Nibix

Wyszukaj produkt

Imatinib

kaps. twarde

400 mg

30 szt.

Doustnie

CHB

549,50

B ⁽¹⁾

bezpł.

Nibix

kaps. twarde

100 mg

60 szt.

Doustnie

CHB

274,75

B ⁽¹⁾

bezpł.

Wskazania do stosowania

Imatynib jest wskazany w leczeniu:

Dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) z chromosomem Philadelphia (Ph+), którzy nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu.
Dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy leczenie interferonem α jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby, lub w przebiegu przełomu blastycznego.
Dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią.
Dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii.
Dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR).
Dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym (HES) i/lub przewlekłą białaczką eozynofilową (CEL) z rearanżacją FIP1L1-PDGFRα.
Dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzowatymi włókniakomięsakami skóry (DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi i/lub z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego.

Skuteczność imatynibu oceniano na podstawie współczynnika ogólnej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz okresu przeżycia wolnego od progresji choroby w CML, współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w Ph+ ALL, MDS/MPD, współczynnika odpowiedzi hematologicznej w HES/CEL oraz na podstawie obiektywnego współczynnika odpowiedzi u dorosłych pacjentów z DFSP.

Doświadczenie ze stosowaniem imatynibu u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone. Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej (CML) brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.

Dawkowanie i sposób podawania

Pacjentom (dzieci), którzy nie są zdolni połknąć kapsułek, można sporządzić zawiesinę w szklance niegazowanej wody mineralnej lub soku jabłkowego. Zawiesina powinna być podana natychmiast po przygotowaniu.

Dawkowanie w CML u dorosłych pacjentów

Zalecane dawkowanie produktu leczniczego z imatinibem wynosi 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów w przebiegu przełomu blastycznego. Przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w którym liczba blastów we krwi lub szpiku jest ≥ 30% lub jako obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i śledzionie.

Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych leczenie imatynibem było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej.

U pacjentów, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką można rozważyć zwiększenie dawki z 600 mg do 800 mg (podawanych w dwóch dawkach po 400 mg) w leczeniu przełomu blastycznego w następujących przypadkach:

Postęp choroby (na każdym jej etapie)
Brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia
Brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia
Utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i/lub cytogenetycznej

Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.

Dawkowanie w CML u dzieci i młodzieży

Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m²). U dzieci w fazie przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m² na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg). Produkt można podawać w postaci jednej dawki na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części – jedną podawaną rano i drugą wieczorem.

Zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na stosowaniu u małej liczby dzieci i młodzieży. Brak doświadczenia w leczeniu dzieci poniżej 2 lat.

U dzieci, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m² do 570 mg/m²/dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg) w następujących przypadkach:

Postęp choroby (na każdym jej etapie)
Brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia
Brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia
Utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i/lub cytogenetycznej

Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.

Dawkowanie w Ph+ ALL u dorosłych pacjentów

Zalecana dawka imatynibu to 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą chorobą.

Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania imatynibu w dawce 600 mg/dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia imatynibem może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na imatynib dawała lepsze wyniki.

Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia imatynibem w dawce 600 mg/dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby.

Dawkowanie w Ph+ ALL u dzieci

Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m²). U dzieci z Ph+ ALL zaleca się dawkę dobową w wysokości 340 mg/m² (nie należy stosować dawki całkowitej większej niż 600 mg).

Dawkowanie w MDS/MPD

Zalecana dawka imatynibu to 400 mg/dobę u dorosłych pacjentów z MDS/MPD.

Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie imatynibem kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby. W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni – 60 miesięcy).

Dawkowanie w HES/CEL

Zalecana dawka imatynibu wynosi 100 mg/dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL.

Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku reakcji niepożądanych na lek, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie.

Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść.

Dawkowanie w DFSP

U dorosłych pacjentów z DFSP zalecana dawka produktu leczniczego to 800 mg/dobę.

Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane

Pozahematologiczne działania niepożądane:

W przypadku wystąpienia poważnych, pozahematologicznych działań niepożądanych należy przerwać leczenie imatynibem do czasu ich ustąpienia. Następnie w zależności od początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie.

Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie górną granicę normy należy zaprzestać podawania imatynibu do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotna wartość górnej granicy normy, a aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej granicy normy. Leczenie imatynibem można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg, lub z 600 mg do 400 mg, lub z 800 mg do 600 mg, a u dzieci z 340 mg/m² do 260 mg/m² na dobę.

Hematologiczne działania niepożądane:

Zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli.

