Mysimba

Wyszukaj produkt

Naltrexone hydrochloride + Bupropion hydrochloride

tabl. o przedł. uwalnianiu

8 mg+ 90 mg

112 szt.

Doustnie

100%

420,00

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Mysimba jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie diety o obniżonej kaloryczności i przy zwiększonej aktywności fizycznej w celu obniżenia masy ciała u pacjentów dorosłych (w wieku ≥18 lat) z wyjściową wartością wskaźnika masy ciała (BMI) wynoszącą:

≥30 kg/m2 (otyłość)
od 27 kg/m2 do <30 kg/m2 (nadwaga), jeśli u pacjenta występuje jedna lub więcej chorób towarzyszących otyłości (np. cukrzyca typu 2, dyslipidemia, wyrównane nadciśnienie tętnicze)

Produkt leczniczy należy odstawić po 16 tygodniach stosowania, jeśli masa ciała pacjenta nie uległa obniżeniu o co najmniej 5% początkowej masy ciała.

Mysimba jest lekiem wspomagającym odchudzanie u dorosłych pacjentów z otyłością lub nadwagą i chorobami towarzyszącymi, stosowanym wraz z dietą i aktywnością fizyczną. Należy ocenić skuteczność leczenia po 16 tygodniach.

Dawkowanie i sposób podawania

Dorośli

Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać w okresie 4 tygodni w następujący sposób:

Tydzień leczenia	Dawkowanie
I tydzień	1 tabletka rano
II tydzień	1 tabletka rano i 1 tabletka wieczorem
III tydzień	2 tabletki rano i 1 tabletka wieczorem
IV tydzień i następne	2 tabletki rano i 2 tabletki wieczorem

Maksymalna zalecana dawka dobowa produktu leczniczego to 2 tabletki 2 razy na dobę, co odpowiada dawce całkowitej chlorowodorku naltreksonu wynoszącej 32 mg i dawce całkowitej chlorowodorku bupropionu wynoszącej 360 mg.

Konieczność dalszego stosowania omawianego produktu należy zweryfikować po 16 tygodniach, a następnie weryfikować raz w roku.

W przypadku pominięcia dawki, nie należy jej później przyjmować, a kolejną dawkę przyjąć o zwykłej porze.

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat)

U pacjentów powyżej 65 roku życia skojarzenie naltrekson + bupropion należy stosować z zachowaniem ostrożności, natomiast u pacjentów powyżej 75 roku życia stosowanie takiego skojarzenia jest niezalecane.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane
U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniami czynności nerek stosowanie jest niezalecane
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania

Przed rozpoczęciem stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u osób narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek, szczególnie u chorych na cukrzycę i osób w podeszłym wieku, należy oznaczyć wartość oszacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane
U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest niezalecane

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia. W związku z tym produktu leczniczego nie należy stosować u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia.

Sposób podawania

Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Tabletki najlepiej przyjmować podczas posiłku. Tabletek nie należy przecinać, żuć ani rozgryzać.

Dawkowanie Mysimby należy stopniowo zwiększać przez 4 tygodnie do dawki maksymalnej 2 tabletki 2 razy dziennie. Lek stosuje się doustnie, podczas posiłku. Należy zachować ostrożność u osób starszych i z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Leku nie stosuje się u dzieci i młodzieży.

Przeciwwskazania

Stosowanie produktu Mysimba jest przeciwwskazane w następujących przypadkach:

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
Niewyrównane nadciśnienie tętnicze
Padaczka obecnie lub napady w wywiadzie
Guz nowotworowy w ośrodkowym układzie nerwowym
Okres bezpośrednio po nagłym odstawieniu alkoholu lub benzodiazepin u osoby uzależnionej
Choroba afektywna dwubiegunowa w wywiadzie
Przyjmowanie bupropionu lub naltreksonu w innym wskazaniu aniżeli obniżenie masy ciała
Żarłoczność psychiczna lub jadłowstręt psychiczny - występujące obecnie lub w przeszłości
Uzależnienie od długotrwale przyjmowanych opioidów lub agonistów opiatów (np. metadonu) oraz okres bezpośrednio po nagłym odstawieniu opiatów u osoby uzależnionej
Przyjmowanie inhibitorów monoaminooksydazy (MAO). Od odstawienia inhibitorów MAO do rozpoczęcia przyjmowania skojarzenia naltrekson + bupropion powinno upłynąć co najmniej 14 dni
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby
Schyłkowa niewydolność nerek lub ciężkie zaburzenia czynności nerek

Mysimba jest przeciwwskazana w wielu sytuacjach klinicznych, w tym m.in. przy nadwrażliwości na składniki, padaczce, chorobach psychicznych, uzależnieniach oraz ciężkich zaburzeniach czynności wątroby i nerek. Przed zastosowaniem leku należy dokładnie ocenić przeciwwskazania u pacjenta.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Bezpieczeństwo i tolerancja

Samobójstwo i zachowania samobójcze

W skład skojarzenia naltrekson + bupropion wchodzi bupropion, który jest inhibitorem wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny wykazującym podobieństwo do niektórych substancji czynnych stosowanych w leczeniu depresji. W badaniach klinicznych leków przeciwdepresyjnych wykazano zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u osób poniżej 25 roku życia.

W okresie leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion, szczególnie na jego początku i po każdej zmianie dawki, zaleca się dokładną obserwację pacjentów, zwłaszcza młodych dorosłych pacjentów oraz pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Pacjentów (a także ich opiekunów) należy poinformować o konieczności bacznej obserwacji pacjenta pod kątem ewentualnego nasilenia depresji, wystąpienia zachowań lub myśli samobójczych i wszelkich nietypowych zmian w zachowaniu, a także o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza, gdyby objawy te wystąpiły.

Napady drgawkowe

Stosowanie bupropionu wiąże się z proporcjonalnym do dawki ryzykiem wystąpienia napadów drgawkowych. Należy z rozwagą przepisywać skojarzenie naltrekson + bupropion pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do występowania napadów drgawkowych, w tym:

Przebycie urazu głowy
Nadużywanie alkoholu lub uzależnienie od kokainy bądź innych substancji stymulujących
Ponieważ u chorych na cukrzycę stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion może prowadzić do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, dawkowanie insuliny i/lub doustnych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych należy u nich zweryfikować w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii, która może predysponować do napadów
Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych mogących obniżać próg drgawkowy, w tym przeciwpsychotycznych produktów leczniczych, przeciwdepresyjnych produktów leczniczych, przeciwmalarycznych produktów leczniczych, tramadolu, teofiliny, glikokortykosteroidów podawanych ogólnie, chinolonów oraz przeciwhistaminowych produktów leczniczych o działaniu sedacyjnym

Skojarzenie naltrekson + bupropion należy odstawić i nie wolno go ponownie włączać, jeśli w trakcie jego stosowania wystąpił u pacjenta napad.

Interakcje z alkoholem i opioidami

Podczas leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion spożycie alkoholu należy ograniczyć do minimum bądź całkowicie z niego zrezygnować. Skojarzenia naltrekson + bupropion nie wolno podawać pacjentom leczonym długotrwale opiatami. W przypadku konieczności rozpoczęcia długotrwałego leczenia opiatami naltrekson + bupropion należy odstawić.

