pierwszy, ipilimumab (jeśli dotyczy) należy podawać po nim, a następnie chemioterapię tego samego dnia. Do każdego wlewu należy stosować osobne worki infuzyjne i filtry. Instrukcja dotycząca przygotowania i postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz ChPL.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. W przypadku oceny ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej ważne jest zastosowanie dobrze zwalidowanej i wiarygodnej metody. Przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem w skojarzeniu należy zapoznać się z ChPL innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu skojarzonym. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego występowały częściej w przypadku podawania niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem niż niwolumabu w monoterapii. Po podaniu produktu w skojarzeniu z kabozantynibem działania niepożądane pochodzenia immunologicznego występowały z podobną częstością jak po podaniu niwolumabu w monterapii. Z tego powodu, poniższe wytyczne dotyczące działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego odnoszą się do niwolanabu stosowanego w skojarzeniu, z wyjątkiem, gdy zaznaczono inaczej. Większość działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego uległa poprawie lub ustąpiła po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia doraźnego, w tym po podaniu kortykosteroidów lub modyfikacji leczenia. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące więcej niż 1 układu organizmu mogą wystąpić jednocześnie. W przypadku leczenia skojarzonego zgłaszano także działania niepożądane dotyczące serca i płuc, w tym zatorowość płucną. Należy stale monitorować pacjentów w celu wykrycia działań niepożądanych dotyczących serca i płuc oraz w celu wykrycia objawów podmiotowych, przedmiotowych i nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych wskazujących na zaburzenia równowagi elektrolitowej i odwodnienie przed leczeniem oraz okresowo w czasie leczenia. Należy przerwać podawanie niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w przypadku zagrażających życiu lub nawracających ciężkich działań niepożądanych dotyczących serca i płuc. Należy stale monitorować pacjentów (co najmniej przez 5 m-cy od podania ostatniej dawki), ponieważ działania niepożądane związane ze stosowaniem niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia lub po jego zakończeniu. W przypadku działań niepożądanych podejrzewanych o związek z układem immunologicznym należy przeprowadzić właściwą ocenę celem potwierdzenia etiologii lub wykluczenia innych przyczyn. Biorąc pod uwagę stopień nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem oraz zastosować kortykosteroidy. Jeśli zastosowano immunosupresję kortykosteroidami w celu leczenia działania niepożądanego, po wystąpieniu poprawy, należy rozpocząć stopniowe, trwające co najmniej 1 m-c, zmniejszanie dawek tych leków. Szybkie zmniejszanie dawek może doprowadzić do nasilenia lub nawrotu działania niepożądanego. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo stosowania kortykosteroidów należy dołączyć leczenie immunosupresyjne inne niż kortykosteroidy. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia niwolumabem lub niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli pacjent otrzymuje immunosupresyjne dawki kortykosteroidów lub inne leczenie immunosupresyjne. U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne należy stosować profilaktykę antybiotykową w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym. Należy trwale przerwać stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem, w przypadku nawracania poważnego działania niepożądanego związanego z układem immunologicznym lub w przypadku wystąpienia zagrażającego życiu działania niepożądanego związanego w układem immunologicznym. Podczas monoterapii niwolumabem lub leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano ciężkie zapalenie płuc lub chorobę śródmiąższową płuc, w tym także przypadki śmiertelne. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia płuc, takich jak: zmiany radiologiczne (np. ogniska zacienienia typu matowej szyby, nacieki plamkowe), duszność i niedotlenienie. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 3. lub 4. niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi zostać trwale odstawiony i należy rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 2-4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 2. (objawowego) należy wstrzymać stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 2-4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony. Podczas monoterapii niwolumabem lub leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano ciężką biegunkę lub zapalenie jelita grubego. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia biegunki oraz dodatkowych objawów zapalenia jelita grubego, takich jak: ból brzucha i obecność śluzu lub krwi w stolcu. Opisywano przypadki zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) lub reaktywacji wirusa u pacjentów z opornym na kortykosteroidy zapaleniem jelita grubego. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne oraz inne przyczyny biegunki, z tego powodu należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz badania dodatkowe. W przypadku potwierdzenia rozpoznania opornego na leczenie kortykosteroidami zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego należy rozważyć dodanie innego leku immunosupresyjnego do leczenia kortykosteroidami lub zastąpienie leczenia kortykosteroidami inną terapią. W przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 4. niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony i należy rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Należy wstrzymać stosowanie niwolumabu w monoterapii w przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 3. i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu w monoterapii po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, niwolumab w monoterapii musi być trwale odstawiony. Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 3. obserwowane po podaniu niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem wymagają trwałego odstawienia leczenia i rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 2. należy wstrzymać stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem. Jeżeli zaburzenia te utrzymują się, należy zastosować kortykosteroidy w dawce równoważnej 0,5-1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeśli jest to wskazane. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów ich dawkę należy zwiększyć do dawki równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu a niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony. Podczas monoterapii niwolumabem lub leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano ciężkie zapalenie wątroby. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia wątroby, takich jak: zwiększenie aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny całkowitej. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz lub stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz lub stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2. należy wstrzymać stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem. Jeżeli zaburzenia te utrzymują się, należy zastosować kortykosteroidy w dawce równoważnej 0,5-1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeśli jest to wskazane. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów ich dawkę należy zwiększyć do dawki równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony. Podczas monoterapii niwolumabem lub leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano ciężkie zapalenie nerek i zaburzenie czynności nerek. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia nerek lub zaburzenia czynności nerek. U większości pacjentów występuje bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Należy wykluczyć etiologie związane z chorobą podstawową. W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 4. niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony i należy rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 2. lub 3. należy przerwać stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 0,5-1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów ich dawkę należy zwiększyć do dawki równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu a niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony. Podczas monoterapii niwolumabem lub leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano ciężkie endokrynopatie, w tym niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, niewydolność nadnerczy (w tym wtórna niewydolność kory nadnerczy), zapalenie przysadki (w tym niedoczynność przysadki), cukrzycę i cukrzycową kwasicę ketonową. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych endokrynopatii i hiperglikemii, a także zmian czynności tarczycy (na początku leczenia, okresowo w trakcie leczenia, i kiedy jest to wskazane na podstawie oceny klinicznej). U pacjentów mogą występować: zmęczenie, bóle głowy, zmiany stanu psychicznego, ból brzucha, zaburzenie pracy jelit oraz obniżone ciśnienie lub objawy niespecyficzne mogące przypominać inne przyczyny, jak na przykład przerzuty do mózgu lub objawy choroby podstawowej. Objawy przedmiotowe i podmiotowe endokrynopatii należy uznać za związane z układem immunologicznym, chyba że określona zostanie inna przyczyna. W przypadku objawowej niedoczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy. W przypadku objawowej nadczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i w razie potrzeby rozpocząć podawanie leków hamujących czynność tarczycy. W przypadku podejrzewania ostrego stanu zapalnego tarczycy należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeżeli jest to wskazane. Należy nadal monitorować czynność tarczycy w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w przypadku zagrażającej życiu nadczynności lub niedoczynności tarczycy. W przypadku objawowej niewydolności nadnerczy stopnia 2. należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i w razie potrzeby rozpocząć fizjologiczną kortykosteroidową terapię zastępczą. Należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w przypadku ciężkiej (stopień 3.) lub zagrażającej życiu (stopień 4.) niewydolności nadnerczy. Należy nadal monitorować czynność nadnerczy i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania kortykosteroidowej terapii zastępczej. W przypadku objawowego zapalenia przysadki stopnia 2. lub 3. należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i w razie potrzeby rozpocząć hormonalną terapię zastępczą. W przypadku podejrzewania ostrego stanu zapalnego przysadki należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeżeli jest to wskazane. Należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w przypadku zagrażającemu życiu (stopień 4.) zapaleniu przysadki. Należy nadal monitorować czynność przysadki i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania hormonalnej terapii zastępczej. W przypadku objawowej cukrzycy należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i w razie potrzeby rozpocząć insulinoterapię. Należy nadal monitorować stężenie glukozy we krwi w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania insulinoterapii. Należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w przypadku zagrażającej życiu cukrzycy. Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem, a rzadziej w przypadku stosowania niwolumabu w monoterapii, obserwowano ciężką wysypkę. W przypadku wysypki stopnia 3. należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem, a w przypadku wysypki stopnia 4. trwale przerwać. Ciężką wysypkę należy leczyć dużymi dawkami kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Obserwowano rzadkie przypadki SJS i TEN, niektóre z przebiegiem śmiertelnym. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe SJS lub TEN, należy przerwać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem, a pacjenta skierować do specjalistycznego ośrodka w celu oceny i leczenia. Jeśli podczas stosowania niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem u pacjenta rozwinie się SJS lub TEN, zaleca się trwałe przerwanie leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie lub zagrażające życiu skórne działania niepożądane w czasie wcześniejszego leczenia innymi środkami przeciwnowotworowymi stymulującymi układ immunologiczny należy zachować ostrożność w przypadku rozważania stosowania niwolumabu. W badaniach klinicznych zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzenia immunologicznego u mniej niż 1% pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii lub niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem, w różnych dawkach z powodu różnych rodzajów nowotworów: zapalenie trzustki, zapalenie błony naczyniowej oka, demielinizację, neuropatię autoimmunologiczną (w tym niedowład nerwu twarzowego i odwodzącego), zespół Guillaina-Barrégo, miastenię rzekomoporaźną (ang. myasthenia gravis), zespół miasteniczny, aseptyczne zapalenie opon mózgowych, zapalenie mózgu, zapalenie żołądka, sarkoidozę, zapalenie dwunastnicy, zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego i rabdomiolizę. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zespołu Vogta-Koyanagi-Harady, niedoczynności przytarczyc i niezakaźnego zapalenia pęcherza moczowego. W przypadku podejrzewania działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego należy przeprowadzić dokładną ocenę w celu potwierdzenia przyczyny lub wykluczenia innych powodów. W zależności od stopnia nasilenia działania niepożądanego należy rozważyć wstrzymanie stosowania niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i podanie kortykosteroidów. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. Niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek poważnego działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego, które wystąpi ponownie, a także w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek zagrażającego życiu działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego. Po podaniu niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano przypadki toksyczności mięśniowej (zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego i rabdomioliza), niektóre z przebiegiem śmiertelnym. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe toksyczności mięśniowej, należy zastosować ścisłe monitorowanie, a pacjenta skierować natychmiast do specjalisty w celu oceny i leczenia. Biorąc pod uwagę stopień nasilenia toksyczności mięśniowej należy wstrzymać lub odstawić podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem oraz zastosować odpowiednie leczenie. Rozpoznanie zapalenia mięśnia sercowego wymaga bardzo dokładnego wywiadu. Pacjentów z objawami sercowymi lub sercowo-płucnymi należy ocenić w kierunku możliwego zapalenia mięśnia sercowego. Jeśli podejrzewa się zapalenie mięśnia sercowego, zaleca się natychmiastowe rozpoczęcie podawania dużych dawek kortykosteroidów (prednizon 1-2 mg/kg mc./dobę lub metyloprednizolon 1-2 mg/kg mc./dobę) i niezwłoczne skonsultowanie się z kardiologiem w celu przeprowadzenia diagnostyki zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Po ustaleniu rozpoznania zapalenia mięśnia sercowego podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem należy wstrzymać lub trwale odstawić. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów leczonych inhibitorami PD-1 notowano przypadki odrzucenia przeszczepionego narządu litego. Leczenie niwolumabem może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu litego u biorców. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia niwolumabem i ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu. Podczas stosowania niwolumabu w monoterapii oraz w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano występowanie limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH). Należy zachować ostrożność podczas podawania niwolumabu w monoterapii albo w skojarzeniu z ipilimumabem. W razie potwierdzenia HLH, należy przerwać podawanie niwolumabu w monoterapii albo w skojarzeniu z ipilimumabem i rozpocząć leczenie HLH. W badaniach klinicznych niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem zgłaszano ciężkie reakcje na wlew. W przypadku ciężkiej lub zgrażającej życiu reakcji na wlew należy przerwać wlew niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem oraz zastosować odpowiednie leczenie. Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną reakcją na wlew mogą otrzymywać niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem pod ścisłą kontrolą i użyciem premedykacji zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi zapobiegania reakcjom na wlew. Zaawansowany czerniak: w głównych badaniach klinicznych niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem nie uczestniczyli pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥2, aktywnymi przerzutami do mózgu lub przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych, chorobami autoimmunologicznymi, a także pacjenci, którzy otrzymywali systemowo leki immunosupresyjne przed włączeniem do badania. Pacjenci z czerniakiem gałki ocznej/błony naczyniowej byli wykluczeni z głównych badań klinicznych dotyczących czerniaka. Ponadto z badania CA209037 wykluczeni byli pacjenci, u których wystąpiło działanie niepożądane stopnia 4. związane z leczeniem anty-CTLA-4. Do badania CA209172 włączono pacjentów z wyjściowym stanem sprawności 2, leczonymi przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych, z czerniakiem gałki ocznej/błony naczyniowej, chorobami autoimmunologicznymi i pacjentów, u których wystąpiło działanie niepożądane stopnia 3.-4. związane z leczeniem anty-CTLA-4. Z powodu braku danych dotyczących pacjentów, którzy otrzymywali systemowo leki immunosupresyjne przed włączeniem do badania oraz pacjentów z aktywnymi przerzutami do mózgu lub do opon mózgowo-rdzeniowych, niwolumab należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. W porównaniu do niwolumabu w monoterapii dłuższy PFS dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem został stwierdzony tylko u pacjentów z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza. U pacjentów z dużą ekspresją PD-L1 na komórkach guza (PD-L1 ≥1%) poprawa przeżycia całkowitego była podobna dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i niwolumabu w monoterapii. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego należy dokładnie ocenić indywidualnego pacjenta i charakterystykę guza, biorąc pod uwagę obserwowane korzyści i toksyczność leczenia skojarzonego w porównaniu z niwolumabem w monoterapii. Stosowanie niwolumabu u pacjentów z czerniakiem z szybko postępującą chorobą: lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania niwolumabu przed wdrożeniem leczenia u pacjentów z szybko postępującą chorobą. Leczenie uzupełniające czerniaka. Brak danych dotyczących stosowania niwolumabu w leczeniu uzupełniającym czerniaka u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka: pacjenci z wcześniejszą chorobą autoimmunologiczną i jakąkolwiek chorobą wymagającą leczenia układowego kortykosteroidami (≥10 mg prednizonu/dobę lub równoważna dawka innego leku) lub innymi lekami immunosupresyjnymi; pacjenci leczeni wcześniej z powodu czerniaka (z wyjątkiem pacjentów po leczeniu chirurgicznym, radioterapii uzupełniającej po neurochirurgicznej resekcji zmian w OUN oraz chorych po wcześniejszym leczeniu uzupełniającym interferonem, które zostało zakończone ≥6 m-cy przed randomizacją); pacjenci leczeni wcześniej przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4 (w tym ipilimumabem lub dowolnym innym przeciwciałem lub lekiem działającym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktu kontrolnego); pacjenci poniżej 18 rż. Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować u tych grup pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie u każdego pacjenta. Niedrobnokomórkowy rak płuca. Pierwsza linia leczenia NDRP: pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną, z objawową śródmiąższową chorobą płuc, chorobami wymagającymi immunosupresji układowej, z aktywnymi (nieleczonymi) przerzutami do mózgu, którzy otrzymywali wcześniej leczenie układowe zaawansowanej choroby lub którzy mieli aktywujące mutacje w genie EGFR lub translokacje w genie ALK byli wykluczeni z głównego badania klinicznego dotyczącego leczenia pierwszej linii NDRP. U pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) dostępne dane są ograniczone. U tych pacjentów, niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem i chemioterapią należy stosować z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Leczenie NDRP po wcześniejszej chemioterapii: pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥2, aktywnymi przerzutami do mózgu, lub chorobami autoimmunologicznymi, z objawową śródmiąższową chorobą płuc a także pacjenci otrzymujący systemowo leki immunosupresyjne przed włączeniem do badania byli wykluczeni z głównych badań klinicznych dotyczących NDRP. Do badania CA209171 włączono pacjentów z wyjściowym stanem sprawności 2. Z powodu braku danych dotyczących pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, objawową śródmiąższową chorobą płuc, aktywnymi przerzutami do mózgu oraz pacjentów, którzy otrzymywali systemowo leki immunosupresyjne przed włączeniem do badania, niwolumab należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania niwolumabu przed wdrożeniem leczenia u pacjentów z gorszym rokowaniem i/lub agresywną postacią choroby. W przypadku niepłaskonabłonkowego NDRP zaobserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 3 m-cy w grupie leczonej niwolumabem w porównaniu z docetakselem. Czynnikami związanymi z wczesnymi zgonami były gorsze czynniki rokownicze i/lub bardziej agresywna postać choroby w połączeniu z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza lub brakiem tej ekspresji. Leczenie neoadiuwantowe NDRP: pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥2,czynną chorobą autoimmunologiczną, objawową śródmiąższową chorobą płuc, chorobami wymagającymi immunosupresji układowej, nieoperacyjną lub przerzutową chorobą nowotworową, którzy otrzymywali wcześniej leczenie przeciwnowotworowe z powodu operacyjnej choroby nowotworowej lub u których stwierdzono mutacje w genie EGFR lub translokacje w genie ALK, byli wykluczeni z głównego badania klinicznego dotyczącego leczenia neoadiuwantowego operacyjnego NDRP. Z powodu braku danych, niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią należy stosować w tej grupie pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści i ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Złośliwy międzybłoniak opłucnej: pacjenci z pierwotnym międzybłoniakiem otrzewnej, osierdzia, jąder lub błony śluzowej pochwy, śródmiąższową chorobą płuc, czynną chorobą autoimmunologiczną, chorobami wymagającymi immunosupresji układowej i przerzutami do mózgu (z wyjątkiem pacjentów po resekcji chirurgicznej lub leczeniu radioterapią stereotaktyczną i bez progresji w ciągu 3 m-cy przed włączeniem do badania) byli wyłączeni z głównego badania klinicznego dotyczącego pierwszej linii leczenia MPM. Z powodu braku danych, niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Rak nerkowokomórkowy. Niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem: pacjenci z jakimikolwiek jednoczesnymi przerzutami do mózgu w wywiadzie, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wykluczeni z badań klinicznych z niwolumabem lub niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem. Z powodu braku danych, niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Niwolumab w skojarzeniu z kabozantynibem: pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu, chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badań klinicznych niwolumabu w skojarzeniu z kabozantynibem. Z powodu braku danych, niwolumab w skojarzeniu z kabozantynibem należy stosować u tych grup pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie u każdego pacjenta. U pacjentów z zaawansowanym RCC stwierdzono większą częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT i AspAT stopnia 3. i 4. po podaniu niwolumabu z kabozantynibem w porównaniu do monoterapii niwolumabem. Enzymy wątrobowe należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia. Należy przestrzegać wytycznych dotyczących stosowania obu leków. Klasyczny chłoniak Hodgkina: pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną i z objawową śródmiąższową chorobą płuc byli wykluczeni z badań klinicznych dotyczących cHL. Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Powikłania przeszczepienia allogenicznego komórek macierzystych krwi (ang. HSCT) w klasycznym chłoniaku Hodgkina: u pacjentów z cHL poddawanych allogenicznemu HSCT po wcześniejszej ekspozycji na niwolumab pozostających w obserwacji odnotowano przypadki ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. GVHD) i zgony związane z przeszczepieniem (ang. TRM). Należy starannie rozważyć potencjalne korzyści z HSCT oraz możliwe zwiększenie ryzyka powikłań związanych z przeszczepieniem, indywidualnie w każdym przypadku. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów po allogenicznym HSCT leczonych niwolumabem notowano przypadki gwałtownie pojawiającej się, o ciężkim przebiegu, GVHD, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. U pacjentów poddanych wcześniej allogenicznemu HSCT a szczególnie u tych, u których wystąpiła wcześniej GVHD, leczenie niwolumabem może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkiej GVHD i śmierci. U takich pacjentów należy rozważyć korzyść z leczenia niwolumabem wobec możliwego ryzyka. Rak głowy i szyi: pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥2, aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, czynną chorobą autoimmunologiczną, chorobami wymagającymi immunosupresji układowej lub rakiem nosogardzieli, lub gruczołu ślinowego jako lokalizacją guza pierwotnego byli wyłączeni z badania klinicznego dotyczącego SCCHN. Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować w tej grupie pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania niwolumabu przed wdrożeniem leczenia u pacjentów z gorszym rokowaniem i/lub agresywną postacią choroby. W przypadku raka głowy i szyi zaobserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 3 m-cy w grupie leczonej niwolumabem w porównaniu z docetakselem. Czynnikami związanymi z wczesnymi zgonami były stan sprawności w skali ECOG, szybka progresja choroby w trakcie wcześniejszej terapii opartej na pochodnych platyny, a także duża masa guza. Rak urotelialny. Leczenie zaawansowanego raka urotelialnego: pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥2, aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badań klinicznych dotyczących raka urotelialnego. Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować w tej grupie pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści i ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Leczenie uzupełniające raka urotelialnego: pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥2 (z wyjątkiem pacjentów z wyjściowym stanem sprawności 2, którzy nie otrzymali chemioterapii neoadiuwantowej opartej na cisplatynie oraz nie kwalifikowali się do chemioterapii adiuwantowej opartej na cisplatynie), z oznakami choroby po zabiegu chirurgicznym, z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badania klinicznego dotyczącego leczenia uzupełniającego raka urotelialnego. Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować u tych grup pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie u każdego pacjenta. Rak jelita grubego w tym odbytnicy z dMMR lub z MSI-H: pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥2, aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badań klinicznych dotyczących przerzutowego CRC z dMMR lub z MSI-H. Z powodu braku danych, niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem należy stosować u tych grup pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie u każdego pacjenta. Płaskonabłonkowy rak przełyku. Pierwsza linia leczenia OSCC: pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥2, jednoczesnymi przerzutami do mózgu w wywiadzie, czynną chorobą autoimmunologiczną, chorobami wymagającymi immunosupresji układowej lub z wysokim ryzykiem krwawienia albo z przetoką z powodu widocznego nacieku guza na narządy sąsiadujące z guzem przełyku byli wyłączeni z badania klinicznego dotyczącego OSCC. Z powodu braku danych, niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem lub chemioterapią należy stosować u tych grup pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie u każdego pacjenta. W badaniu dotyczącym pierwszej linii leczenia OSCC zaobserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 4 m-cy w grupie niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu do chemioterapii. Lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem przed wdrożeniem leczenia u pacjentów z gorszym rokowaniem i/lub agresywną postacią choroby. Leczenie OSCC po wcześniejszej chemioterapii w pierwszej linii. Większość dostępnych danych klinicznych dotyczących płaskonabłonkowego raka przełyku dotyczy pacjentów pochodzenia azjatyckiego. Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥2, objawowymi lub wymagającymi leczenia przerzutami do mózgu, widocznym naciekaniem guza na narządy sąsiadujące z przełykiem (np. aortę lub drogi oddechowe), czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badań klinicznych dotyczących OSCC. Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować w tej grupie pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści i ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania niwolumabu przed wdrożeniem leczenia u pacjentów z OSCC. Zaobserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 2,5 m-ca po randomizacji w grupie leczonej niwolumabem w porównaniu z chemioterapią. Nie udało się zidentyfikować żadnego(żadnych) konkretnego(konkretnych) czynnika(czynników) związanego(związanych) z przedwczesnymi zgonami. Leczenie uzupełniające raka przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego: pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥2, którzy nie otrzymali jednoczesnej chemioradioterapii (ang. CRT) przed zabiegiem chirurgicznym, z chorobą w IV stopniu zaawansowania kwalifikującą się do resekcji, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badania klinicznego dotyczącego raka przełyku i połączenia żołądkowo-przełykowego. Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować w tej grupie pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści i ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Gruczolakorak żołądka, połączenia żołądkowo-przełykowego lub przełyku: pacjenci, u których wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił ≥2, z nieleczonymi przerzutami w OUN, z czynną, znaną lub spodziewaną chorobą autoimmunologiczną, lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badania klinicznego dotyczącego gruczolakoraka żołądka, GEJ lub przełyku. Z powodu braku danych, niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią należy stosować w tej grupie pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści i ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Z badania CA209649 wyłączono pacjentów ze znanym statusem HER-2 dodatnim. Dozwolone było włączanie pacjentów z nieokreślonym statusem, stanowili oni 40,3% pacjentów. Pacjenci stosujący dietę o kontrolowanej zawartości sodu: każdy ml produktu leczniczego zawiera 0,1 mmol (lub 2,5 mg) sodu. Produkt leczniczy zawiera 10 mg sodu w fiol. zawierającej 4 ml koncentratu, 25 mg sodu w fiol. zawierającej 10 ml koncentratu, 30 mg sodu w fiol. zawierającej 12 ml koncentratu lub 60 mg sodu w fiol. zawierającej 24 ml koncentratu, co odpowiada 0,5%; 1,25%; 1,5% lub 3% zalecanej przez WHO maks. 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Karta ostrzeżeń dla pacjenta: wszyscy lekarze przepisujący produkt leczniczy muszą znać materiały edukacyjne dla lekarzy (ChPl i "Poradnik postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych"). Lekarz musi omówić ryzyko stosowania produktu leczniczego z pacjentem. Pacjent otrzyma "Kartę ostrzeżeń dla pacjenta" za każdym razem gdy zostanie mu przepisany produkt. Niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z powodu potencjalnych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie należy zalecić pacjentom, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dopóki nie są pewni, że niwolumab nie wpływa negatywnie na ich organizm.

Niwolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, i dlatego nie wykonano badań interakcji farmakokinetycznych. Ponieważ przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYP) lub inne enzymy metabolizujące leki, nie przewiduje się, aby zahamowanie lub indukowanie tych enzymów przez przyjmowane jednocześnie produkty lecznicze miało wpływ na farmakokinetykę niwolumabu. Należy unikać systemowego stosowania kortykosteroidów i innych leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem stosowania niwolumabu ze względu na możliwy wpływ tych leków na aktywność farmakodynamiczną niwolumabu. Jednak po rozpoczęciu podawania niwolumabu można stosować systemowo kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne w celu leczenia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego. Wstępne wyniki wskazują, że immunosupresja systemowa po rozpoczęciu leczenia niwolumabem nie wydaje się hamować odpowiedzi na niwolumab.

Brak danych dotyczących stosowania niwolumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność wobec zarodka i płodu. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny IgG4 przenikają przez barierę łożyskową, a niwolumab jest przeciwciałem z klasy IgG4, dlatego niwolumab może przenikać z organizmu matki do rozwijającego się płodu. Nie zaleca się stosowania niwolumabu w okresie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad ryzykiem. Należy stosować skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 5 m-cy po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Nie wiadomo, czy niwolumab lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ponieważ liczne produkty lecznicze, w tym przeciwciała, mogą być wydzielane z mlekiem ludzkim, nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać stosowanie niwolumabu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ niwolumabu na płodność. Dlatego wpływ niwolumabu na płodność u mężczyzn i kobiet jest nieznany.

