Ocaliva - kwas obetycholowy w leczeniu pierwotnego żółciowego zapalenia dróg żółciowych

Wskazania do stosowania

Ocaliva (kwas obetycholowy) jest wskazana w leczeniu pierwotnego żółciowego zapalenia dróg żółciowych (znanego również jako pierwotna marskość żółciowa wątroby) u dorosłych pacjentów:

• w skojarzeniu z kwasem ursodeoksycholowym (UDCA) u pacjentów z niedostateczną odpowiedzią na UDCA
• w monoterapii u pacjentów z nietolerancją UDCA

Lek działa poprzez selektywną i silną aktywację receptora farnezoidowego X (FXR), który odgrywa kluczową rolę w regulacji syntezy kwasów żółciowych, procesów zapalnych, zwłóknienia oraz szlaków metabolicznych w wątrobie i jelitach.

Dawkowanie i sposób podawania

Tabela 1. Schemat dawkowania leku Ocaliva

Tabletki można przyjmować niezależnie od posiłków. W przypadku jednoczesnego stosowania żywic wiążących kwasy żółciowe, Ocalivę należy podać co najmniej 4-6 godzin przed lub po przyjęciu żywicy.

Nie ma konieczności dostosowywania dawki UDCA u pacjentów przyjmujących jednocześnie kwas obetycholowy.

Postępowanie w przypadku silnego świądu:

• Zastosowanie żywic wiążących kwasy żółciowe lub leków przeciwhistaminowych
• Zmniejszenie dawki:
  • Do 5 mg co drugi dzień (przy nietolerancji dawki 5 mg raz na dobę)
  • Do 5 mg raz na dobę (przy nietolerancji dawki 10 mg raz na dobę)
• Czasowe przerwanie leczenia na okres do 2 tygodni, następnie wznowienie od mniejszej dawki
• Stopniowe zwiększanie dawki do 10 mg raz na dobę, jeśli jest tolerowana

W przypadku utrzymującego się, nieakceptowalnego świądu należy rozważyć przerwanie leczenia kwasem obetycholowym.

Dawkowanie w specjalnych grupach pacjentów:

• Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat): Nie ma konieczności dostosowywania dawki
• Pacjenci z niewydolnością nerek: Nie ma konieczności dostosowywania dawki
• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby:
  • Łagodne (klasa A w skali Child-Pugh): Bez konieczności dostosowania dawki
  • Umiarkowane do ciężkich (klasa B i C w skali Child-Pugh): Dawka początkowa 5 mg raz w tygodniu, z możliwością stopniowego zwiększania do 5 mg dwa razy w tygodniu, a następnie do 10 mg dwa razy w tygodniu (w odstępach co najmniej 3-dniowych) w zależności od odpowiedzi i tolerancji

Ocaliva nie jest wskazana do stosowania u dzieci i młodzieży w leczeniu pierwotnej marskości żółciowej wątroby.

Kluczowe jest monitorowanie parametrów biochemicznych wątroby podczas leczenia, ze szczególnym uwzględnieniem pierwszego miesiąca terapii, kiedy ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z czynnością wątroby jest największe.

Przeciwwskazania

Stosowanie leku Ocaliva jest przeciwwskazane w następujących przypadkach:

• Nadwrażliwość na kwas obetycholowy lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Całkowita niedrożność dróg żółciowych

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, zwłaszcza w stopniu umiarkowanym do ciężkiego, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z czynnością wątroby.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby:

U pacjentów stosujących kwas obetycholowy zaobserwowano:

• Zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT)
• Kliniczne objawy dekompensacji wątroby

Zdarzenia te mogą wystąpić już w pierwszym miesiącu leczenia, szczególnie przy stosowaniu dawek większych niż maksymalna zalecana dawka 10 mg raz na dobę. Konieczne jest regularne monitorowanie parametrów biochemicznych wątroby oraz obserwacja pacjenta pod kątem objawów pogorszenia czynności wątroby.

Świąd:

Silny świąd zgłoszono u 23% pacjentów stosujących dawkę 10 mg, 19% pacjentów z grupy dostosowywania dawki i 7% pacjentów otrzymujących placebo. Mediana czasu do wystąpienia silnego świądu wynosiła odpowiednio 11, 158 i 75 dni. Postępowanie w przypadku świądu obejmuje stosowanie żywic wiążących kwasy żółciowe, leków przeciwhistaminowych oraz modyfikację dawkowania Ocalivy.

Ocaliva nie ma istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Wpływ kwasu obetycholowego na inne leki:

• Warfaryna: Możliwe zmniejszenie wartości INR. Konieczne monitorowanie INR i ewentualne dostosowanie dawki warfaryny.
• Substraty CYP1A2: Możliwe zwiększenie ekspozycji na leki metabolizowane przez CYP1A2 (np. teofilina, tizanidyna). Zaleca się monitorowanie leczenia, szczególnie w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym.