Reakcje alergiczne

W badaniach klinicznych dotyczących bupropionu opisywano przypadki reakcji anafilaktycznych/rzekomoanafilaktycznych. W przypadku wystąpienia objawów reakcji alergicznej, rzekomoanafilaktycznej lub anafilaktycznej (np. wysypki skórnej, świądu, pokrzywki, bólu w klatce piersiowej, obrzęków i duszności) podczas stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion, należy przerwać jego przyjmowanie i skonsultować się z lekarzem.

Nadciśnienie tętnicze

W badaniach klinicznych dotyczących stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion obserwowano wczesne, przemijające zwyżki skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego. Przed rozpoczęciem stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion należy wykonać pomiar ciśnienia tętniczego i tętna, który w trakcie stosowania tego produktu leczniczego należy regularnie powtarzać. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnego i nieustępującego wzrostu ciśnienia tętniczego lub częstości tętna wskutek stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion produkt ten należy odstawić.

Choroby układu krążenia

Nie są dostępne żadne dane z badań klinicznych, które wykazywałyby bezpieczeństwo stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego, niestabilną chorobą serca lub zastoinową niewydolnością serca w III lub IV klasie czynnościowej NYHA. U pacjentów z aktywną chorobą wieńcową (np. z aktualnie występującą dławicą piersiową lub z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego) oraz u pacjentów z chorobami naczyniowymi mózgu w wywiadzie skojarzenie naltrekson + bupropion należy stosować z zachowaniem ostrożności.

Hepatotoksyczność

Chlorowodorek naltreksonu może w przypadku stosowania nadmiernych dawek wywoływać uszkodzenie komórek wątroby. Pacjent, u którego stwierdzono wzrost aktywności aminotransferaz wątrobowych powyżej 3-krotności górnej granicy normy (GGN) lub wzrost stężenia bilirubiny powyżej 2-krotności GGN, powinien przerwać przyjmowanie skojarzenia naltrekson + bupropion i powiadomić lekarza.

Stosowanie Mysimby wiąże się z wieloma potencjalnymi zagrożeniami, w tym ryzykiem zachowań samobójczych, napadów drgawkowych, reakcji alergicznych, wzrostu ciśnienia tętniczego i hepatotoksyczności. Konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjentów, zwłaszcza na początku leczenia i przy zmianie dawki. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Najważniejsze interakcje lekowe Mysimby:

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO)
Nie wolno podawać pacjentom leczonym długotrwale opioidami
Ostrożność przy stosowaniu z lekami obniżającymi próg drgawkowy (np. leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, tramadol)
Możliwe interakcje z lekami metabolizowanymi przez CYP2D6 (np. metoprolol, dezypramina, wenlafaksyna)
Ostrożność przy stosowaniu z lekami indukującymi lub hamującymi CYP2B6
Możliwe interakcje z lekami transportowanymi przez OCT2 (np. metformina)
Należy ograniczyć spożycie alkoholu

Mysimba wchodzi w liczne interakcje lekowe, zwłaszcza z inhibitorami MAO, opioidami i lekami wpływającymi na układ nerwowy. Konieczna jest dokładna analiza stosowanych przez pacjenta leków przed włączeniem Mysimby.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych lub istnieją jedynie ograniczone dane na temat stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u kobiet w ciąży. Skojarzenia tego nie badano pod kątem toksycznego wpływu na rozrodczość. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Skojarzenia naltrekson + bupropion nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet próbujących zajść w ciążę.

Karmienie piersią

Naltrekson i bupropion, a także ich metabolity, przenikają do mleka kobiecego. Ponieważ dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat ekspozycji ogólnoustrojowej karmionych piersią noworodków i niemowląt na naltrekson i bupropion, nie można wykluczyć ewentualnego ryzyka dla noworodków i niemowląt. Skojarzenia naltrekson + bupropion nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu skojarzonego stosowania naltreksonu i bupropionu na płodność. W badaniach na zwierzętach naltrekson w wysokich dawkach wpływał negatywnie na płodność samic szczurów.

Mysimba jest przeciwwskazana w ciąży i podczas karmienia piersią. Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane Mysimby to:

Nudności (bardzo często)
Zaparcia (bardzo często)
Wymioty (często)
Zawroty głowy (często)
Suchość w jamie ustnej (często)
Ból głowy (bardzo często)
Bezsenność (bardzo często)
Lęk (bardzo często)

Inne istotne działania niepożądane obejmują:

Napady drgawkowe (rzadko)
Myśli i zachowania samobójcze (częstość nieznana)
Reakcje alergiczne, w tym anafilaksja (rzadko)
Wzrost ciśnienia tętniczego (często)
Hepatotoksyczność (niezbyt często)

Mysimba powoduje liczne działania niepożądane, głównie ze strony układu pokarmowego i nerwowego. Najpoważniejsze działania to napady drgawkowe i ryzyko zachowań samobójczych. Konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem działań niepożądanych.

Warto zapamiętać

Mysimba jest lekiem złożonym zawierającym naltrekson i bupropion, stosowanym w leczeniu otyłości
Lek należy odstawić po 16 tygodniach, jeśli nie uzyskano redukcji masy ciała o co najmniej 5%

Przedawkowanie

Brak danych na temat stwierdzonych w warunkach codziennej praktyki klinicznej przypadków przedawkowania jednocześnie bupropionu i naltreksonu. Najpoważniejsze konsekwencje kliniczne przedawkowania będą najprawdopodobniej związane z bupropionem.

Objawy przedawkowania mogą obejmować:

Napady drgawkowe
Omamy
Utratę przytomności
Tachykardię
Zmiany w EKG
Hipotensję
Niewydolność oddechową

Postępowanie w przypadku przedawkowania:

Zapewnienie drożności dróg oddechowych, natlenienia i wentylacji
Monitorowanie rytmu serca, parametrów życiowych i EKG
Podanie węgla aktywowanego
W przypadku napadów drgawkowych - podanie benzodiazepin
Rozważenie hospitalizacji

Nie są znane żadne swoiste odtrutki na skojarzenie bupropionu z naltreksonem.

Przedawkowanie Mysimby może być bardzo niebezpieczne, głównie ze względu na ryzyko napadów drgawkowych i zaburzeń kardiologicznych. Wymaga natychmiastowej interwencji medycznej i hospitalizacji.

Właściwości farmakologiczne

Mechanizm działania

Mysimba zawiera dwie substancje czynne:

Naltrekson - antagonista receptora opioidowego μ
Bupropion - słaby inhibitor neuronalnego wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny

Obie te substancje czynne oddziałują na dwa główne obszary mózgu:

Jądro łukowate podwzgórza
Mezolimbiczny dopaminergiczny układ nagrody

Dokładny mechanizm działania hamującego łaknienie nie jest w pełni poznany.

Mysimba działa poprzez wpływ na ośrodki w mózgu regulujące łaknienie i odczuwanie przyjemności z jedzenia. Połączenie naltreksonu i bupropionu ma na celu wzmocnienie efektu hamowania apetytu.

Dane farmaceutyczne

Skład

1 tabletka zawiera:

8 mg chlorowodorku naltreksonu, co odpowiada 7,2 mg naltreksonu
90 mg chlorowodorku bupropionu, co odpowiada 78 mg bupropionu

Mysimba jest lekiem złożonym zawierającym dwie substancje czynne w stałych dawkach. Znajomość składu jest istotna przy ocenie potencjalnych interakcji i działań niepożądanych.