Dostosowanie dawki u pacjentów z neutropenią i trombocytopenią
Wskazanie	ANC	Płytki krwi	Postępowanie
HES/CEL (dawka początkowa 100 mg)	<1,0 x 10⁹/l	<50 x 10⁹/l	Przerwać podawanie imatynibu aż do chwili, gdy ANC ≥1,5 x 10⁹/l a płytki krwi ≥75 x 10⁹/l. Ponownie rozpocząć leczenie imatynibem w dawce stosowanej uprzednio.
MDS/MPD (dawka początkowa 400 mg) HES/CEL (po dawce 400 mg)	<1,0 x 10⁹/l	<50 x 10⁹/l	Przerwać leczenie do czasu gdy ANC ≥1,5 x 10⁹/l a płytki krwi ≥75 x 10⁹/l. Ponownie rozpocząć leczenie imatynibem w dawce stosowanej uprzednio. W przypadku ponownego zmniejszenia ANC <1,0 x 10⁹/l i/lub płytki krwi <50 x 10⁹/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania imatynibu w dawce zmniejszonej do 300 mg.
CML w fazie przewlekłej u dzieci i młodzieży (dawka 340 mg/m²)	<1,0 x 10⁹/l	<50 x 10⁹/l	Przerwać podawanie produktu aż do chwili, gdy ANC ≥1,5 x 10⁹/l, a płytki krwi ≥75 x 10⁹/l. Ponownie rozpocząć leczenie produktem w dawce stosowanej uprzednio. W razie ponownego wystąpienia ANC <1,0 x 10⁹/l, i/lub płytki krwi <50 x 10⁹/l należy przerwać podawanie produktu aż do chwili, gdy ANC ≥1,5 x 10⁹/l, a płytki krwi ≥75 x 10⁹/l i wznowić stosowanie produktu w dawce 260 mg/m².
Przełom blastyczny w CML (dawka początkowa 600 mg)	<0,5 x 10⁹/l	<10 x 10⁹/l	Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja). Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu do 400 mg. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 300 mg. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie produktem do czasu, gdy ANC ≥1 x 10⁹/l i płytki krwi ≥20 x 10⁹/l; następnie, należy ponownie podjąć leczenie podając dawkę 300 mg.
CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego u dzieci i młodzieży (dawka początkowa 340 mg/m²)	<0,5 x 10⁹/l	<10 x 10⁹/l	Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja). Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu do 260 mg/m². Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 200 mg/m². Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie produktem do czasu, gdy ANC ≥1 x 10⁹/l i płytki krwi ≥20 x 10⁹/l; następnie, należy ponownie podjąć leczenie podając dawkę 200 mg/m².

Dawkowanie należy dostosowywać indywidualnie w zależności od odpowiedzi na leczenie i występowania działań niepożądanych. Konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych i biochemicznych podczas całego okresu leczenia.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Brak danych dotyczących stosowania u dzieci z CML poniżej 2 roku życia. W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności imatynibu u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL w wieku poniżej 18 lat.

Niewydolność wątroby

Imatynib jest głównie metabolizowany przez wątrobę. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg/dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji.

Niewydolność nerek

Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę 400 mg/dobę jako dawkę początkową. U pacjentów dializowanych lub z ostrą niewydolnością nerek zalecaną dawką początkową jest również 400 mg. Jednakże, u tych pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć a w przypadku braku skuteczności, można ją zwiększyć.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Nie ma konieczności specjalnego dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas stosowania imatynibu mogą wystąpić interakcje z innymi lekami. Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu:

Silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol)
Substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd)
Substratów CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfaryna)
Silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina)

Należy monitorować czynność tarczycy u pacjentów po tyreoidektomii otrzymujących lewotyroksynę.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy ściśle monitorować morfologię krwi i aktywność enzymów wątrobowych. Możliwe jest uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby.

Należy kontrolować masę ciała pacjentów ze względu na ryzyko zatrzymania płynów. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobami serca.

U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym i zajęciem serca należy rozważyć wykonanie badań kardiologicznych przed rozpoczęciem leczenia.

Należy monitorować pacjentów pod kątem krwawień z przewodu pokarmowego i krwawień wewnątrz guza, szczególnie u pacjentów z GIST.

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się korektę odwodnienia i leczenie hiperurykemii ze względu na ryzyko zespołu rozpadu guza.

Należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Możliwe jest wystąpienie neutropenii i trombocytopenii.

U dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania należy monitorować wzrost ze względu na ryzyko opóźnienia wzrostu.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy, zaburzeń widzenia i senności podczas leczenia.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Imatynib może wchodzić w interakcje z wieloma lekami, w tym:

Inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol) - mogą zwiększać stężenie imatynibu
Induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna) - mogą zmniejszać stężenie imatynibu
Substraty CYP3A4 (np. symwastatyna) - imatynib może zwiększać ich stężenie
Substraty CYP2D6 (np. metoprolol) - imatynib może zwiększać ich stężenie
Warfaryna - imatynib może nasilać jej działanie przeciwzakrzepowe
Paracetamol - imatynib może hamować jego metabolizm
Lewotyroksyna - imatynib może zmniejszać jej działanie

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu imatynibu z tymi lekami i w razie potrzeby dostosować dawkowanie.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania imatynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla płodu nie jest znane. Imatynibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli lek jest stosowany u kobiety ciężarnej, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Imatynib i jego czynny metabolit przenikają do mleka matki. Ze względu na potencjalne ryzyko dla niemowlęcia, kobiety stosujące imatynib nie powinny karmić piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu imatynibu na płodność u ludzi. Pacjenci zwracający uwagę na swoją płodność powinni skonsultować się z lekarzem.

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane (≥10%) związane ze stosowaniem imatynibu to:

Nudności
Wymioty
Biegunka
Bóle brzucha
Zmęczenie
Bóle mięśni
Kurcze mięśni
Wysypka
Obrzęki (głównie okołooczodołowe i kończyn dolnych)

Często obserwowano również:

Neutropenię
Trombocytopenię
Niedokrwistość
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Rzadziej występowały poważne działania niepożądane, takie jak:

Krwawienia z przewodu pokarmowego
Krwawienia wewnątrz guza
Zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc)
Niewydolność serca
Niewydolność wątroby
Zespół rozpadu guza

Pełna lista działań niepożądanych jest bardzo obszerna. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani podczas leczenia, a wszelkie niepokojące objawy należy zgłaszać lekarzowi.