Wyniki zebrane dla niwolumabu stosowanego w monoterapii w leczeniu różnych typów nowotworów (n = 4646), z minimalnym okresem obserwacji od 2,3 do 28 m-cy, wskazują, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (bardzo często) były: uczucie zmęczenia (44%), bóle mięśniowo-szkieletowe (28%), biegunka (26%), wysypka (24%), kaszel (22%), nudności (22%), świąd (19%), zmniejszenie łaknienia (17%), ból stawów (17%), zaparcie (16%), duszność (16%), ból brzucha (15%), zakażenie górnych dróg oddechowych (15%), gorączka (13%), ból głowy (13%), niedokrwistość (13%) i wymioty (12%). Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3.-5. wynosiła 44%, z odsetkiem 0,3% działań niepożądanych zakończonych zgonem, przypisanych do badanego leku. U chorych z NDRP nie stwierdzono nowych działań niepożądanych w trwającym co najmniej 63 m-ce okresie obserwacji. Działania niepożądane niwolumabu w monoterapii. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie górnych dróg oddechowych; (często) zapalenie płuca, zapalenie oskrzeli; (rzadko) aseptyczne zapalenie opon mózgowych. Łagodne, złośliwe i nieokreślone nowotwory (w tym torbiele i polipy): (rzadko) histiocytarne martwicze zapalenie węzłów chłonnych (choroba Kikuchi-Fujimoto). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) limfocytopenia, niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość; (niezbyt często) eozynofilia; (nieznana) limfohistiocytoza hemofagocytarna. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcja związana z wlewem dożylnym, nadwrażliwość (w tym reakcja anafilaktyczna); (niezbyt często) sarkoidoza; (nieznana) odrzucenie przeszczepionego narządu litego. Zaburzenia endokrynologiczne: (często) niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy; (niezbyt często) niewydolność nadnerczy, niedoczynność przysadki, zapalenie przysadki, cukrzyca; (rzadko) kwasica ketonowa, niedoczynność przytarczyc. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie łaknienia, hiperglikemia; (często) odwodnienie, zmniejszenie mc., hipoglikemia; (niezbyt często) kwasica metaboliczna; (nieznana) zespół rozpadu guza. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) neuropatia obwodowa, zawroty głowy; (niezbyt często) polineuropatia, neuropatia pochodzenia autoimmunologicznego (w tym niedowład nerwu twarzowego i nerwu odwodzącego); (rzadko) zespół Guillaina-Barrégo, demielinizacja, zespół osłabienia mięśniowego, zapalenie mózgu. Zaburzenia oka: (często) niewyraźne widzenie, zespół suchego oka; (niezbyt często) zapalenie błony naczyniowej oka; (nieznana) zespół Vogta-Koyanagi-Harady. Zaburzenia serca: (często) częstoskurcz, migotanie przedsionków; (niezbyt często) zapalenie mięśnia sercowego, zaburzenia osierdzia, arytmia (w tym arytmia komorowa). Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie; (rzadko) zapalenie naczyń. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność, kaszel; (często) zapalenie płuc, wysięk opłucnowy; (niezbyt często) nacieki w płucach. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, zaparcie; (często) zapalenie jelita grubego, zapalenie jamy ustnej, suchość w ustach; (niezbyt często) zapalenie trzustki, zapalenie żołądka; (rzadko) wrzód dwunastnicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zapalenie wątroby, zastój żółci. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, świąd; (często) bielactwo, sucha skóra, rumień, łysienie; (niezbyt często) łuszczyca, trądzik różowaty, rumień wielopostaciowy, pokrzywka; (rzadko) toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevens-Johnsona; (nieznana) liszaj twardzinowy, inne zaburzenia liszajopodobne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów; (często) zapalenie stawów; (niezbyt często) polimialgia reumatyczna; (rzadko) zespół Sjogrena, miopatia, zapalenie mięśni (w tym zapalenie wielomięśniowe), rabdomioliza. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) niewydolność nerek (w tym ostre uszkodzenie nerek); (rzadko) kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uczucie zmęczenia, gorączka; (często) ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności AspAT, hiponatremia, hipoalbuminemia, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności lipazy, hiperkaliemia, zwiększenie aktywności amylazy, hipokalcemia, hipomagnezemia, hipokaliemia, hiperkalcemia; (często) zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, hipernatremia, hipermagnezemia. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Niwolumab w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem w skojarzeniu należy zapoznać się z ChPL innych produktów leczniczych w celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa. Niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii). Wyniki zebrane dla niwolumabu podawanego w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii) w leczeniu różnych typów nowotworów (n = 2094), z minimalnym okresem obserwacji 6-47 m-cy, wskazują, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥10%) były: zmęczenie (50%), wysypka (38%), biegunka (37%), nudności (31%), świąd (29%), bóle mięśniowo-szkieletowe (28%), gorączka (25%), kaszel (24%), zmniejszenie łaknienia (23%), wymioty (20%), duszność (19%), zaparcie (19%), ból stawów (19%), ból brzucha (18%), niedoczynność tarczycy (16%), ból głowy (16%), zakażenie górnych dróg oddechowych (15%), obrzęk (13%) i zawroty głowy (11%). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3.-5. wynosiła 67% dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii), z odsetkiem 0,7% działań niepożądanych zakończonych zgonem, przypisanych do badanego leku. Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc., zmęczenie (62%), wysypka (57%), biegunka (52%), nudności (42%), świąd (40%), gorączka (36%) i ból głowy (26%) były zgłaszane z częstością występowania ≥10% większą niż częstość zgłaszana w wynikach zebranych dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii). Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w dawce 360 mg w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. i chemioterapią, niedokrwistość (32%) i neutropenia (15%) były zgłaszane z częstością występowania ≥10% większą niż częstość zgłaszana w wynikach zebranych dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii). Niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią. Wyniki zebrane dla niwolumabu w dawce 240 mg co 2 tygodnie lub 360 mg co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu różnych typów nowotworów (n = 1268), z minimalnym okresem obserwacji w zakresie od 12,1 miesiąca do 20 miesięcy z powodu gruczolakoraka żołądka, GEJ lub gruczolakoraka przełyku, lub OSCC, lub po 3 cyklach leczenia w przypadku operacyjnego NDRP wskazują, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥10%) były: nudności (51%), neuropatia obwodowa (39%), uczucie zmęczenia (39%), biegunka (33%), zmniejszenie łaknienia (33%), zaparcie (31%), wymioty (27%), zapalenie jamy ustnej (22%), ból brzucha (21%), wysypka (18%), gorączka (17%), bóle mięśniowo-szkieletowe (16%), kaszel (13%), obrzęk (w tym obrzęk obwodowy) (12%) i hipoalbuminemia (11%). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3.-5. wynosiła 71% dla niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią, z odsetkiem 1,2% działań niepożądanych zakończonych zgonem, przypisanych do niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 6,44 m-ca (95% CI: 5,95; 6,80) dla niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią i 4,34 m-ca (95% CI: 4,04; 4,70) dla chemioterapii z powodu gruczolakoraka żołądka, GEJ lub gruczolakoraka przełyku, lub OSCC. W przypadku operacyjnego NDRP dziewięćdziesiąt trzy procent (93%) pacjentów przyjęło 3 cykle niwolumabu z skojarzeniu z chemioterapią. Niwolumab w skojarzeniu z kabozantynibem. Wyniki zebrane dla niwolumabu podawanego w dawce 240 mg co 2 tyg. w skojarzeniu z kabozantynibem w dawce 40 mg raz/dobę w leczeniu RCC (n = 320), z minimalnym okresem obserwacji 16,0 m-cy, wskazują, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥10%) były: biegunka (64,7%), uczucie zmęczenia (51,3%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (40,0%), zapalenie jamy ustnej (38,8%), bóle mięśniowo-szkieletowe (37,5%), nadciśnienie (37,2%), wysypka (36,3%), niedoczynność tarczycy (35,6%), zmniejszenie łaknienia (30,3%), nudności (28,8%), ból brzucha (25,0%), zaburzenia smaku (23,8%), zakażenie górnych dróg oddechowych (20,6%), kaszel (20,6%), świąd (20,6%), ból stawów (19,4%), wymioty (18,4%), dysfonia (17,8%), ból głowy (16,3%), niestrawność (15,9%), zawroty głowy (14,1%), zaparcie (14,1%), gorączka (14,1%), obrzęk (13,4%), skurcz mięśni (12,2%), duszność (11,6%), białkomocz (10,9%) i nadczynność tarczycy (10,0%). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3.-5. wynosiła 78%, z odsetkiem 0,3% działań niepożądanych zakończonych zgonem, przypisanych do badanego leku. Działania niepożądane niwolumabu w skojarzeniu ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie górnych dróg oddechowych; (często) zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie spojówek; (rzadko) aseptyczne zapalenie opon mózgowych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość,i, małopłytkowość, leukopenia, limfocytopenia, neutropenia; (często) eozynofilia; (niezbyt często) gorączka neutropeniczna; (nieznana) limfohistiocytoza hemofagocytarna. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcja związana z wlewem dożylnym, nadwrażliwość; (rzadko) sarkoidoza; (nieznana) odrzucenie przeszczepionego narządu litego. Zaburzenia endokrynologiczne: (bardzo często) niedoczynność tarczycy; (często) nadczynności tarczycy, zapalenie tarczycy, niewydolność nadnerczy, zapalenie przysadki, niedoczynność przysadki, cukrzyca; (niezbyt często) cukrzycowa kwasica ketonowa; (rzadko) niedoczynność przytarczyc. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie łaknienia, hiperglikemia, hipoglikemia; (często) odwodnienie, hipoalbuminemia, hipofosfatemia, zmniejszenie mc.; (niezbyt często) kwasica metaboliczna; (nieznana) zespół rozpadu guza. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zawroty głowy; (często) polineuropatia obwodowa; (niezbyt często) polineuropatia, porażenie nerwu strzałkowego, neuropatia pochodzenia autoimmunologicznego (w tym niedowład nerwu twarzowego i odwodzącego), zapalenie mózgu, miastenia rzekomoporaźna; (rzadko) zespół Guillaina-Barrégo, zapalenie nerwu. Zaburzenia oka: (często) niewyraźne widzenie, zespół suchego oka; (niezbyt często) zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki; (rzadko) zespół Vogta-Koyanagi-Harady. Zaburzenia serca: (często) częstoskurcz, migotanie przedsionków; (niezbyt często) zapalenie mięśnia sercowego, arytmia (w tym arytmia komorowa), bradykardia; (nieznana) zaburzenia osierdzia. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel, duszność; (często) zapalenie płuca, zatorowość płucna, wysięk opłucnowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, zaparcie; (często) zapalenie jelita grubego, zapalenie trzustki, zapalenie jamy ustnej, zapalenie żołądka, suchość w ustach; (niezbyt często) zapalenie dwunastnicy; (rzadko) perforacja jelita cienkiego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, świąd; (często) łysienie, bielactwo, pokrzywka, sucha skóra, rumień; (niezbyt często) zespół Stevens-Johnsona, rumień wielopostaciowy, łuszczyca; (rzadko) toksyczna nekroliza naskórka, liszaj twardzinowy, inne zaburzenia liszajopodobne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów; (często) skurcz mięśni, osłabienie mięśni, zapalenie stawów; (niezbyt często) reumatyczny ból wielomięśniowy, miopatia, zapalenie mięśni (w tym zapalenie wielomięśniowe); (rzadko) spondyloartropatia, zespół Sjogrena, rabdomioliza. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) niewydolność nerek (w tym ostre uszkodzenie nerek); (niezbyt często) kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, zapalenie nerek; (rzadko) niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uczucie zmęczenia, gorączka, obrzęk (w tym obrzęk obwodowy); (często) ból w klatce piersiowej, ból, dreszcze. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności lipazy, hiponatremia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hiperkalcemia, hipokalcemia; (często) hipernatremia, hipermagnezemia, zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę, zwiększenie stężenia gamma-glutamylotransferazy. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Działania niepożądane niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, niedokrwistość, leukopenia, limfocytopenia, małopłytkowość; (często) gorączka neutropeniczna; (niezbyt często) eozynofilia. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość, reakcja związana z wlewem dożylnym. Zaburzenia endokrynologiczne: (często) niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy; (niezbyt często) niewydolność nadnerczy, zapalenie tarczycy, niedoczynność przysadki, cukrzyca; (rzadko) zapalenie przysadki. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie łaknienia, hipoalbuminemi, hiperglikemia, hipoglikemia; (często) hipofosfatemia; (rzadko) zespół rozpadu guza. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) neuropatia obwodowa; (często) parestezja, zawroty głowy, ból głowy; (rzadko) zespół Guillaina-Barrégo, zapalenie mózgu. Zaburzenia oka: (często) suche oko, niewyraźne widzenie; (niezbyt często) zapalenie błony naczyniowej oka. Zaburzenia serca: (często) tachykardia, migotanie przedsionków; (niezbyt często) zapalenie mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: (często) zakrzepica, nadciśnienie, zapalenie naczyń. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel; (często) zapalenie płuc, duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, zapalenie jamy ustnej, wymioty, nudności, ból brzucha, zaparcie; (często) zapalenie jelita grubego, suchość w ustach; (niezbyt często) zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka; (często) zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, świąd, hiperpigmentacja skóry, łysienie, sucha skóra, rumień. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle mięśniowo-szkieletowe; (często) ból stawów, osłabienie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) niewydolność nerek; (niezbyt często) niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego; (rzadko) zapalenie nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uczucie zmęczenia, gorączka, obrzęk (w tym obrzęk obwodowy); (często) złe samopoczucie. Badania diagnostyczne: (bardzo często) hipokalcemia, zwiększenie aktywności aminotransferaz, hiponatremia, zwiększenie aktywności amylazy, hipomagnezemia, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, hipokaliemia, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie aktywności lipazy, hiperkaliemia, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej; (często) hipernatremia, hiperkalcemia, hipermagnezemia. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Działania niepożądane niwolumabu w skojarzeniu z kabozantynibem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie górnych dróg oddechowych; (często) zapalenie płuc. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, limfocytopenia, neutropenia; (często) eozynofilia. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość (w tym reakcja anafilaktyczna); (niezbyt często) reakcja nadwrażliwości związana z wlewem dożylnym. Zaburzenia endokrynologiczne: (bardzo często) niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy; (często) niewydolność nadnerczy; (niezbyt często) zapalenie przysadki, zapalenie tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie łaknienia, hipoglikemia, hiperglikemia, zmniejszenie mc.; (często) odwodnienie. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zaburzenia smaku, zawroty głowy, ból głowy; (często) polineuropatia obwodowa; (niezbyt często) autoimmunologiczne zapalenie mózgu, zespół Guillaina-Barrégo, zespół osłabienia mięśniowego. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) szumy uszne. Zaburzenia oka: (często) suche oko, niewyraźne widzenie; (niezbyt często) zapalenie błony naczyniowej oka. Zaburzenia serca: (często) migotanie przedsionków, częstoskurcz; (niezbyt często) zapalenie mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie; (często) zakrzepica. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) dysfonia, duszność, kaszel; (często) zapalenie płuc, zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności, zaparcie, zapalenie jamy ustnej, ból brzucha, niestrawność; (często) zapalenie jelita grubego, zapalenie żołądka, ból jamy ustnej, suchość w ustach, hemoroidy; (niezbyt często) zapalenie trzustki, perforacja jelita cienkiego, glossodynia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, wysypka, świąd; (często) łysienie, sucha skóra, rumień, zmiana zabarwienia włosów; (niezbyt często) łuszczyca, pokrzywka; (nieznana) liszaj twardzinowy, inne zaburzenia liszajopodobne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów, skurcz mięśni; (często) zapalenie stawów; (niezbyt często) miopatia, martwica kości szczęki, przetoka. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) białkomocz; (często) niewydolność nerek, ostre uszkodzenie nerek; (niezbyt często) zapalenie nerek; (rzadko) niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uczucie zmęczenia, gorączka, obrzęk; (często) ból, ból w klatce piersiowej. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej,zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności lipazy, hipokaliemia, hipomagnezemia, hiponatremia, hipokalcemia, hiperkalcemia, hipofosfatemia, hiperkaliemia, hipermagnezemia, hipernatremia; (często) zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, hipertriglicerydemia. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi jest związane z działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego. Po zastosowaniu odpowiedniego leczenia działania niepożądane pochodzenia immunologicznego ustąpiły w większości przypadków. Trwałe zaprzestanie leczenia było zasadniczo konieczne u większego odsetka pacjentów otrzymujących niwolumab w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi niż u tych, którzy otrzymywali niwolumab w monoterapii. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego prowadzące do trwałego zaprzestania leczenia lub wymagające podania dużych dawek kortykosteroidów według schematu dawkowania [niwolumab w monoterapii, niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii), niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią lub niwolumab w skojarzeniu z kabozantynibem]- patrz ChPL. U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania zapalenia płuc, w tym śródmiąższowej choroby płuc i nacieków w płucach, wynosiła 3,3% (155/4646). Większość przypadków miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i stwierdzono je odpowiednio u 0,9% (42/4646) i 1,7% (77/4646) pacjentów. Przypadki stopnia 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 0,7% (33/4646) i <0,1% (1/4646) pacjentów. U 6 pacjentów (0,1%) miały one przebieg śmiertelny. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 15,1 tyg. (zakres: 0,7-85,1). Zaburzenia ustąpiły u 107 pacjentów (69,0%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 6,7 tyg. (zakres: 0,1⁺-109,1⁺); ⁺ oznacza obserwację cenzorowaną. U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii) częstość występowania zapalenia płuc, w tym śródmiąższowej choroby płuc, wynosiła 6,9% (145/2094). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 3,5% (73/2094), 1,1% (24/2094) i 0,4% (8/2094) pacjentów. U 4 pacjentów (0,2%) miały one przebieg śmiertelny. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 2,7 m-ca (zakres: 0,1-56,8). Zaburzenia ustąpiły u 119 pacjentów (82,1%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 6,1 tyg. (zakres: 0,3-149,3⁺). U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania zapalenia płuc, w tym śródmiąższowej choroby płuc, wynosiła 4,8% (61/1268). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 2,4% (31/1268); 1,0% (13/1268) i 0,2% (3/1268) pacjentów. U dwóch pacjentów (0,2%) miały one przebieg śmiertelny. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 24,1 tyg. (zakres: 1,6-96,9). Zaburzenia ustąpiły u 42 pacjentów (68,9%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 10,4 tyg. (zakres: 0,3⁺-121,3⁺). U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z kabozantynibem częstość występowania zapalenia płuc, w tym śródmiąższowej choroby płuc, wynosiła 5,6% (18/320). Przypadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 1,9% (6/320) i 1,6% (5/320) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 26,9 tyg. (zakres: 12,3-74,3 tyg). Zaburzenia ustąpiły u 14 pacjentów (77,8%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 7,5 tyg. (zakres: 2,1-60,7⁺ tyg.). U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania biegunki, zapalenia jelita grubego lub częstych wypróżnień wynosiła 15,4% (716/4646). Większość przypadków miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i stwierdzono je odpowiednio u 9,9% (462/4646) i 4,0% (186/4646) pacjentów. Przypadki stopnia 3. i 4. wystąpiły odpowiednio u 1,4% (67/4646) i <0,1% (1/4646) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 8,3 tyg. (zakres: 0,1-115,6). Zaburzenia ustąpiły u 639 pacjentów (90,3%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 2,9 tyg. (zakres: 0,1-124,4⁺). U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii) częstość występowania biegunki lub zapalenia jelita grubego wynosiła 27,7% (580/2094). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 8,8% (184/2094), 6,8% (142/2094) i 0,1% (3/2094) pacjentów. U 1 pacjenta (<0,1%) miały one przebieg śmiertelny. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 1,4 m-ca (zakres: 0,0-48,9). Zaburzenia ustąpiły u 577 pacjentów (90,8%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 2,7 tyg. (zakres: 0,1-159,4+). U pacjentów leczonych niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. częstość występowania biegunki lub zapalenia jelita grubego wynosiła 46,7%, w tym stopnia 2. (13,6%), stopnia 3. (15,8%) i stopnia 4. (0,4%). U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania biegunki lub zapalenia jelita grubego wynosiła 26,4% (335/1268). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 8,2% (104/1268); 3,5% (45/1268) i 0,5% (6/1268) pacjentów. U 1 pacjenta (<0,1%) miały one przebieg śmiertelny. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 4,3 tyg. (zakres: 0,1-93,6). Zaburzenia ustąpiły u 293 pacjentów (88,0%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 1,4 tyg. (zakres: 0,1-117,6⁺). U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z kabozantynibem częstość występowania biegunki, zapalenia jelita grubego, częstych wypróżnień lub zapalenia jelit wynosiła 59,1% (189/320). Przypadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 25,6% (82/320) i 6,3% (20/320) pacjentów. Przypadki stopnia 4. stwierdzono u 0,6% (2/320). Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 12,9 tyg. (zakres: 0,3-110,9 tyg.). Zaburzenia ustąpiły u 143 pacjentów (76,1%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 12,9 tyg. (zakres: 0,1-139,7⁺ tyg.). U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby wynosiła 8,0% (371/4646). Większość przypadków miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i stwierdzono je odpowiednio u 4,3% (200/4646) i 1,8% (82/4646) pacjentów. Zdarzenia stopnia 3. lub 4. wystąpiły odpowiednio u 1,6% (74/4646) i 0,3% (15/4646) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 10,6 tyg. (zakres: 0,1-132,0). Zaburzenia ustąpiły u 298 pacjentów (81,4%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 6,1 tyg. (zakres: 0,1-126,4⁺). U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii) częstość występowania nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby wynosiła 19,2% (402/2094). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 4,2% (88/2094), 7,8% (163/2094) i 1,2% (25/2094) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 1,9 m-ca (zakres: 0,0-36,6). Zaburzenia ustąpiły u 351 pacjentów (87,8%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 5,3 tyg. (zakres: 0,1-175,9⁺). U pacjentów leczonych niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. częstość występowania nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby wynosiła 30,1%, w tym stopnia 2. (6,9%), stopnia 3. (15,8%) i stopnia 4. (1,8%). U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby wynosiła 20% (253/1268). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 6,2% (78/1268), 2,9% (37/1268) i <0,1% (1/1268) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 7,0 tyg. (zakres: 0,1-84,1). Zaburzenia ustąpiły u 202 pacjentów (81,1%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 7,4 tyg. (zakres: 0,4-150,6⁺). U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z kabozantynibem częstość występowania nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby wynosiła 41,6% (133/320). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 14,7% (47/320); 10,3% (33/320) i 0,6% (2/320) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 8,3 tyg. (zakres: 0,1-107,9 tyg.). Zaburzenia ustąpiły u 101 pacjentów (75,9%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 9,6 tyg. (zakres: 0,1-89,3⁺ tyg.). U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania zapalenia nerek lub zaburzeń czynności nerek wynosiła 2,6% (121/4646). Większość przypadków miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i stwierdzono je odpowiednio u 1,5% (69/4646) i 0,7% (32/4646) pacjentów. Zdarzenia stopnia 3. i 4. wystąpiły odpowiednio u 0,4% (18/4646) i <0,1% (2/4646) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 12,1 tyg. (zakres: 0,1-79,1). Zaburzenia ustąpiły u 80 pacjentów (69,0%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 8,0 tyg. (zakres: 0,3-79,1⁺). U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii) częstość występowania zapalenia nerek lub zaburzeń czynności nerek wynosiła 6,1% (128/2094). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 2,3% (49/2094), 1,0% (20/2094) i 0,5% (10/2094) pacjentów. U dwóch pacjentów (<0,1%) miały one przebieg śmiertelny. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 2,5 m-ca (zakres: 0,0-34,8). Zaburzenia ustąpiły u 97 pacjentów (75,8%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 6,3 tyg. (zakres: 0,1-172,1⁺). U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania zapalenia nerek lub zaburzeń czynności nerek wynosiła 8,8% (112/1268). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 3,3% (42/1268); 1,0% (13/1268) i 0,2% (2/1268) pacjentów. U 1 pacjenta (<0,1%) miały one przebieg śmiertelny. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 9,6 tyg. (zakres: 0,7-60,7). Zaburzenia ustąpiły u 72 pacjentów (64,3%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 11,1 tyg. (zakres: 0,1-191,1⁺). U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z kabozantynibem częstość występowania zapalenia nerek, zapalenia nerek pochodzenia immunologicznego, niewydolności nerek, ostrego uszkodzenia nerek, zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi lub zwiększonego stężenia mocznika we krwi wynosiła 10,0% (32/320). Przypadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 3,4% (11/320) i 1,3% (4/320) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 14,2 tyg. (zakres: 2,1-87,1 tyg.). Zaburzenia ustąpiły u 18 pacjentów (58,1%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 10,1 tyg. (zakres: 0,6-90,9+ tyg.). U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania chorób tarczycy, w tym niedoczynności tarczycy lub nadczynności tarczycy, wynosiła 13,0% (603/4646). Większość przypadków miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i stwierdzono je odpowiednio u 6,6% (305/4646) i 6,2% (290/4646) pacjentów. Choroby tarczycy stopnia 3. wystąpiły u 0,2% (8/4646) pacjentów. Stwierdzono zapalenie przysadki (3 przypadki stopnia 1., 7 przypadków stopnia 2., 9 przypadków stopnia 3. i 1 przypadek stopnia 4.), niedoczynność przysadki (6 przypadków stopnia 2. i 1 przypadek stopnia 3.), niewydolność nadnerczy (w tym wtórna niewydolność kory nadnerczy, ostra niewydolność kory nadnerczy i zmniejszenie stężenia kortykotropiny we krwi) (2 przypadki stopnia 1., 23 przypadki stopnia 2. i 11 przypadków stopnia 3.), cukrzycę (w tym cukrzycę typu 1, cukrzycową kwasicę ketonową) (1 przypadek stopnia 1., 3 przypadki stopnia 2. i 8 przypadków stopnia 3. oraz 2 przypadki stopnia 4.). Mediana czasu do wystąpienia tych endokrynopatii wynosiła 11,1 tyg. (zakres: 0,1-126,7). Zaburzenia ustąpiły u 323 pacjentów (48,7%). Mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 48,6 tyg. (zakres: 0,4-204,4⁺). U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii) częstość występowania chorób tarczycy wynosiła 22,9% (479/2094). Przypadki chorób tarczycy stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 12,5% (261/2094) i 1,0% (21/2094) pacjentów. Przypadki zapalenia przysadki stopnia 2. i 3. (w tym limfocytowe zapalenie przysadki) stwierdzono odpowiednio u 2,0% (42/2094) i 1,6% (33/2094) pacjentów. Przypadki niedoczynności przysadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 0,8% (16/2094) i 0,5% (11/2094) pacjentów. Niewydolność