Wskazania

Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie diety o obniżonej kaloryczności i przy zwiększonej aktywności fizycznej w celu obniżenia mc. u pacjentów dorosłych (w wieku ≥18 lat) z wyjściową wartością wskaźnika mc. (BMI) wynoszącą: ≥30 kg/m² (otyłość), od 27 kg/m² do <30 kg/m² (nadwaga), jeśli u pacjenta występuje jedna lub więcej chorób towarzyszących otyłości (np. cukrzyca typu 2, dyslipidemia, wyrównane nadciśnienie tętnicze). Produkt leczniczy należy po 16 tyg. stosowania odstawić, jeśli mc. pacjenta nie uległa obniżeniu o co najmniej 5% początkowej mc.

Dawkowanie

Dorośli. Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać w okresie 4 tyg. w następujący sposób: I tydz. leczenia: 1 tabl. rano; II tydz. leczenia: 1 tabl. rano i 1 tabl. wieczorem; III tydz. leczenia: 2 tabl. rano i 1 tabl. wieczorem; IV tydz. leczenia i następne: 2 tabl. rano i 2 tabl. wieczorem. Maks. zalecana dawka dobowa produktu leczniczego to 2 tabl. 2x/dobę, co odpowiada dawce całkowitej chlorowodorku naltreksonu wynoszącej 32 mg i dawce całkowitej chlorowodorku bupropionu wynoszącej 360 mg. Konieczność dalszego stosowania omawianego produktu należy zweryfikować po 16 tyg., a następnie weryfikować raz w roku. W przypadku pominięcia dawki, nie należy jej później przyjmować, a kolejną dawkę przyjąć o zwykłej porze. Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat). U pacjentów powyżej 65 rż. skojarzenie naltrekson + bupropion należy stosować z zachowaniem ostrożności, natomiast u pacjentów powyżej 75 rż. stosowanie takiego skojarzenia jest niezalecane. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane, a u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniami czynności nerek - jest niezalecane. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania. Przed rozpoczęciem stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u osób narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek, szczególnie u chorych na cukrzycę i osób w podeszłym wieku, należy oznaczyć wartość oszacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest niezalecane. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży poniżej 18 rż. W związku z tym produktu leczniczego nie należy stosować u dzieci i młodzieży poniżej 18 rż.

Uwagi

Podanie doustne. Tabl. należy połykać w całości, popijając wodą. Tabl. najlepiej przyjmować podczas posiłku. Tabl. nie należy przecinać, żuć ani rozgryzać.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Niewyrównane nadciśnienie tętnicze. Padaczka obecnie lub napady w wywiadzie. Guz nowotworowy w OUN. Okres bezpośrednio po nagłym odstawieniu alkoholu lub benzodiazepin u osoby uzależnionej. Choroba afektywna dwubiegunowa w wywiadzie. Przyjmowanie bupropionu lub naltreksonu w innym wskazaniu aniżeli obniżenie mc. Żarłoczność psychiczna lub jadłowstręt psychiczny - występujące obecnie lub w przeszłości. Uzależnienie od długotrwale przyjmowanych opioidów lub agonistów opiatów (np. metadonu) oraz okres bezpośrednio po nagłym odstawieniu opiatów u osoby uzależnionej. Przyjmowanie inhibitorów MAO. Od odstawienia inhibitorów MAO do rozpoczęcia przyjmowania skojarzenia naltrekson + bupropion powinno upłynąć co najmniej 14 dni. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Schyłkowa niewydolność nerek lub ciężkie zaburzenia czynności nerek.

Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności

Bezpieczeństwo i tolerancję skojarzenia naltrekson + bupropion należy oceniać w regularnych odstępach czasu. Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion należy przerwać, jeśli istnieją problemy z bezpieczeństwem lub tolerancją produktu, w tym problemy z podwyższonym ciśnieniem tętniczym. Samobójstwo i zachowania samobójcze: w skład skojarzenia naltrekson + bupropion wchodzi bupropion, który jest inhibitorem wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny wykazującym podobieństwo do niektórych substancji czynnych stosowanych w leczeniu depresji. W przeprowadzonej metaanalizie badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo prowadzonych w celu oceny stosowania leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazano, że w podgrupie pacjentów poniżej 25 rż. ryzyko zachowań samobójczych było większe w przypadku przyjmowania leków przeciwdepresyjnych niż w przypadku przyjmowania placebo. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w których oceniano stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion w leczeniu otyłości u pacjentów dorosłych, nie odnotowano w badaniach trwających do 52 tyg. ani jednego samobójstwa lub próby samobójczej u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion; u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion nie stwierdzono ponadto częstszego występowania myśli samobójczych niż u pacjentów otrzymujących placebo. W okresie leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion, szczególnie na jego początku i po każdej zmianie dawki, zaleca się dokładną obserwację pacjentów, zwłaszcza młodych dorosłych pacjentów oraz pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Pacjentów (a także ich opiekunów) należy poinformować o konieczności bacznej obserwacji pacjenta pod kątem ewentualnego nasilenia depresji, wystąpienia zachowań lub myśli samobójczych i wszelkich nietypowych zmian w zachowaniu, a także o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza, gdyby objawy te wystąpiły. Stosowanie bupropionu wiąże się z proporcjonalnym do dawki ryzykiem wystąpienia napadów drgawkowych, przy czym w przypadku bupropionu w postaci o przedł. uwalnianiu (SR) w dawce 300 mg oszacowana częstość występowania napadów wynosi 0,1%. Po jednorazowym podaniu dawki 180 mg bupropionu w postaci tabl. zawierających skojarzenie naltrekson + bupropion stężenie bupropionu i jego metabolitów w osoczu osiąga podobne wartości co po jednorazowym podaniu dawki 150 mg bupropionu w postaci SR. Nie przeprowadzono natomiast żadnego badania w celu porównania wartości stężenia bupropionu i jego metabolitów w osoczu po podaniu wielokrotnym skojarzenia naltrekson + bupropion w postaci tabl. z wartościami osiąganymi po podaniu bupropionu w postaci tabl. SR. Ponieważ nie wiadomo, czy za ryzyko wystąpienia napadu drgawkowego po podaniu bupropionu odpowiedzialny jest bupropion, czy któryś z jego metabolitów, a ponadto nie ma żadnych danych, które wykazywałyby podobny poziom stężeń w osoczu po podaniu wielokrotnym, nie ma pewności, czy w przypadku stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion w dawkach wielokrotnych stwierdza się podobną częstość występowania napadów drgawkowych co w przypadku stosowania bupropionu w postaci SR w dawce 300 mg. W badaniach klinicznych częstość występowania napadów drgawkowych u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion wynosiła ok. 0,06% (2/3239 osób), a u pacjentów otrzymujących placebo - 0,00% (0/1515). Ani przytoczona powyżej częstość występowania napadów drgawkowych, ani częstość występowania napadów u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion stwierdzona w analizie w trwającym, szeroko zakrojonym badaniu klinicznym oceniającym parametry sercowo-naczyniowe nie jest wyższa od częstości występowania napadów w przypadku stosowania bupropionu w monoterapii w zarejestrowanych dawkach. Ryzyko napadów drgawkowych zależy ponadto od czynników po stronie pacjenta, sytuacji klinicznej pacjenta oraz od tego, jakie inne produkty lecznicze pacjent obecnie przyjmuje. Podejmując decyzję o rozpoczęciu leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion, wszystkie te czynniki należy wziąć pod uwagę. Skojarzenie naltrekson + bupropion należy odstawić i nie wolno go ponownie włączać, jeśli w trakcie jego stosowania wystąpił u pacjenta napad. Należy z rozwagą przepisywać skojarzenie naltrekson + bupropion pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do występowania napadów drgawkowych, w tym: przebycie urazu głowy; nadużywanie alkoholu lub uzależnienie od kokainy bądź innych substancji stymulujących; ponieważ u chorych na cukrzycę stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion może prowadzić do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, dawkowanie insuliny i/lub doustnych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych należy u nich zweryfikować w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii, która może predysponować do napadów; jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych mogących obniżać próg drgawkowy, w tym przeciwpsychotycznych produktów leczniczych, przeciwdepresyjnych produktów leczniczych, przeciwmalarycznych produktów leczniczych, tramadolu, teofiliny, glikokortykosteroidów podawanych ogólnie, chinolonów oraz przeciwhistaminowych produktów leczniczych o działaniu sedacyjnym. Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane u pacjentów z guzem nowotworowym w OUN, ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żarłocznością psychiczną lub jadłowstrętem psychicznym - obecnie lub w przeszłości, a także u pacjentów w okresie odstawiania leków uspokajających. Podczas leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion spożycie alkoholu należy ograniczyć do min. bądź całkowicie z niego zrezygnować. Skojarzenia naltrekson + bupropion nie wolno podawać pacjentom leczonym długotrwale opiatami. W przypadku konieczności rozpoczęcia długotrwałego leczenia opiatami naltrekson + bupropion należy odstawić. U pacjentów wymagających doraźnego leczenia opiatami skojarzenie naltrekson + bupropion należy na ten czas odstawić, a dawki podawanego opiatu nie należy zwiększać powyżej poziomu dawki standardowej. W badanach klinicznych dotyczących skojarzenia naltrekson + bupropion niedozwolone było przyjmowanie opioidowych ani opioidopodobnych produktów leczniczych, w tym przeciwbólowych i przeciwkaszlowych. Pomimo tego ok. 12% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych dotyczących skojarzenia naltrekson + bupropion przyjmowało opioidowy lub opioidopodobny produkt leczniczy, przy czym większość z nich kontynuowała stosowanie badanego leku bez przerywania przyjmowania skojarzenia naltrekson + bupropion bez żadnych niekorzystnych konsekwencji. Próba przełamania blokady receptorów opioidowych wywołanej przez naltrekson poprzez podanie dużych ilości opioidów egzogennych jest bardzo niebezpieczna i może prowadzić do śmiertelnego przedawkowania opioidów lub zagrażającego życiu zatrucia opioidami (np. zatrzymanie oddechu, zapaść krążeniowa). Pacjenci powinni mieć świadomość tego, że po zakończeniu stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion mogą być bardziej wrażliwi na mniejsze dawki opioidów. W badaniach klinicznych dotyczących bupropionu opisywano przypadki reakcji anafilaktycznych/rzekomonafilaktycznych cechującymi się takimi objawami, jak świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i duszność, które wymagały pomocy lekarskiej. W okresie porejestracyjnym dzięki zgłoszeniom spontanicznym stwierdzono ponadto rzadkie przypadki rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevens-Johnsona i wstrząsu anafilaktycznego w związku ze stosowaniem bupropionu. W przypadku wystąpienia objawów reakcji alergicznej, rzekomoanafilaktycznej lub anafilaktycznej (np. wysypki skórnej, świądu, pokrzywki, bólu w klatce piersiowej, obrzęków i duszności) podczas stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion, należy przerwać jego przyjmowanie i skonsultować się z lekarzem. Opisywano przypadki bólów stawowych, bólów mięśniowych z wysypką i innymi objawami wskazującymi na nadwrażliwość typu opóźnionego w związku ze stosowaniem bupropionu. Objawy te mogą przypominać chorobę posurowiczą. Pacjenta należy poinformować o tym, że w przypadku wystąpienia powyższych objawów powinien on powiadomić lekarza, który przepisał mu omawiany produkt leczniczy. W przypadku podejrzenia choroby posurowiczej naltrekson + bupropion należy odstawić. W badaniach klinicznych dotyczących stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion obserwowano wczesne, przemijające zwyżki skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego o średnio 1 mg w stosunku do wartości wyjściowych. Podczas stosowania w warunkach codziennej praktyki klinicznej innych produktów leczniczych zawierających bupropion opisywano przypadki nadciśnienia tętniczego, u części pacjentów ciężkiego i wymagającego natychmiastowego leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion należy wykonać pomiar ciśnienia tętniczego i tętna, który w trakcie stosowania tego produktu leczniczego należy regularnie powtarzać w ogólnie przyjętych w praktyce klinicznej odstępach czasu. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnego i nieustępującego wzrostu ciśnienia tętniczego lub częstości tętna wskutek stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion produkt ten należy odstawić. U pacjentów z wyrównanym nadciśnieniem tętniczym skojarzenie naltrekson + bupropion należy stosować z zachowaniem ostrożności, natomiast u pacjentów z niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym stosowanie to jest przeciwwskazane. Choroby układu krążenia: nie są dostępne żadne dane z badań klinicznych, które wykazywałyby bezpieczeństwo stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego, niestabilną chorobą serca lub zastoinową niewydolnością serca w III lub IV klasie czynnościowej NYHA. U pacjentów z aktywną chorobą wieńcową (np. z aktualnie występującą dławicą piersiową lub z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego) oraz u pacjentów z chorobami naczyniowymi mózgu w wywiadzie skojarzenie naltrekson + bupropion należy stosować z zachowaniem ostrożności. Hepatotoksyczność. Chlorowodorek naltreksonu może w przypadku stosowania nadmiernych dawek (300 mg/dobę, czyli mniej więcej 10-krotność dawki zalecanej skojarzenia naltrekson + bupropion) wywoływać uszkodzenie komórek wątroby. W zakończonych badaniach klinicznych dotyczących stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion, w których dawki dobowe chlorowodorku naltreksonu wynosiły 16 mg-48 mg, nie odnotowano ani jednego przypadku wzrostu aktywności aminotransferaz wątrobowych powyżej 3-krotności górnej granicy normy (GGN) z towarzyszącym wzrostem stężenia bilirubiny powyżej 2-krotności GGN. Pacjent, u którego stwierdzono wzrost aktywności aminotransferaz wątrobowych powyżej 3-krotności GGN lub wzrost stężenia bilirubiny powyżej 2-krotności GGN, powinien przerwać przyjmowanie skojarzenia naltrekson + bupropion i powiadomić lekarza, który przepisał mu ten produkt leczniczy. Do badań klinicznych dotyczących skojarzenia naltrekson + bupropion nie włączono dostatecznie dużej liczby pacjentów od 65 rż., aby można było ustalić, czy na przyjmowanie tego skojarzenia substancji czynnych reagują oni odmiennie od pacjentów w młodszym wieku. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na wystąpienie działań niepożądanych naltreksonu i bupropionu w obrębie OUN. Ponieważ naltrekson i bupropion wydalane są głównie przez nerki, ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas przyjmowania skojarzenia naltrekson + bupropion może być zwiększone u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, który to stan częściej występuje u osób w podeszłym wieku. Z tego też względu u pacjentów powyżej 65 rż. skojarzenie naltrekson + bupropion należy stosować z zachowaniem ostrożności, natomiast u pacjentów powyżej 75 lat stosowanie go jest niezalecane. Skojarzenie naltrekson + bupropion nie było w sposób szeroko zakrojony badane u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek - jest niezalecane ze względu na wyższe stężenia substancji czynnych i częstsze występowanie działań niepożądanych u osób z zaburzeniami czynności nerek. Przed rozpoczęciem stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u osób narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek, szczególnie u chorych na cukrzycę i osób w podeszłym wieku, należy oznaczyć wartość oszacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR). Skojarzenie naltrekson + bupropion nie było badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane, a u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby - jest niezalecane. U pacjentów z zaburzeniami nastroju, którzy z powodu dużego zaburzenia depresyjnego byli leczeni innymi, podobnymi do omawianego, produktami leczniczymi, opisywano przypadki aktywacji manii i hipomanii. Aktywacji manii lub hipomanii nie obserwowano jednak w badaniach klinicznych prowadzonych w celu oceny wpływu stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u pacjentów otyłych, z których to badań wykluczone były osoby otrzymujące przeciwdepresyjne produkty lecznicze. U pacjentów z epizodem maniakalnym w wywiadzie skojarzenie naltrekson + bupropion należy stosować z zachowaniem ostrożności. Z danych uzyskanych w badaniach na zwierzętach wynika, że bupropion wykazuje właściwości mogące sprzyjać jego nadużywaniu. Z przeprowadzonych badań skłonności do nadużywania bupropionu przez ludzi oraz z obszernych danych na temat stosowania bupropionu w warunkach codziennej praktyki klinicznej wynika jednak, że bupropion cechuje mały potencjał nadużywania. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Skojarzenie naltrekson + bupropion wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W kontekście prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, należy jednak brać pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy w trakcie stosowania omawianego produktu leczniczego.