Przedawkowanie

Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecana dawka lecznicza jest ograniczone. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Zgłaszane objawy przedawkowania obejmowały nudności, wymioty, biegunkę, wysypkę, obrzęki, zmęczenie, bóle mięśni, trombocytopenię, pancytopenię, ból brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu oraz zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych.

Właściwości farmakologiczne

Mechanizm działania

Imatynib jest małą cząsteczką inhibitora kinazy białkowo-tyrozynowej, która silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej Bcr-Abl oraz wielu receptorów kinaz tyrozynowych, w tym:

Kit
Receptora czynnika wzrostu komórek macierzystych (SCF)
Receptory domeny dyskoidynowej (DDR1 i DDR2)
Receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R)
Receptory α i β płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-α i PDGFR-β)

Imatynib może również hamować procesy komórkowe, w aktywacji których pośredniczą wymienione receptory kinaz.

Wnioski

Imatynib jest skutecznym lekiem w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej i innych nowotworów związanych z nieprawidłową aktywnością kinaz tyrozynowych. Wymaga jednak ścisłego monitorowania pacjenta ze względu

1) Chemioterapia
Załącznik: C.70.a.; C.70.b.; C.70.c.; C.70.d.

Wskazania

Imatynib jest wskazany w leczeniu: dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. CML) z chromosomem Philadelphia (bcr-abl, Ph+), którzy nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu; dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy leczenie interferonem α jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby, lub w przebiegu przełomu blastycznego; dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią; dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii; dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (ang. MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang. PDGFR); dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym (ang. HES) i/lub przewlekłą białaczką eozynofilową (ang.CEL) z rearanżacją FIP1L1-PDGFRα. Nie oceniano wpływu imatynibu na wynik transplantacji szpiku. Imatynib jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzowatymi włókniakomięsakami skóry (ang. DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi i/lub z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego. U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży, skuteczność imatynibu została oceniona na podstawie współczynnika ogólnej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz okresu przeżycia wolnego od progresji choroby w CML, współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w Ph+ ALL, MDS/MPD, współczynnika odpowiedzi hematologicznej w HES/CEL oraz na podstawie obiektywnego współczynnika odpowiedzi u dorosłych pacjentów z DFSP. Doświadczenie ze stosowaniem imatynibu u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone. Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej (CML) brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.