nadnerczy (w tym wtórną niewydolność kory nadnerczy) stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 2,3% (49/2094), 1,5% (32/2094) i 0,2% (4/2094) pacjentów. Cukrzycę stopnia 1., 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 0,1% (1/2094), 0,2% (4/2094), <0,1% (1/2094) i 0,1% (3/2094) pacjentów, a cukrzycową kwasicę ketonową stopnia 4. stwierdzono u <0,1% (2/2094) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia tych endokrynopatii wynosiła 2,1 miesiąca (zakres: 0,0-28,1). Zaburzenia ustąpiły u 201 pacjentów (40,7%). Czas do ich ustąpienia wynosił od 0,3-257,1+ tyg. U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania chorób tarczycy wynosiła 10,8% (137/1268). Przypadki chorób tarczycy stopnia 2. stwierdzono u 4,8% (61/1268). Zapalenie przysadki stopnia 3. wystąpiło u <0,1% (1/1268) pacjentów. Niedoczynność przysadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 0,2% (3/1268) i 0,2% (3/1268) pacjentów. Niewydolność nadnerczy stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 0,6% (8/1268), 0,2% (2/1268) i < 0,1% (1/1268) pacjentów. Odnotowano cukrzycę, w tym cukrzycę typu 1. i piorunującą cukrzycę typu 1. (2 przypadki stopnia 2., 2 przypadki stopnia 3. i 1 przypadek stopnia 4.) oraz cukrzycową kwasicę ketonową (1 przypadek stopnia 4.). Mediana czasu do wystąpienia tych endokrynopatii wynosiła 13,0 tygodnia (zakres: 2,0-124,3). Zaburzenia ustąpiły u 63 pacjentów (40,9%). Czas do ich ustąpienia wynosił od 0,4 do 221,6⁺ tyg. U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z kabozantynibem częstość występowania chorób tarczycy wynosiła 43,1% (138/320). Przypadki chorób tarczycy stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 23,1% (74/320) i 0,9% (3/320) pacjentów. Zapalenie przysadki wystąpiło u 0,6% (2/320) pacjentów, wszystkie stopnia 2. Niewydolności nadnerczy (w tym wtórna niewydolność kory nadnerczy) stwierdzono u 4,7% (15/320) pacjentów. Przypadki niewydolności nadnerczy stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 2,2% (7/320) i 1,9% (6/320) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia tych endokrynopatii wynosiła 12,3 tyg. (zakres: 2,0-89,7 tygodnia). Zaburzenia ustąpiły u 50 pacjentów (35,2%). Czas do ich ustąpienia wynosił 0,9-132,0⁺ tyg. U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania wysypki wynosiła 30,0% (1396/4646). Większość przypadków miała nasilenie stopnia 1. i stwierdzono je u 22,8% (1060/4646) pacjentów. Przypadki wysypki stopnia 2. i 3. wystąpiły odpowiednio u 5,9% (274/4646) i 1,3% (62/4646) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 6,7 tyg. (zakres: 0,1-121,1). Zaburzenia ustąpiły u 896 pacjentów (64,6%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 20,1 tyg. (0,1-192,7⁺). U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii) częstość występowania wysypki wynosiła 46,2% (968/2094). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 14,1% (296/2094), 4,6% (97/2094) i <0,1% (2/2094) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 0,7 m-ca (zakres: 0,0-33,8). Zaburzenia ustąpiły u 671 pacjentów (69,6%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 11,1 tyg. (0,1-268,7⁺). U pacjentów leczonych niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. częstość występowania wysypki wynosiła 65,2%, w tym stopnia 2. (20,3%) i stopnia 3. (7,8%). U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania wysypki wynosiła 24,1% (306/1268). Przypadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 6,4% (81/1268) i 2,4% (31/1268) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 6,6 tyg. (zakres: 0,1-97,4). Zaburzenia ustąpiły u 205 pacjentów (67,0%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 13,6 tyg. (zakres: 0,1-188,1⁺). U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z kabozantynibem częstość występowania wysypki wynosiła 62,8% (201/320). Przypadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 23,1% (74/320) i 10,6% (34/320) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 6,14 tyg. (zakres: 0,1-104,4 tyg.). Zaburzenia ustąpiły u 137 pacjentów (68,2%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 18,1 tyg. (zakres: 0,1-130,6⁺ tyg.). Obserwowano rzadkie przypadki SJS i TEN, niektóre z przebiegiem śmiertelnym. U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania nadwrażliwości/reakcji na wlew wynosiła 4,0% (188/4646), w tym 9 przypadków stopnia 3. i 3 przypadki stopnia 4. U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii) częstość występowania nadwrażliwości/reakcji na wlew wynosiła 4,9% (103/2094). Przypadki stopnia 1., 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 2,1% (44/2094), 2,5% (53/2094), 0,2% (5/2094) i <0,1% (1/2094) pacjentów. Wśród pacjentów z MPM leczonych niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. częstość występowania nadwrażliwości/reakcji na wlew wynosiła 12%. U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania nadwrażliwości/reakcji na wlew wynosiła 9,8% (124/1268). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 5,7% (72/1268); 1,4% (18/1268) i 0,2% (3/1268) pacjentów. U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z kabozantynibem częstość występowania nadwrażliwości/reakcji na wlew wynosiła 2,5% (8/320). U wszystkich 8 pacjentów natężenie było stopnia 1. lub 2. Przypadki stopnia 2. stwierdzono u 0,3% (1/320) pacjentów. Podczas stosowania niwolumabu przed lub po allogenicznym HSCT notowano przypadki gwałtownie pojawiającej się GVHD. Na 62 ocenianych pacjentów z 2 badań dotyczących chłoniaka Hodgkina, których poddano allogenicznemu HSCT po przerwaniu monoterapii niwolumabem, u 17/62 pacjentów (27,4%) odnotowano ostrą GVHD stopnia 3. lub 4. Hiperostrą GVHD, określoną jako ostra GVHD występująca w ciągu 14 dni od inf. komórek macierzystych, odnotowano u 4 pacjentów (6%). Zespół gorączkowy wymagający zastosowania steroidów, bez zidentyfikowanej przyczyny zakaźnej, odnotowano u 6 pacjentów (12%) w ciągu pierwszych 6 tyg. po przeszczepieniu. Steroidy zastosowano u 4 pacjentów a 3 pacjentów odpowiedziało na podanie steroidów. Choroba wenookluzyjna wątroby wystąpiła u 2 pacjentów, z których 1 zmarł z powodu GVHD i niewydolności wielonarządowej. Dziewiętnastu z 62 pacjentów (30,6%) zmarło z powodu powikłań allogenicznego HSCT wykonanego po leczeniu niwolumabem. W przypadku tych 62 pacjentów mediana okresu obserwacji po kolejnym allogenicznym HSCT wynosiła 38,5 m-ca (zakres: 0-68 m-cy). W badaniach klinicznych, u wcześniej nieleczonych pacjentów z RCC, otrzymujących niwolumab w skojarzeniu z kabozantynibem stwierdzono większą liczbę przypadków zwiększenia aktywności AlAT (10,1%) i AspAT (8,2%) stopnia 3. i 4. w porównaniu do pacjentów z zaawansowanym RCC otrzymujących niwolumab w monoterapii. U pacjentów ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT stopnia ≥2. (n=85): mediana czasu do wystąpienia wynosiła 10,1 tyg. (zakres: 2,0-106,6 tyg.), 26% pacjentów otrzymało kortykosteroidy z medianą trwania leczenia wynoszącą 1,4 tyg. (zakres: 0,9-75,3 tyg.), powrót do stopnia 0-1. wystąpił u 91% z medianą czasu do ustąpienia objawów wynoszącą 2,3 tyg. (zakres: 0,4-108,1⁺ tyg.). Spośród 45 pacjentów ze zwiększeniem aktywności AlAT lub AspAT stopnia ≥2., którzy otrzymali ponownie niwolumab (n=10) lub kabozantynib (n=10) w monoterapii lub leczenie skojarzone (n=25), ponowne zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT stopnia ≥2. stwierdzono u 3 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy, 4 pacjentów otrzymujących kabozantynib i 8 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w skojarzeniu z kabozantynibem. U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii odsetki pacjentów, u których nastąpiła zmiana wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego do nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., były następujące: 3,4% niedokrwistości (wszystkie stopnia 3.); 0,7% małopłytkowości; 0,7% leukopenii; 8,7% limfocytopenii; 0,9% neutropenii; 1,7% zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej; 2,6% zwiększenie aktywności AspAT; 2,3% zwiększenie aktywności AlAT; 0,8% zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej oraz 0,7% zwiększenie stężenia kreatyniny; 2,0% hiperglikemii; 0,7% hipoglikemii; 3,8% zwiększenie aktywności amylazy; 6,9% zwiększenie aktywności lipazy; 4,7% hiponatremii; 1,6% hiperkaliemii; 1,3% hipokaliemii; 1,1% hiperkalcemii; 0,6% hipermagnezemii; 0,4% hipomagnezemii; 0,6% hipokalcemii, 0,6% hipoalbuminemii i <0,1% hipernatremii. U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii) odsetek pacjentów, u których nastąpiło pogorszenie wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego do nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., był następujący: 4,9% niedokrwistości; 1,5% małopłytkowości; 2,3% leukopenii; 7,3% limfocytopenii; 3,4% neutropenii; 2,9% zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej; 7,3% zwiększenie aktywności AspAT; 8,4% zwiększenie aktywności AlAT; 1,2% zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej; 1,6% zwiększenie stężenia kreatyniny; 5,8% hiperglikemii; 8,4% zwiększenie aktywności amylazy; 16,7% zwiększenie aktywności lipazy; 0,8% hipokalcemii; 0,2% hipernatremii; 1,0% hiperkalcemii; 1,9% hiperkalemii; 0,5% hipermagnezemii; 3,4% hipokalemii i 9,8% hiponatremii. Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. odnotowano wyższy odsetek pacjentów, u których nastąpiło pogorszenie wyjściowego wyniku do nieprawidłowości stopnia 3. lub 4. dotyczących zwiększenia aktywności AlAT (15,3%). U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z chemioterapią odsetek pacjentów, u których nastąpiło pogorszenie wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego do nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., był następujący: 14,5% niedokrwistości; 5,4% małopłytkowości; 10,7% leukopenii; 14,0% limfocytopenii; 25,7% neutropenii; 2,4% zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej; 3,6% zwiększenie aktywności AspAT; 2,7% zwiększenie aktywności AlAT; 1,9% zwiększenie stężenia bilirubiny; 1,2% zwiększenie stężenia kreatyniny; 4,6% zwiększenie aktywności amylazy; 5,6% zwiększenie aktywności lipazy; 0,5% hipernatremii; 7,8% hiponatremii; 1,6% hiperkalemii; 6,4% hipokalemii; 0,9% hiperkalcemii; 1,8% hipokalcemii; 1,7% hipomagnezemii; 3,4% hiperglikemii i 0,6% hipoglikemii. U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z kabozantynibem odsetek pacjentów, u których nastąpiło pogorszenie wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego do nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., był następujący: 3,5% niedokrwistości (wszystkie stopnia 3.); 0,3% małopłytkowości; 0,3% leukopenii; 7,5% limfocytopenii; 3,5% neutropenii; 3,2% zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej; 8,2% zwiększenie aktywności AspAT; 10,1% zwiększenie aktywności AlAT; 1,3% zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej; 1,3% zwiększenie stężenia kreatyniny; 11,9% zwiększenie aktywności amylazy; 15,6% zwiększenie aktywności lipazy; 3,5% hiperglikemii; 0,8% hipoglikemii; 2,2% hipokalcemii; 0,3% hiperkalcemii; 5,4% hiperkalemii; 4,2% hipermagnezemii; 1,9% hipomagnezemii; 3,2% hipokalemii, 12,3% hiponatremii i 21,2% hipofosfatemii. Spośród 3529 pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii w dawce 3 mg/kg mc. lub 240 mg co 2 tyg. badanych w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwko produktowi, u 328 pacjentów (9,3%) stwierdzono występowanie przeciwciał przeciwko produktowi, a u 21 pacjentów (0,6%) przeciwciał neutralizujących. Jednoczesne podawanie z chemioterapią nie miało wpływu immunogenność niwolumabu. Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w dawce 240 mg co 2 tyg. lub 360 mg co 3 tyg. w skojarzeniu z chemioterapią, badanych w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwko produktowi, u 7,5% stwierdzono występowanie przeciwciał przeciwko produktowi, w tym 0,5% przeciwciał neutralizujących. Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem badanych w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwko niwolumabowi częstość występowania przeciwciał przeciwko niwolumabowi wynosiła 26,0% dla niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. i ipilimumabu w dawce 1 mg/kg mc. podawanych co 3 tyg., 24,9% dla niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. podawanego co 2 tyg. i ipilimumabu w dawce 1 mg/kg mc. podawanego co 6 tyg. i 37,8% dla niwolumabu w dawce 1 mg/kg mc. i ipilimumabu w dawce 3 mg/kg mc. podawanych co 3 tyg. Częstość występowania przeciwciał neutralizujących przeciwko niwolumabowi wynosiła 0,8% dla niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. i ipilimumabu w dawce 1 mg/kg mc. podawanych co 3 tyg., 1,5% dla niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. podawanego co 2 tyg. i ipilimumabu w dawce 1 mg/kg mc. podawanego co 6 tyg. i 4,6% dla niwolumabu w dawce 1 mg/kg mc. i ipilimumabu w dawce 3 mg/kg mc. podawanych co 3 tyg. Wśród pacjentów badanych w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwko ipilimumabowi częstość występowania przeciwciał przeciwko ipilimumabowi wynosiła 6,3-13,7%, a przeciwciał neutralizujących przeciw ipilimumabowi wynosiła 0-0,4%. Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem i chemioterapią badanych w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwko niwolumabowi lub przeciwciał neutralizujących przeciwko niwolumabowi częstość występowania przeciwciał przeciwko niwolumabowi wynosiła 33,8%, a częstość występowania przeciwciał neutralizujących wynosiła 2,6%. Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem i chemioterapią badanych w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwko ipilimumabowi lub przeciwciał neutralizujących przeciwko ipilimumabowi częstość występowania przeciwciał przeciwko ipilimumabowi wynosiła 7,5% a częstość występowania przeciwciał neutralizujących wynosiła 1,6%. Chociaż w obecności przeciwciał przeciwko niwolumabowi klirens niwolumabu zwiększył się o 20% nie ma dowodów na utratę skuteczności lub zmianę profilu toksyczności w obecności przeciwciał przeciwko niwolumabowi, biorąc pod uwagę analizę farmakokinetyczną i analizę odpowiedzi w zależności od narażenia, zarówno dla monoterapii jak i leczenia skojarzonego. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo stosowania niwolumabu w monoterapii (3 mg/kg mc. co 2 tyg.) oraz w skojarzeniu z ipilimumabem (niwolumab w dawce 1 mg/kg mc. lub 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. co 3 tyg. w przypadku pierwszych 4 dawek, a następnie niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii co 2 tyg.) oceniano u 97 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży od ≥1 roku do <18 lat (w tym 53 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat) z nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi lub hematologicznymi, w tym z zaawansowanym czerniakiem, w badaniu klinicznym CA209070. Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był zasadniczo podobny do obserwowanego u dorosłych leczonych niwolumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z ipilimumabem. Nie zaobserwowano żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania niwolumabu u młodzieży w wieku 12 lat i powyżej nie są dostępne. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (zgłaszanymi u co najmniej 20% dzieci i młodzieży leczonych niwolumabem w monoterapii) były zmęczenie (35,9%) i zmniejszenie łaknienia (21,9%). Większość działań niepożądanych zgłaszanych w przypadku monoterapii niwolumabem miała nasilenie stopnia 1. lub 2. U 21 pacjentów (33%) wystąpiło 1 lub więcej działań niepożądanych o nasileniu stopnia 3. do 4. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (zgłaszanymi u co najmniej 20% dzieci i młodzieży leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem) były zmęczenie (33%) i wysypka plamisto.grudkowa (21,2%). Większość działań niepożądanych zgłaszanych w przypadku niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem miała nasilenie stopnia 1. lub 2. U 10 pacjentów (30%) wystąpiło 1 lub więcej działań niepożądanych o nasileniu stopnia 3. do 4. W badaniu klinicznym CA209908 z udziałem 151 dzieci i młodzieży z pierwotnymi nowotworami złośliwymi OUN wysokiego stopnia złośliwości nie obserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa w stosunku do danych dostępnych z badań u dorosłych w poszczególnych wskazaniach. Nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie między pacjentami w podeszłym wieku (≥65 lat) i młodszymi (<65 lat). Dane dotyczące pacjentów z SCCHN, otrzymujących leczenie uzupełniające czerniaka i leczenie uzupełniające OC lub GEJC w wieku 75 lat lub starszych są zbyt ograniczone, aby pozwoliły na wyciągnięcie wniosków dotyczących tej populacji. Dane dotyczące pacjentów z CRC z dMMR lub z MSI-H w wieku 75 lat lub starszych są ograniczone. Dane dotyczące pacjentów z cHL w wieku 65 lat lub starszych są zbyt ograniczone, aby pozwoliły na wyciągnięcie wniosków dotyczących tej populacji. U pacjentów z MPM, częstość występowania ciężkich działań niepożądanych i przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych była większa u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych (odpowiednio 68% i 35%) w porównaniu do wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem (odpowiednio 54% i 28%). Dane uzyskane od pacjentów z RCC w wieku 75 lat lub starszych, otrzymujących leczenie niwolumabem w skojarzeniu z kabozantynibem, są zbyt ograniczone, aby móc wyciągnąć wnioski dotyczące tej populacji. W badaniu dotyczącym niepłaskonabłonkowego NDRP (CA209057), profil bezpieczeństwa u pacjentów z wyjściowym zaburzeniem czynności nerek lub wątroby był porównywalny z populacją ogólną. Biorąc pod uwagę małą liczebność podgrup, wyniki te należy interpretować z ostrożnością.

Nie stwierdzono przypadków przedawkowania w badaniach klinicznych. W przypadku przedawkowania pacjentów należy uważnie monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych, a w razie potrzeby należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

Niwolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (HuMAb), z klasy immunoglobulin G4 (IgG4), które wiąże się z receptorem zaprogramowanej śmierci-1 (PD-1) i blokuje jego oddziaływanie z PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 jest ujemnym regulatorem aktywności limfocytów T i wykazano, że uczestniczy w kontroli odpowiedzi immunologicznej ze strony limfocytów T. Przyłączenie się do receptora PD-1 ligandów PD-L1 i PD-L2, które są obecne na komórkach prezentujących przeciwciała i mogą ulegać ekspresji w komórkach nowotworów lub w innych komórkach występujących w mikrośrodowisku guza, powoduje zahamowanie proliferacji limfocytów T oraz wydzielania cytokin. Niwolumab nasila odpowiedź limfocytów T, w tym odpowiedzi przeciwnowotworowe, poprzez zablokowanie przyłączania się ligandów PD-L1 i PD-L2 do receptora PD-1. W modelach myszy syngenicznych zablokowanie aktywności receptora PD-1 powodowało zmniejszenie wzrostu guza. Skojarzone działanie hamujące niwolumabu (anty-PD-1) i ipilimumabu (anty-CTLA-4) powoduje lepszą odpowiedź przeciwnowotworową w czerniaku z przerzutami. W mysich syngenicznych modelach nowotworów podwójna blokada PD-1 i CTLA-4 skutkowała synergistycznym działaniem przeciwnowotworowym.

1 ml konc. zawiera 10 mg niwolumabu. 1 fiol. 4 ml zawiera 40 mg niwolumabu. 1 fiol. 10 ml zawiera 100 mg niwolumabu. Niwolumab jest wytwarzany przez komórki jajnika chomika chińskiego z wykorzystaniem technologii rekombinacji DNA.