Interakcje

Ponieważ inhibitory monoaminooksydazy typu A i typu B również nasilają przewodnictwo w szlakach katecholaminergicznych, choć w odmiennym od bupropionu mechanizmie, skojarzenia naltrekson + bupropion nie wolno stosować jednocześnie z inhibitorami MAO. Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane u pacjentów aktualnie uzależnionych od długotrwale przyjmowanych opioidów lub agonistów opiatów (np. metadonu), a także w okresie bezpośrednio po nagłym odstawieniu opiatów u pacjentów uzależnionych. Ze względu na antagonistyczne działanie naltreksonu na receptory opioidowe pacjenci przyjmujący skojarzenie naltrekson + bupropion mogą nie odnosić pełnych korzyści z przyjmowania produktów leczniczych zawierających opioidy, takich jak preparaty na kaszel i przeziębienie, preparaty przeciwbiegunkowe czy opioidowe leki przeciwbólowe. U pacjentów wymagających doraźnego leczenia opiatami skojarzenie naltrekson + bupropion należy na ten czas odstawić, a dawki podawanego opiatu nie należy zwiększać powyżej poziomu dawki standardowej. W przypadku konieczności rozpoczęcia przewlekłego leczenia opiatami skojarzenie naltrekson + bupropion należy odstawić. Skojarzenie naltrekson + bupropion można zacząć stosować, jednak z zachowaniem ostrożności, po upływie 7-10 dni od odstawienia długotrwale stosowanych opioidów, aby nie dopuścić do wywołania objawów odstawiennych. Bupropion jest metabolizowany do swojego głównego metabolitu farmakologicznie czynnego, którym jest hydroksybupropion, przez izoenzym 2B6 cytochromu P450 (czyli przez izoenzym CYP2B6), w związku z czym w trakcie stosowania omawianego produktu leczniczego istnieje możliwość wystąpienia interakcji w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych indukujących ekspresję izoenzymu CYP2B6 lub hamujących jego aktywność. Choć bupropion nie jest metabolizowany przez izoenzym CYP2D6, to zarówno on sam, jak i jego główny metabolit - hydroksybupropion - hamują szlak przemian metabolicznych katalizowanych przez izoenzym CYP2D6 i mogą w ten sposób wpływać na skutki działania produktów leczniczych metabolizowanych przez ten izoenzym. W jednym z przeprowadzonych badań klinicznych skojarzenie naltrekson + bupropion (w dawce dobowej wynoszącej 32 mg chlorowodorku naltreksonu i 360 mg chlorowodorku bupropionu) podawano łącznie z metoprololem (który jest substratem izoenzymu CYP2D6) w dawce 50 mg. W wyniku przeprowadzonego badania stwierdzono, że stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion łącznie z metoprololem prowadzi do mniej więcej 4-krotnego zwiększenia wartości AUC metoprololu i mniej więcej 2-krotnego zwiększenia wartości C_max metoprololu w stosunku do analogicznych wartości stwierdzanych przy stosowaniu samego metoprololu. Podobne kliniczne interakcje międzylekowe prowadzące do zwiększenia poziomu ekspozycji farmakokinetycznej na substraty izoenzymu CYP2D6 stwierdzono w przypadku stosowania bupropionu w postaci jednoskładnikowego produktu leczniczego w skojarzeniu z dezypraminą i wenlafaksyną. Przy stosowaniu bupropionu z lekami metabolizowanymi przez izoenzym CYP2D6, w tym z niektórymi lekami przeciwdepresyjnymi (SSRI i wieloma trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, np. dezypraminą, imipraminą, paroksetyną), lekami przeciwpsychotycznymi (np. haloperydolem, rysperydonem i tiorydazyną), lekami β-adrenolitycznymi (np. metoprololem) i lekami przeciwarytmicznymi klasy 1C (np. propafenonem i flekainamidem), należy zachować ostrożność, a podawanie 2-go produktu leczniczego należy rozpoczynać od dawki z dolnej części zakresu dawek leczniczych. Choć szlak izoenzymu CYP2D6 nie stanowi głównej drogi metabolizmu cytalopramu, to w jednym z przeprowadzonych badań stwierdzono, że bupropion podwyższa wartość C_max cytalopramu o 30%, a wartość AUC cytalopramu o 40%. Substancje czynne, które dla ujawnienia swojego działania wymagają aktywacji metabolicznej przez izoenzym CYP2D6 (np. tamoksyfen), mogą wykazywać obniżoną skuteczność, gdy podawane są w skojarzeniu z inhibitorami izoenzymu CYP2D6, np. z bupropionem. Jeśli u pacjenta otrzymującego lek metabolizowany przez izoenzym CYP2D6 ma zostać włączone skojarzenie naltrekson + bupropion, wówczas należy zastanowić się, czy nie jest konieczne obniżenie dawki 1-go z tych 2 produktów leczniczych, szczególnie jeśli ten 1-szy posiada wąski indeks terapeutyczny. W przypadku równoczesnego stosowania produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, np. trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, należy - jeśli taka możliwość jest dostępna - rozważyć kontrolowanie ich stężeń w osoczu. Bupropion jest metabolizowany do swojego głównego metabolitu farmakologicznie czynnego - bupropionu - przez izoenzym CYP2B6. Występuje w związku z tym możliwość interakcji między skojarzeniem naltrekson + bupropion a substancjami leczniczymi, które indukują ekspresję izoenzymu CYP2B6 lub które są jego substratami. Ponieważ znaczna część trafiającego do organizmu bupropionu ulega zmetabolizowaniu, wskazane jest zachowanie ostrożności przy stosowaniu skojarzenia naltrekson + bupropion z produktami leczniczymi zawierającymi substancje czynne, co do których wiadomo, że indukują ekspresję izoenzymu CYP2B6, (np. karbamazepinę, fenytoinę, rytonawir, efawirenz), gdyż mogą one wpływać na efektywność kliniczną skojarzenia naltrekson + bupropion. W serii badań z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że rytonawir w dawce 100 mg 2x/dobę lub 600 mg 2x/dobę oraz rytonawir w dawce 100 mg w skojarzeniu z lopinawirem w dawce 400 mg 2x/dobę powoduje proporcjonalne do dawki obniżenie poziomu ekspozycję na bupropion i jego główne metabolity o 20% do 80%. Podobnie stosowany przez 2 tyg. efawirenz w dawce 600 mg raz/dobę powodował u zdrowych ochotników obniżenie poziomu ekspozycji na bupropion o ok. 55%. Podawanie z bupropionem produktów leczniczych zawierających substancje czynne mogące hamować metabolizm bupropionu szlakiem izoenzymu CYP2B6 (np. z substratów izoenzymu CYP2B6 - cyklofosfamid, a z inhibitorów izoenzymu CYP2B6 - orfenadyna, tyklopidyna, klopidogrel) może prowadzić do podwyższenia stężenia bupropionu w osoczu i obniżenia stężenia jego metabolitu farmakologicznie czynnego - hydroksybupropionu. Choć nie stwierdzono dotychczas żadnych konsekwencji klinicznych hamowania metabolizmu bupropionu odbywającego się szlakiem izoenzymu CYP2B6 ani wynikającej z tego zmiany stosunku stężeń bupropionu do hydroksybupropionu w osoczu, to nie można wykluczyć, że konsekwencjami tymi może być obniżenie skuteczności skojarzenia naltrekson + bupropion. Bupropion i jego metabolity hamują w sposób kompetycyjny działanie transportera OCT2, który zlokalizowany jest w podstawnobocznej części błony komórkowej nabłonka wyścielającego cewki nerkowe i który odpowiada za wydalanie kreatyniny; przy czym takie samo działanie, w podobnym mechanizmie (jako substrat tego transportera), wywiera cymetydyna. W związku z powyższym łagodny wzrost stężenia kreatyniny w surowicy obserwowany po długotrwałym stosowaniu skojarzenia naltrekson + bupropion jest najczęściej spowodowany hamowaniem działania transportera OCT2 i nie wskazuje na obniżenie Cl_Cr jako wyrazu pogorszenia wydolności nerek. Stosowanie w badaniach klinicznych skojarzenia naltrekson + bupropion łącznie z substratami transportera OCT2 (np. metforminą) nie wiązało się z koniecznością wprowadzania zmian w stosowanym dawkowaniu ani koniecznością podejmowania innych środków ostrożności. Choć analizy danych z badań klinicznych nie ujawniły żadnych interakcji farmakokinetycznych między bupropionem a alkoholem, to u pacjentów pijących alkohol w trakcie leczenia bupropionem opisywano rzadkie występowanie neuropsychiatrycznych zdarzeń niepożądanych lub obniżoną tolerancję alkoholu. Nie są znane żadne farmakokinetyczne interakcje naltreksonu z alkoholem. Podczas leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion spożycie alkoholu należy ograniczyć do min. bądź całkowicie z niego zrezygnować. Należy z rozwagą przepisywać skojarzenie naltrekson + bupropion pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do występowania napadów drgawkowych, w tym: ponieważ u chorych na cukrzycę stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion może prowadzić do obniżenia stężenia glukozy we krwi, dawkowanie insuliny i/lub doustnych leków przeciwcukrzycowych produktów leczniczych należy u nich zweryfikować w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii, która może predysponować do napadów drgawkowych; jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych mogących obniżać próg drgawkowy, w tym przeciwpsychotycznych produktów leczniczych, przeciwdepresyjnych produktów leczniczych, przeciwmalarycznych produktów leczniczych, tramadolu, teofiliny, glikokortykosteroidów podawanych ogólnie, chinolonów oraz przeciwhistaminowych produktów leczniczych o działaniu sedacyjnym. Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących inhibitory monoaminooksydazy, bupropion lub naltrekson, w okresie bezpośrednio po nagłym odstawieniu alkoholu lub benzodiazepin u osób uzależnionych, u pacjentów uzależnionych od przewlekle przyjmowanych opioidów lub agonistów opiatów. Przy podawaniu skojarzenia naltrekson + bupropion pacjentom otrzymującym lewodopę albo amantadynę należy zachować ostrożność. Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują na większą częstość występowania działań niepożądanych (np. nudności, wymiotów i neuropsychiatrycznych działań niepożądanych) u pacjentów otrzymujących bupropion łącznie z lewodopą albo amantadyną. Przy stosowaniu skojarzenia naltrekson + bupropion z inhibitorami lub induktorami UGT 1A2 i 2B7 należy zachować ostrożność, gdyż mogą one wpływać na poziom ekspozycji na naltrekson. Nie badano skojarzenia naltrekson + bupropion w skojarzeniu z α-adrenolitykami ani klonidyną. Ponieważ znaczna część trafiającego do organizmu bupropionu ulega zmetabolizowaniu, wskazane jest zachowanie ostrożności przy stosowaniu skojarzenia naltrekson + bupropion z produktami leczniczymi zawierającymi substancje czynne, co do których wiadomo, że hamują metabolizm (np. walproinian), gdyż mogą one wpływać na skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion. Skojarzenie naltrekson + bupropion najlepiej przyjmować w trakcie posiłku, gdyż po pierwsze, zarówno naltrekson, jak i bupropion osiąga wyższe stężenia w osoczu, jeśli wchłaniany jest w obecności treści pokarmowej, a po drugie,wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności uzyskane w badaniach klinicznych dotyczyły podawania w trakcie posiłku.

Ciąża i laktacja

Brak danych lub istnieją jedynie ograniczone dane na temat stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u kobiet w ciąży. Skojarzenia tego nie badano pod kątem toksycznego wpływu na rozrodczość. Badania naltreksonu na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość, natomiast w badaniach bupropionu na zwierzętach nie uzyskano wyraźnych dowodów szkodliwego wpływu na rozrodczość. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Skojarzenia naltrekson + bupropion nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet próbujących zajść w ciążę. Naltrekson i bupropion, a także ich metabolity, przenikają do mleka kobiecego. Ponieważ dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat ekspozycji ogólnoustrojowej karmionych piersią noworodków i niemowląt na naltrekson i bupropion, nie można wykluczyć ewentualnego ryzyka dla noworodków i niemowląt. Skojarzenia naltrekson + bupropion nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Brak danych dotyczących wpływu skojarzonego stosowania naltreksonu i bupropionu na płodność. W przypadku bupropionu badania toksycznego wpływu na rozrodczość nie wykazały wpływu na płodność. Naltrekson podawany doustnie samicom szczura w dawce stanowiącej ok. 30-krotność dawki dostarczanej w połączeniu naltrekson + bupropion wywoływał znamienny wzrost przypadków ciąży urojonej i spadek częstości zachodzenia w ciążę. Nie wiadomo, czy powyższe obserwacje mają jakiekolwiek przełożenie na płodność u ludzi.