Dawkowanie

Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi. Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody, w celu zminimalizowania ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki po 400 mg lub 600 mg należy podawać raz/dobę, natomiast dobową dawkę 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po 400 mg, rano i wieczorem. Pacjentom (dzieci), którzy nie są zdolni połknąć kapsułek, można sporządzić zawiesinę w szklance niegazowanej wody mineralnej lub soku jabłkowego. Zawiesina powinna być podana natychmiast po przygotowaniu. Ponieważ w badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję, a potencjalne ryzyko dla płodu ludzkiego nie jest znane, kobiety w wieku rozrodczym, które otwierają kapsułki należy poinstruować, żeby postępowały ostrożnie z ich zawartością; unikały kontaktu proszku ze skórą, oczami oraz nie wdychały go. Należy natychmiast umyć ręce po kontakcie z otwartymi kaps. Dawkowanie w CML u dorosłych pacjentów. Zalecane dawkowanie produktu leczniczego z imatinibem wynosi 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów w przebiegu przełomu blastycznego. Przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w którym liczba blastów we krwi lub szpiku jest ≥ 30% lub jako obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i śledzionie. Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych leczenie imatynibem było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej. U pacjentów, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką można rozważyć zwiększenie dawki z 600 mg do 800 mg (podawanych w dwóch dawkach po 400 mg) w leczeniu przełomu blastycznego w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); braku zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 m-cach leczenia; braku odpowiedzi cytogenetycznej po 12 m-cach leczenia lub utraty osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i/lub cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych. Dawkowanie w CML u dzieci i młodzieży. Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie pc. (mg/m²pc.). U dzieci w fazie przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m2 pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg). Produkt można podawać w postaci jednej dawki/dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części – jedną podawaną rano i drugą wieczorem. Zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na stosowaniu u małej liczby dzieci i młodzieży. Brak doświadczenia w leczeniu dzieci poniżej 2 lat. U dzieci, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m2 pc do 570 mg/m2 pc./dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 m-cach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 m-cach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i/lub cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych. Dawkowanie w Ph+ ALL u dorosłych pacjentów. Zalecana dawka imatynibu to 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą chorobą. Schemat dawkowania: na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania imatynibu w dawce 600 mg/dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia imatynibem może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na imatynib dawała lepsze wyniki. Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia imatynibem w dawce 600 mg/dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby. Dawkowanie w Ph+ ALL u dzieci. Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m pc.). U dzieci z Ph+ ALL zaleca się dawkę dobową w wysokości 340 mg/m 2 pc. (nie należy stosować dawki całkowitej większej niż 600 mg). Dawkowanie w MDS/MPD. Zalecana dawka imatynibu to 400 mg/dobę u dorosłych pacjentów z MDS/MPD. Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie imatynibem kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby. W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 m-cy (24 dni – 60 m-cy). Dawkowanie w HES/CEL. Zalecana dawka imatynibu wynosi 100 mg/dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL. Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku reakcji niepożądanych na lek, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie. Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść. Dawkowanie w DFSP. U dorosłych pacjentów z DFSP zalecana dawka produktu leczniczego to 800 mg/dobę. Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane. Pozahematologiczne działania niepożądane. W przypadku wystąpienia poważnych, pozahematologicznych działań niepożądanych należy przerwać leczenie imatynibem do czasu ich ustąpienia. Następnie w zależności od początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie. Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie górną granicę normy należy zaprzestać podawania imatynibu do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotna wartość górnej granicy normy, a aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej granicy normy. Leczenie imatynibem można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg, lub z 600 mg do 400 mg, lub z 800 mg do 600 mg, a u dzieci z 340 mg/m2 pc. do 260 mg/m2 pc. na dobę. Hematologiczne działania niepożądane. Zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli. Dostosowanie dawki u pacjentów z neutropenią i trombocytopenią: HES/CEL (dawka początkowa 100 mg): ANC < 494448 x 4948⁵⁷47l i/lub płytki krwi <5348 x 4948⁵⁷47l - przerwać podawanie imatynibu aż do chwili, gdy ANC ≥ 494453 x 4948⁵⁷47l44 a płytki krwi ≥ 5553 x 10⁹/l 59 ponownie rozpocząć leczenie imatynibem w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). MDS/MPD (dawka początkowa 400 mg) HES/CEL (po dawce 400 mg): ANC <494448 x 4948⁵⁷47l i/lub płytki krwi <5348 x 4948⁵⁷47l - przerwać leczenie do czasu gdy ANC ≥ 494453 x 4948⁵⁷47l44 a płytki krwi ≥ 5553 x 10⁹/l 59 πonownie rozpocząć leczenie imatynibem w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego); w przypadku ponownego zmniejszenia ANC <494448 x 4948⁵⁷47l i/lub płytki krwi <5348 x 4948⁵⁷47l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania imatynibu w dawce zmniejszonej do 300 mg. CML w fazie przewlekłej u dzieci i młodzieży (dawka 340 mg/m²): ANC <1,0 x 10⁹/l i/lub płytki krwi <50 x 10⁹/l - przerwać podawanie produktu aż do chwili, gdy ANC ≥1,5 x 10⁹/l, a płytki krwi ≥75 x 10⁹/l; ponownie rozpocząć leczenie produktem w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego); w razie ponownego wystąpienia ANC ≥1,0 x 10⁹/l, i/lub płytki krwi ≥05 x 10⁹/l należy przerwać podawanie produktu aż do chwili, gdy ANC ≥1,5 x 10⁹/l, a płytki krwi ≥75 x 10⁹/l i wznowić stosowanie produktu w dawce 260 mg/m². Przełom blastyczny w CML (dawka początkowa 600 mg): ANC <0,5 x 10⁹/l i/lub płytki krwi <10 x 10⁹/l (wystąpiło później niż po m-cu leczenia) - sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja); jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu do 400 mg; jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tyg., dawkę należy zmniejszyć do 300 mg; jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tyg. i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie produktem do czasu, gdy ANC ≥1 x 10⁹/l i płytki krwi ≥20 x 10⁹/l; następnie, należy ponownie podjąć leczenie podając dawkę 300 mg. CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego u dzieci i młodzieży (dawka początkowa 340 mg/m² pc.): ANC <0,5 x 10⁹/l i/lub płytki krwi <10 x 10⁹/l (wystąpiło później niż po m-cu leczenia) - sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja); jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu do 260 mg/m²; jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tyg., dawkę należy zmniejszyć do 200 mg/m²; jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tyg. i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie produktem do czasu, gdy ANC ≥1 x 10⁹/l i płytki krwi ≥20 x 10⁹/l; następnie, należy ponownie podjąć leczenie podając dawkę 200 mg/m². Stosowanie u dzieci i młodzieży. Brak danych dotyczących stosowania u dzieci z CML poniżej 2 rż. W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności imatynibu u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL w wieku poniżej 18 lat. Niewydolność wątroby. Imatynib jest głównie metabolizowany przez wątrobę. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać min. zalecaną dawkę 400 mg/dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji. Klasyfikacja zaburzeń wątroby: łagodne - bilirubina całkowita = 1,5 GGN, AspAT >GGN (może być w normie lub GGN); umiarkowane - bilirubina całkowita: >1,5-3,0 GGN, AspAT dowolna wartość; ciężkie- bilirubina całkowita: >3-10 GGN, AspAT dowolna wartość. Ponieważ klirens imatynibu jest znikomy, nie należy spodziewać się zmniejszenia klirensu wolnego imatynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (Cl_Cr 20-59 ml/min) powinni otrzymywać min. zalecaną dawkę 400 mg/dobę jako dawkę początkową. Ponieważ dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów dializowanych lub z ostrą niewydolnością nerek (Cl_Cr <20 ml/min) są ograniczone, zalecaną dawką początkową jest również 400 mg. Jednakże, u tych pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć a w przypadku braku skuteczności, można ją zwiększyć. Stosowanie u osób w podeszłym wieku. Nie prowadzono osobnych badań farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20% pacjentów powyżej 65 lat nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma konieczności specjalnego dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