Wpływ innych leków na kwas obetycholowy:

• Żywice wiążące kwasy żółciowe (cholestyramina, kolestypol, kolesewelam): Mogą zmniejszać skuteczność kwasu obetycholowego poprzez zmniejszenie jego absorpcji. Zaleca się zachowanie odstępu co najmniej 4-6 godzin między przyjmowaniem Ocalivy a żywic wiążących kwasy żółciowe.

Właściwe zarządzanie interakcjami lekowymi jest kluczowe dla optymalizacji skuteczności terapii i minimalizacji ryzyka działań niepożądanych.

Stosowanie w ciąży i podczas karmienia piersią

Ciąża: Brak danych dotyczących stosowania kwasu obetycholowego u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Jako środek ostrożności, nie zaleca się stosowania Ocalivy w okresie ciąży.

Karmienie piersią: Nie wiadomo, czy kwas obetycholowy przenika do mleka kobiecego. Na podstawie badań na zwierzętach i mechanizmu działania leku nie przewiduje się negatywnego wpływu na karmienie piersią lub rozwój dziecka. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub leczenia Ocalivą należy podjąć po rozważeniu korzyści dla dziecka i matki.

Płodność: Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność lub reprodukcję.

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to:

• Świąd (63% pacjentów)
• Zmęczenie (22% pacjentów)

Inne często występujące działania niepożądane obejmują:

• Zaburzenia endokrynologiczne: nieprawidłowości w czynności tarczycy
• Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy
• Zaburzenia serca: kołatanie serca
• Zaburzenia układu oddechowego: ból jamy ustnej i gardła
• Zaburzenia żołądka i jelit: bóle brzucha, dyskomfort, zaparcia
• Zaburzenia skóry: wypryski, wysypka
• Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: ból stawów
• Zaburzenia ogólne: obrzęk obwodowy, gorączka

Świąd jest najczęstszym powodem przerwania leczenia (10% w grupie otrzymującej 10 mg). Większość przypadków świądu występuje w pierwszym miesiącu leczenia, a objawy często ustępują wraz z kontynuacją terapii.

Przedawkowanie

Najwyższa pojedyncza dawka kwasu obetycholowego podana zdrowym ochotnikom wynosiła 500 mg. U pacjentów otrzymujących dawki 25 mg lub 50 mg dziennie (odpowiednio 2,5 i 5 razy więcej niż maksymalna zalecana dawka) obserwowano zależne od dawki zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby, w tym:

• Wodobrzusze
• Zaostrzenie pierwotnego żółciowego zapalenia dróg żółciowych
• Żółtaczka
• Wzrost aktywności aminotransferaz
• Podwyższone stężenie bilirubiny (do wartości ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy normy)

W przypadku przedawkowania pacjent powinien być pod stałą obserwacją, a leczenie powinno obejmować odpowiednie postępowanie podtrzymujące.

Właściwości farmakodynamiczne i mechanizm działania

Kwas obetycholowy jest selektywnym i silnym agonistą receptora farnezoidowego X (FXR), receptora jądrowego ulegającego znacznej ekspresji w wątrobie i jelitach. FXR pełni kluczową rolę regulacyjną w szlakach związanych z:

• Syntezą kwasów żółciowych
• Powstawaniem stanu zapalnego
• Zwłóknieniem
• Procesami metabolicznymi

Aktywacja FXR przez kwas obetycholowy prowadzi do:

• Zmniejszenia wewnątrzkomórkowego stężenia kwasów żółciowych w hepatocytach poprzez:
  • Zahamowanie syntezy de novo z cholesterolu
  • Zwiększenie transportu kwasów żółciowych z hepatocytów
• Zmniejszenia ogólnej puli krążących kwasów żółciowych
• Promowania wydzielania kwasów żółciowych
• Zmniejszenia ekspozycji wątroby na kwasy żółciowe

Mechanizm działania kwasu obetycholowego przyczynia się do zmniejszenia obciążenia wątroby kwasami żółciowymi, co może prowadzić do poprawy funkcji tego narządu u pacjentów z pierwotnym żółciowym zapaleniem dróg żółciowych.

Skład

Ocaliva dostępna jest w postaci tabletek powlekanych zawierających:

• 5 mg kwasu obetycholowego
• 10 mg kwasu obetycholowego

Właściwe dawkowanie i monitorowanie pacjenta podczas terapii Ocalivą jest kluczowe dla osiągnięcia optymalnej odpowiedzi terapeutycznej przy jednoczesnej minimalizacji ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.