Działania niepożądane

Skojarzenie naltrekson + bupropion oceniane było pod kątem bezpieczeństwa stosowania w 5 badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem łącznie 4754 osób z nadwagą lub otyłością (z czego 3239 pacjentów otrzymywało skojarzenie naltrekson + bupropion, a 1515 - placebo), w których to badaniach okres otrzymywania badanego leku nie przekraczał 56 tyg. W badaniach tych 23,8% uczestników otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i 11,9% uczestników otrzymujących placebo przerwało leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego. Najczęstsze działania niepożądane skojarzenia naltrekson + bupropion to: nudności, zaparcie, wymioty, zawroty głowy i suchość w jamie ustnej. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion były: nudności, ból głowy, zawroty głowy i wymioty. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) opryszczka wargowa, grzybica stóp. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) zmniejszona liczba limfocytów w krwi obwodowej; (niezbyt często) powiększenie węzłów chłonnych; (rzadko) Idiopatyczna plamica małopłytkowa. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcje nadwrażliwości np. pokrzywka; (bardzo rzadko) bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, duszność/skurcz oskrzeli i wstrząs anafilaktyczny. Opisywano przypadki bólów stawowych, bólów mięśniowych z wysypką i innymi objawami wskazującymi na nadwrażliwość typu opóźnionego, objawy te mogą przypominać chorobę posurowiczą. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zmniejszone łaknienie; (niezbyt często) odwodnienie, jadłowstręt; (rzadko) zaburzenia stężenia glukozy we krwi. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) lęk, bezsenność; (często) drażliwość, zaburzenia afektywne, depresja, lęk; (niezbyt często) dziwne sny, nerwowość, dysocjacja, uczucie napięcia psychicznego, pobudzenie psychoruchowe, wahanie nastrojów, stan splątania, depresja, omamy, paranoja, dezorientacja, koszmary senne, zaburzenia libido, splątanie; (rzadko) drażliwość, myśli samobójcze, próba samobójcza, wrogość, omamy, depersonalizacja, dziwne sny, w tym koszmary senne; (bardzo rzadko) urojenia, myślenie urojeniowe, niepokój ruchowy, agresja; (nieznana) myśli samobójcze i zachowania samobójcze, psychoza. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, niepokój ruchowy; (często) zawroty głowy, drżenie, zaburzenia odczuwania smaku, zaburzenia uwagi, ospałość, zaburzenia koncentracji, ból głowy, zaburzenia odczuwania smaku; (niezbyt często) drżenie zamiarowe, zaburzenia równowagi, niepamięć, upośledzenie umysłowe, stan przedomdleniowy, senność; (rzadko) dystonia, niezborność, parkinsonizm, brak koordynacji ruchowej, upośledzenie pamięci, parestezje, omdlenie, napady drgawkowe. Zaburzenia oka: (często) nadmierne łzawienie; (niezbyt często) nieostre widzenie, podrażnienie gałki ocznej, obrzęk okołooczodołowy, ból gałki ocznej lub astenopia, światłowstręt, zaburzenia widzenia. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) szumy uszne, zawroty głowy; (niezbyt często) choroba lokomocyjna, ból ucha, dyskomfort w obrębie ucha. Choroby serca: (często) kołatanie serca, zmiany w elektrokardiogramie; (niezbyt często) częstoskurcz. Zaburzenia naczyniowe: (często) uderzenia gorąca; (niezbyt często) fluktuacje ciśnienia tętniczego, podwyższone ciśnienie tętnicze (w części przypadków znacznie podwyższone), napady zaczerwienienia twarzy; (rzadko) rozkurcz naczyń krwionośnych, ortostatyczny spadek ciśnienia tętniczego. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) ból w klatce piersiowej; (niezbyt często) przekrwienie błony śluzowej nosa, dyskomfort w obrębie nosa, wydzielina z nosa, kichanie, ból części ustnej gardła, wzmożone wytwarzanie plwociny, zaburzenia dotyczące zatok przynosowych, duszność, dysfonia, kaszel, ziewanie. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) ból brzucha, nudności, zaparcie, wymioty; (często) suchość w jamie ustnej, ból zęba, ból w nadbrzuszu, biegunka, zaburzenia żołądkowo-jelitowe obejmujące nudności i wymioty, ból brzucha; (niezbyt często) ból w podbrzuszu, puste odbijania, obrzęk warg, próchnica, krwiste stolce, przepuklina, wzdęcia, guzki krwawnicze odbytu, owrzodzenie. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zapalenie pęcherzyka żółciowego, zaburzenia dotyczące wątroby, podwyższone stężenie bilirubiny we krwi, zapalenie wątroby; (rzadko) podwyższona aktywność enzymów wątrobowych, żółtaczka, zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wzmożona potliwość, świąd, łysienie, wysypka, pocenie się; (niezbyt często) trądzik, łojotok; (rzadko) rumień wielopostaciowy i zespół Stevens-Johnsona, zaostrzenie łuszczycy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle stawowe, bóle mięśniowe; (niezbyt często) wypuklina krążka międzykręgowego, ból żuchwy lub szczęki, ból w pachwinie; (rzadko) nagły skurcz mięśni; (bardzo rzadko) rabdomioliza. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) nagląca potrzeba oddania moczu, częstomocz, dyzuria; (rzadko) częste oddawanie i/lub zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) opóźniony wytrysk; (niezbyt często) nieregularne miesiączkowanie, krwawienie z dróg rodnych, zaburzenia wzwodu, suchość sromu i pochwy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) uczucie roztrzęsienia, uczucie przypływu energii, dreszcze, gorączka, wzmożona potliwość; (niezbyt często) złe samopoczucie, ogólne osłabienie, wzmożone pragnienie, uczucie gorąca, wzmożone łaknienie, zwiększenie mc., gorączka, zimne ręce i stopy, ból, ból w klatce piersiowej. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) podwyższone stężenie kreatyniny we krwi, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych, obniżony hematokryt. Przedstawiony powyżej profil bezpieczeństwa stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion oparto na badaniach klinicznych przeprowadzonych z użyciem produktu złożonego (przy czym uwzględniono wyłącznie działania niepożądane o częstości występowania wynoszącej co najmniej 0,1% i jednocześnie występujących co najmniej 2x częściej niż w przypadku stosowania placebo). Podano też informacje na temat działań niepożądanych obu substancji czynnych omawianego produktu leczniczego z osobna - naltreksonui bupropionu, które zostały wymienione w zatwierdzonych wersjach ChPL każdej z tych substancji czynnych z osobna. Szczegóły - patrz ChPL. Częstość występowania napadów drgawkowych u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion w całym programie badań klinicznych wyniosła 0,06% (2/3239 pacjentów). W grupie pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion miały miejsce 2 przypadki napadów drgawkowych, z których oba zostały uznane za ciężkie zdarzenie niepożądane i które doprowadziły do przerwania przyjmowania badanego produktu leczniczego przez tych pacjentów. W grupie placebo nie stwierdzono ani jednego przypadku napadów drgawkowych. U przeważającej większości pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion, u których wystąpiły nudności, wystąpiły one w ciągu 1-szych 4 tyg. leczenia. Zdarzenia te miały generalnie charakter samoograniczający, większość z nich ustąpiła w ciągu 4 tyg., a wszystkie - do 24. tyg. badania. Podobnie, u większości pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion, u których wystąpiły zaparcia, wystąpiły one w fazie stopniowego zwiększania dawki badanego produktu leczniczego. Czas do ustąpienia zaparcia u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i u pacjentów otrzymujących placebo był podobny. U ok. połowy pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion, u których wystąpiły wymioty, 1-szy epizod wymiotów zgłaszany był podczas fazy stopniowego zwiększania dawki badanego produktu leczniczego. Czas do ustąpienia wymiotów był zazwyczaj krótki (nieprzekraczający 1 tyg.), a prawie wszystkie zdarzenia ustąpiły w ciągu 4 tyg. Częstość występowania tych częstych działań niepożądanych w obrębie układu pokarmowego u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i u pacjentów otrzymujących placebo była następująca: nudności - odpowiednio 31,8% i 6,7%, zaparcia - odpowiednio 18% i 7,2%, wymioty - odpowiednio 9,9% i 2,9%. Częstość występowania nasilonych nudności, nasilonych zaparć i nasilonych wymiotów była niska, choć większa u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion niż u pacjentów otrzymujących placebo (nasilone nudności — odpowiednio 1,9% i <0,1%; nasilone zaparcia - odpowiednio 0,6% i 0,1%; nasilone wymioty - odpowiednio 0,7% i 0,3%). W żadnym przypadku nudności, zaparć lub wymiotów nie stwierdzono spełniania kryteriów ciężkiego zdarzenia niepożądanego. W przeważającej większości pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion, u których wystąpiły zaburzenia równowagi, ból głowy, bezsenność lub suchość w jamie ustnej, pierwszy epizod zgłaszany był podczas fazy stopniowego zwiększania dawki badanego produktu leczniczego. Suchość w jamie ustnej może być związana z bólem zęba i próchnicą. W subpopulacji pacjentów zgłaszających suchość w jamie ustnej ból zębów i próchnicę stwierdzano z większą częstością u pacjentów otrzymujących skojarzeniem naltrekson + bupropion niż u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania nasilonego bólu głowy, nasilonego zaburzenia równowagi i nasilonej bezsenności była mała, choć większa u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion niż u pacjentów otrzymujących placebo (nasilony ból głowy - odpowiednio 1,1 % i 0,3 %; nasilone zaburzenia równowagi - odpowiednio 0,6% i 0,2 %; nasilona bezsenność - odpowiednio 0,4 % i <0,1%). W żadnym przypadku zaburzeń równowagi, suchości w jamie ustnej, bólu głowy lub bezsenności nie stwierdzono spełniania kryteriów ciężkiego zdarzenia niepożądanego. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na wystąpienie niektórych działań niepożądanych skojarzenia naltrekson + bupropion w obrębie OUN(głównie zaburzeń równowagi i drżenia). U pacjentów w wyższych kategoriach wiekowych stwierdza się zwiększoną częstość występowania zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Częstymi zdarzeniami prowadzącymi do odstawienia produktu u osób w podeszłym wieku były nudności, wymioty, zaburzenia równowagi i zaparcia. U chorych na cukrzycę typu 2 otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion stwierdzono większą częstość występowania żołądkowo-jelitowych zdarzeń niepożądanych, głównie nudności, wymiotów i biegunki, niż u pacjentów bez cukrzycy. Chorzy na cukrzycę typu 2 mogą być bardziej podatni na występowanie tych zdarzeń ze względu na równoczesne przyjmowanie innych produktów leczniczych (np. metforminy) lub ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania u nich zaburzeń żołądkowo-jelitowych (np. gastroparezy) predysponujących do wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stwierdzano częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego i OUN, co świadczy o ogólnie gorszej tolerancji skojarzenia naltrekson + bupropion. Rodzaje zdarzeń świadczących o gorszej tolerancji były podobne do rodzajów zdarzeń stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Przedawkowanie