Uwagi

Zalecaną dawkę należy podawać doustnie wraz z posiłkiem i dużą szklanką wody, aby zminimalizować ryzyko podrażnień przewodu pokarmowego. Dawki 400 mg lub 600 mg powinny być podawane raz/dobę, natomiast dawkę dobową 800 mg należy podawać w dawce 400 mg 2x/dobę, rano i wieczorem. Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać kaps., ich zawartość można rozpuścić w szklance wody niegazowanej lub soku jabłkowego. Należy zachować odpowiednią ilość napoju dla wymaganej liczby kaps. (ok. 50 ml/100 mg kaps., 200 ml dla 400 mg) i wymieszać za pomocą łyżki. Zawiesina powinna być podawana od razu po przygotowaniu. Ponieważ badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, a potencjalne ryzyko dla płodu ludzkiego nie jest znane, kobiety w wieku rozrodczym, które będą otwierać kaps., powinny zachować szczególną ostrożność i unikać kontaktu zawartości kaps. ze skórą lub oczami. Natychmiast po kontakcie z otwartą kaps. należy dokładnie umyć ręce.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności

W przypadku stosowania produktu równocześnie z innymi produktami leczniczymi istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji. Należy zachować ostrożność podczas stosowania imatynibu z ketokonazolem lub innymi silnymi inhibitorami CYP3A4, substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna lub pimozyd) lub substratami CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfaryna i inne pochodne kumaryny). Jednoczesne podawanie imatynibu z innymi produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca Hypericum perforatum) może istotnie zmniejszać ekspozycję na produkt leczniczy, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego nie należy stosować jednocześnie silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu. W czasie leczenia imatynibem, donoszono o klinicznych przypadkach niedoczynności tarczycy, występujących u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano lewotyroksynę. Należy ściśle monitorować aktywność TSH u takich pacjentów. Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13% jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy szczegółowo monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych. Należy zauważyć, że pacjenci z GIST mogą mieć przerzuty do wątroby, które mogą prowadzić do zaburzenia jej czynności. Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę wątroby. W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu i schematów chemioterapii, o których wiadomo, że mogą powodować zaburzenia czynności wątroby. U ok. 2, 5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML, przyjmujących imatynib występowało znacznego stopnia zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, powierzchowny obrzęk). Dlatego jest wysoce wskazane regularne kontrolowanie mc. pacjentów. Nieoczekiwane, szybkie zwiększenie mc. należy dokładnie przeanalizować. W razie konieczności należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i inne działania terapeutyczne. W badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności serca. Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością nerek w wywiadzie a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi niewydolności serca wymagają oceny lekarskiej i leczenia. U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym i zajęciem serca, rozpoczęcie leczenia imatynibem było związane z występowaniem pojedynczych przypadków wstrząsu kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory. Donoszono, że stan ten jest odwracalny po podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu. Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania niepożądane ze strony serca, należy przed rozpoczęciem leczenia dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL. Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem eozynofilów. Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi związanymi z wysokim stężeniem eozynofilów, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem, wykonanie echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy. Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1-2 mg/kg) przez 1-2 tyg. na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu. W badaniu z udziałem pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i/lub z przerzutami stwierdzono zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego jak i krwawienia wewnątrz guza. Na podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (np. wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby identyfikować pacjentów z GIST do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia 1-go z tych dwóch rodzajów krwawienia. Ponieważ zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień jest cechą charakterystyczną i naturalnym obrazem klinicznym GIST, należy zastosować standardowe postępowanie i procedury w celu monitorowania i leczenia krwawienia u wszystkich pacjentów. Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS), przed rozpoczęciem leczenia produktem, zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie zmniejszające zwiększone stężenie kwasu moczowego. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie produktem pacjentów chorych na CML może być związane z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii. Jednakże pojawienie się zmniejszonej liczby krwinek prawdopodobnie zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym, niż u pacjentów w fazie przewlekłej CML. W takich przypadkach można przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę leku. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa). U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, całkowity wpływ imatynibu zawartego w osoczu na organizm wydaje się być większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to prawdopodobnie spowodowane zwiększonym stężeniem α kwaśniej glikoproteiny (AGP), białka wiążącego imatynib, w osoczu u tych pacjentów. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy stosować min. dawkę początkową. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć. Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania. Długoterminowe skutki długotrwałego leczenia imatynibem na wzrost u dzieci nie są znane. Dlatego jest zalecane ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci w czasie leczenia imatynibem. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Pacjentów należy uprzedzić, że w czasie leczenia imatynibem mogą wystąpić u nich takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia lub senność. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Interakcje

Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 (np. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna) mogą spowalniać metabolizm imatynibu i powodować zwiększenie jego stężenia. Obserwowano znacząco większe narażenie na imatynib (średnie wartości C_max i AUC imatynibu wzrosły odpowiednio o 26% i 40%) zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano jednorazowo ketokonazol (inhibitor CYP3A4). Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania imatynibu z inhibitorami enzymów rodziny CYP3A4. Substancje będące induktorami CYP3A4 (np.: deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon lub Hypericum perforatum - ziele dziurawca) mogą istotnie zmniejszyć ekspozycję na imatynib potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Uprzednie wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg, a następnie jednokrotne podanie dawki 400 mg spowodowało zmniejszenie C_max i AUC_(0-_∞₎ odpowiednio o co najmniej 54% i 74%, w stosunku do wartości uzyskanych bez uprzedniego podawania ryfampicyny. Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych imatynibem podczas przyjmowania leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy (EIAED), takich jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. Pole pod krzywą AUC zależności stężenia imatynibu w osoczu od czasu zmniejszyło się o 73% w porównaniu z pacjentami, którzy nie przyjmowali leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu. Imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości C_max i AUC symwastatyny (substratu CYP3A4) odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie. Wskazuje to na hamowanie aktywności CYP3A4 przez imatynib. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie podawania imatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (np. cyklosporyna lub pimozyd). Imatynib może zwiększać stężenie innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. triazolobenzodiazepin, blokerów kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny, niektórych inhibitorów reduktazy HMG-CoA tj. statyn, i innych). Ponieważ warfaryna jest metabolizowana przez CYP2C9, pacjenci, u których wymagane jest stosowanie leków przeciwzakrzepowych powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę standardową. In vitro imatynib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które mają wpływ na aktywność CYP3A4. Imatynib w dawce 400 mg podawanej 2x/dobę wykazuje działanie hamujące metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, przy czym C_max i AUC metoprololu jest zwiększone o ok. 23% (90%CI [1,16-1,30]). Wydaje się, że jeśli imatynib jest stosowany równocześnie z substratami CYP2D6, modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jednakże, zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak metoprolol. U pacjentów leczonych metoprololem należy rozważyć monitorowanie kliniczne. In vitro imatynib hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58,5 µmol/l. Tego zjawiska nie obserwowano in vivo po podaniu imatynibu 400 mg oraz paracetamolu w dawce 1000 mg. Większe dawki imatynibu i paracetamolu nie były badane. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie duże dawki imatynibu i paracetamolu. U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu. Dlatego też zalecana jest ostrożność. Jednakże mechanizm obserwowanej interakcji nie jest obecnie znany. Istnieją kliniczne doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu imatynibu i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL, ale interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane. Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, np. hepatotoksyczność, mielosupresja czy inne, mogą się nasilać. Donoszono, że jednoczesne stosowanie z L-asparaginazą mogło wiązać się ze zwiększeniem hepatotoksyczności. Dlatego stosowanie imatynibu w połączeniu z innymi lekami wymaga szczególnej ostrożności.

Ciąża i laktacja

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania imatynibu u kobiet w ciąży. Jednakże badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla płodu nie jest znane. Produktu nie stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli produkt leczniczy jest stosowany u kobiety ciężarnej, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia. Informacje dotyczące przenikania imatynibu do mleka matki są ograniczone. Badania z udziałem 2 kobiet karmiących wykazały, że zarówno imatynib, jak i jego czynny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Proporcja stężenia w mleku do stężenia w osoczu, badana u 1 z pacjentek wynosiła 0,5 dla imatynibu i 0,9 dla metabolitu, co sugeruje większe przenikanie metabolitu do mleka. Biorąc pod uwagę połączone stężenie imatynibu i metabolitu oraz maks. dzienne spożycie mleka przez niemowlęta, całkowite przewidywane narażenie jest małe (~10% dawki leczniczej). Jednakże, ponieważ skutki narażenia niemowlęcia na małe dawki imatynibu są nieznane, kobiety stosujące imatynib nie powinny karmić piersią. W badaniach nieklinicznych wykazano brak wpływu na płodność samców i samic szczura. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów otrzymujących imatynib, dotyczących wpływu na płodność i gametogenezę. Pacjenci zwracający uwagę na swoją płodność, powinni skonsultować się z lekarzem.

Działania niepożądane

Pacjenci w zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych mogą mieć szereg objawów, których związek z działaniami niepożądanymi jest trudny do ustalenia ze względu na różnorodność objawów związanych z chorobą podstawową, jej postępem i jednoczesnym przyjmowaniem licznych produktów leczniczych. W badaniach klinicznych z przewlekłą białaczką szpikową (CML) przerwanie leczenia ze względu na wystąpienie działań niepożądanych leku odnotowano u 2,4% pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą, u 4% pacjentów w późnym okresie fazy przewlekłej, u których terapia interferonem okazała się nieskuteczna, u 4% pacjentów w fazie akceleracji choroby po niepowodzeniu terapii interferonem oraz u 5% pacjentów z przełomem blastycznym po niepowodzeniu terapii interferonem. W badaniach klinicznych dotyczących GIST leczenie przerwano u 4% pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z lekiem. Poza 2 wyjątkami działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach. U pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji, niż u pacjentów z GIST, co jest prawdopodobnie związane z chorobą podstawową. W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub z przerzutami GIST u 7 pacjentów (5%) wystąpiły objawy niepożądane w stopniu 3 lub 4 wg CTC w postaci krwawienia z przewodu pokarmowego (3 pacjentów), krwawienia wewnątrz guza (3 pacjentów) lub obydwu rodzajów krwawień (1 pacjent). Umiejscowienie guza w przewodzie pokarmowym może być przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego. Krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrz guza mogą być ciężkie i czasami mogą zakończyć się zgonem. Do najczęściej zgłaszanych (≥10%) działań niepożądanych związanych ze stosowaniem imatynibu w obu wskazaniach należały: nudności o niewielkim nasileniu, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie, bóle mięśni, kurcze mięśni i wysypka. We wszystkich badaniach często obserwowano powierzchowne obrzęki zlokalizowane głównie wokół oczu i obrzęki kończyn dolnych. Jednakże rzadko były one ciężkie i ustępowały po podaniu diuretyków, innych środków wspomagających, lub po zmniejszeniu dawki imatynibu. Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano przemijające działanie uszkadzające wątrobę w postaci podwyższonej aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii. Różnorodne działania niepożądane, takie jak: wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i gwałtowne zwiększenie mc. z obecnością lub bez obecności obrzęków powierzchniowych można ogólnie opisać jako „zatrzymanie płynów”. Działania te najczęściej ustępują po tymczasowym odstawieniu imatynibu oraz podaniu diuretyków i innych środków pomocniczych. Jednak niektóre z wyżej wymienionych działań niepożądanych mogą być poważne, lub stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia - opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym, spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek. W badaniach klinicznych u dzieci nie stwierdzono szczególnych działań niepożądanych. Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) zakażenia wirusem Herpes zoster, Herpes simplex, zapalenie nosogardła, zapalenie płuc (zgłaszano najczęściej u pacjentów z CML po transformacji oraz u pacjentów z GIST), zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, zapalenia górnych dróg oddechowych, grypa, zapalenia układu moczowego, zapalenie żołądka i jelit, posocznica; (rzadko) zakażenia grzybicze. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (rzadko) zespół rozpadu guza. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość: (często) pancytopenia, neutropenia z gorączką; (niezbyt często) trombocytoza, limfopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych; (rzadko) niedokrwistość hemolityczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) jadłowstręt; (niezbyt często) hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia, zmniejszony apetyt, odwodnienie, dna, hiperurikemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, hiponatremia; (rzadko) hiperkaliemia, hipomagnezemia. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność; (niezbyt często) depresja, osłabienie popędu płciowego, lęk; (rzadko) stan splątania. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy (występował najczęściej u pacjentów z GIST); (często) zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica; (niezbyt często) migrena, senność, omdlenia, neuropatia obwodowa, zaburzenia pamięci, rwa kulszowa, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwotok mózgowy; (rzadko) zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego. Zaburzenia oka: (często) obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy, zapalenie spojówek, suchość oka, nieostre widzenie; (niezbyt często) podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok twardówkowy, krwotok z siatkówki, zapalenie powiek, obrzęk plamki; (rzadko) zaćma, jaskra, tarcza zastoinowa. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) zawroty głowy, szum uszny, utrata słuchu. Zaburzenia serca: (niezbyt często) kołatania, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność serca (w analizie pacjento-lat, zdarzenia niepożądane ze strony serca, w tym zastoinowa niewydolność serca były częściej obserwowane u pacjentów z CML po transformacji niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej), obrzęk płuc; (rzadko) niemiarowość, migotanie przedsionków, zatrzymanie akcji serca, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wysięk osierdziowy. Zaburzenia naczyniowe: (często) zaczerwienie twarzy, krwotok zaczerwienienia twarzy występowały najczęściej u pacjentów z GIST, a krwawienie [krwiak, krwotok] było najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji [CML-AP i CML-BC]; (niezbyt często) nadciśnienie, krwiak, zimne palce nóg i rąk, niedociśnienie, zespół Raynauda. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszności, krwawienie z nosa, kaszel; (niezbyt często) wysięk opłucnowy (zgłaszano częściej u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji [CML-AP i CML-BC] niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej), ból gardła i krtani, zapalenie gardła; (rzadko) ból związany z zapaleniem opłucnej, zwłóknienie płuc, nadciśnienie płucne, krwotok płucny. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha (ból brzucha i krwotok z przewodu pokarmowego były najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST); (często) wzdęcia brzucha z oddawaniem wiatrów, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcie, suchość jamy ustnej, zapalenie żołądka; (niezbyt często) zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego, odbijanie się, smołowate stolce, zapalenie przełyku, wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty, zapalenie warg, utrudnione przełykanie, zapalenie trzustki; (rzadko) zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, stan zapalny jelita grubego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych: (niezbyt często) hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka; (rzadko) niewydolność wątroby (zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby i martwicy wątroby zakończonych zgonem), martwica wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) obrzęk okołooczodołowy, zapalenie skóry/wypryski/wysypka; (często) świąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty nocne, reakcja nadwrażliwości na światło; (niezbyt często) wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka, wylew krwawy podskórny, wzmożona tendencja do występowania siniaków, skąpe owłosienie, odbarwienie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łamliwość paznokci, zapalenie mieszków włosowych, wybroczyny, łuszczyca, plamica, nadmierna pigmentacja skóry, wysypki pęcherzowe; (rzadko) ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta), przebarwienia paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, leukoklastyczne zapalenie naczyń, zespół Stevens-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) kurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w tym bóle mięśni, bóle stawów i bóle kości (bóle mięśniowo-szkieletowe i związane z nimi działania); (często) obrzęk stawów; (niezbyt często) sztywność stawów i mięśni; (rzadko) osłabienie mięśni, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) ból nerki, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, częste oddawanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) ginekomastia, zaburzenia erekcji, nadmierne krwawienie miesięczne, nieregularne miesiączki, zaburzenia seksualne, ból brodawek sutkowych, powiększenie piersi, obrzęk moszny; (rzadko) krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel jajnika. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zatrzymanie płynów i obrzęk, uczucie zmęczenia; (często) osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze, zesztywnienie mięśni; (niezbyt często) ból klatki piersiowej, złe samopoczucie. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie mc. (często) zmniejszenie mc.; (niezbyt często) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi; (rzadko) zwiększenie aktywności amylazy we krwi. Działania niepożądane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (nieznana) krwotok z guza/martwica guza. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia układu nerwowego: (nieznana) obrzęk mózgu. Zaburzenia oka: (nieznana) krwotok do ciała szklistego. Zaburzenia serca: (nieznana) zapalenie osierdzia, tamponada serca. Zaburzenia naczyniowe: (nieznana) zakrzepica/zator. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (nieznana) ostra niewydolność oddechowa (przypadki zgonu zgłaszano u pacjentów z chorobą zaawansowaną, ciężkimi zakażeniami, znaczną neutropenią i innymi poważnymi chorobami współistniejącymi), śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (nieznana) niedrożność jelita, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie uchyłka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (nieznana) erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa; (nieznana) rogowacenie liszajowate, liszaj płaski; (nieznana) martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (nieznana) jałowa martwica głowy kości udowej/martwica głowy kości udowej; (nieznana) opóźnienie wzrostu u dzieci. We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór krwinek, a zwłaszcza częste występowanie neutropenii i małopłytkowości. Sugerowano, że zmiany te występują z większą częstością u pacjentów leczonych dużymi dawkami ≥750 mg (badania I fazy). Jednak niedobór krwinek miał także ścisły związek ze stopniem zaawansowania choroby. Częstość występowania neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC <1,0 x 10⁹/l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi <50 x 10⁹/l) była 4-6 x większa u pacjentów w przełomie blastycznym i fazie akceleracji choroby (59-64% i 44-63% odpowiednio dla neutropenii i małopłytkowości) w porównaniu z pacjentami z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej choroby (16,7% neutropenia i 8,9% trombocytopenia). U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w przewlekłej fazie choroby neutropenię 4 stopnia (ANC <0,5 x 10⁹/l) i trombocytopenię 4 stopnia (liczba płytek krwi <10 x 10⁹/l) obserwowano odpowiednio u 3,6% i <1% pacjentów. Średni czas trwania neutropenii i trombocytopenii wynosił odpowiednio 2-3 tyg. oraz 3-4 tyg. W takich przypadkach zwykle zmniejsza się dawkę leku lub okresowo przerywa się leczenie imatynibem. Sporadycznie objawy te mogą być przyczyną rezygnacji z dalszego stosowania leku. U dzieci i młodzieży z CML najczęściej obserwowanymi zaburzeniami były niedobory krwinek 3 lub 4 stopnia obejmujące neutropenię, trombocytopenię i anemię. Zasadniczo występowały one w czasie kilku 1-szych m-cy leczenia. W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi GIST, niedokrwistość 3 i 4 stopnia występowała odpowiednio u 5,4% i 0,7% pacjentów. Przynajmniej u części pacjentów mogło to być związane z krwawieniami z przewodu pokarmowego oraz krwawieniami wewnątrz guza. Neutropenię stopnia 3 i 4 stwierdzono odpowiednio u 7,5% i 2,7% pacjentów, a trombocytopenię stopnia 3 u 0,7% pacjentów. U żadnego pacjenta nie stwierdzono trombocytopenii 4 stopnia. Zmniejszenie liczby białych krwinek oraz granulocytów obojętnochłonnych występowało głównie w czasie 1-szych 6 tyg. leczenia. W ciągu dalszego leczenia wartości pozostawały na tym samym poziomie. U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową obserwowano znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (<5%) lub stężenia bilirubiny (<1%). Zmiany te zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia (średni czas trwania tych incydentów wynosił ok. 1 tyg.). Leczenie trwale przerywano z powodu nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych wątroby u mniej niż 1% pacjentów z CML. U pacjentów z GIST (badanie B2222) obserwowano podwyższenie aktywności AlAT stopnia 3 lub 4 u 6,8% pacjentów oraz podwyższenie aktywności AspAT stopnia 3 lub 4 u 4,8% pacjentów. Podwyższenie stężenia bilirubiny nie przekraczało 3% przypadków. Występowały przypadki martwiczego i cholestatycznego zapalenia wątroby oraz niewydolności wątroby; niektóre z nich zakończyły się zgonami, między innymi przypadek śmierci pacjenta po zażyciu dużej dawki paracetamolu.

Przedawkowanie

Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecana dawka lecznicza jest ograniczone. Pojedyncze przypadki przedawkowania imatynibu były zgłaszane spontanicznie i opisywane w literaturze medycznej. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Na ogół zgłaszanym wynikiem w tych przypadkach było „polepszenie” lub „wyzdrowienie”. Przy różnych zakresach dawek, donoszono o następujących zdarzeniach. Pacjenci dorośli: 1200-1600 mg (różny czas trwania między 1-10 dni) - nudności, wymioty, biegunka, wysypka, rumień, obrzęk, obrzmienie, zmęczenie, kurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu; 1800-3200 mg (aż do 3200 mg/dobę przez 6 dni) - osłabienie, mialgia, zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatyny, zwiększenie stężenia bilirubiny, ból żołądkowo-jelitowy; 6400 mg (pojedyncza dawka) - w literaturze zanotowano 1 przypadek pacjenta, u którego wystąpiły nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, obrzęk twarzy, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności transaminaz; 8-10 mg (pojedyncza dawka) - donoszono o wymiotach i bólu żołądkowo-jelitowym. Dzieci i młodzież: u 1-go 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 400 mg wystąpiły: wymioty, biegunka i brak łaknienia, u innego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 980 mg wystąpiło zmniejszenie liczby białych krwinek i biegunka. W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować oraz zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.

Działanie

Imatynib jest małą cząsteczką inhibitora kinazy białkowo-tyrozynowej, która silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl oraz wielu receptorów kinaz tyrozynowych: Kit, receptora czynnika wzrostu komórek macierzystych (SCF) kodowanego przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny dyskoidynowej (DDR1 i DDR2), receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R) oraz receptory α i β płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-α i PDGFR-β). Imatynib może również hamować procesy komórkowe, w aktywacji których pośredniczą wymienione receptory kinaz.