Brak danych na temat stwierdzonych w warunkach codziennej praktyki klinicznej przypadków przedawkowania jednocześnie bupropionu i naltreksonu. Maks. dawka dobowa w przypadku skojarzonego stosowania bupropionu i naltreksonu w badaniach klinicznych wynosiła 50 mg dla chlorowodorku naltreksonu i 400 mg dla chlorowodorku bupropionu. Najpoważniejsze konsekwencje kliniczne przedawkowania w przypadku skojarzonego stosowania bupropionu i naltreksonu będą najprawdopodobniej związane z bupropionem. Bupropion: opisano przypadki jednorazowego przyjęcia dawek większych niż 10-krotność maks. dawki leczniczej bupropionu (co odpowiadałoby przyjęciu 8-krotności zalecanej dawki dobowej skojarzenia naltrekson + bupropion). U ok. 1/3 wspomnianych wyżej przypadków przedawkowania wystąpił napad drgawkowy. Inne ciężkie działania niepożądane zgłaszane w przypadku przedawkowania bupropionu obejmowały: omamy, utratę przytomności, częstoskurcz zatokowy, a także zmiany w EKG, np. zaburzenia przewodzenia (w tym wydłużenie zespołu QRS) i niemiarowości. Gorączkę, sztywność mięśni, rabdomiolizę, niedociśnienie tętnicze, stupor, śpiączkę i niewydolność oddechową opisywano głównie w przypadkach przedawkowania wielolekowego obejmującego, m.in. przedawkowanie bupropionu. Choć u większości pacjentów nastąpił całkowity powrót do zdrowia bez jakichkolwiek niekorzystnych następstw, to u pacjentów, którzy przyjęli duże dawki bupropionu jako jedynego leku, miały miejsce zgony w związku z przedawkowaniem. Naltrekson: istnieją ograniczone dane na temat przedawkowania naltreksonu u ludzi. W jednym z przeprowadzonych badań pacjenci otrzymywali chlorowodorek naltreksonu w dawce dobowej 800 mg (co odpowiada 25-krotności zalecanej dawki dobowej skojarzenia naltrekson + bupropion) przez okres nieprzekraczający tyg., czemu nie towarzyszyły żadne cechy wskazujące na działanie toksyczne. Należy zapewnić utrzymanie drożności dróg oddechowych, odpowiednie natlenienie krwi i odpowiednią wentylację płuc. Należy monitorować rytm serca i parametry życiowe. Przez 1-sze 48 h po przedawkowaniu zaleca się ponadto monitorowanie EKG. Zalecane są też ogólne działania zapewniające podtrzymanie podstawowych czynności życiowych i leczenie objawowe. Nie zaleca się indukowania wymiotów. Należy podać węgiel aktywowany. Brak danych na temat stosowania diurezy wymuszonej, dializy, hemoperfuzji i transfuzji wymiennej w leczeniu przedawkowania bupropionu w skojarzeniu z naltreksonem. Nie są znane żadne swoiste odtrutki na skojarzenie bupropionu z naltreksonem. Ze względu na występujące w przypadku bupropionu proporcjonalne do dawki ryzyko wystąpienia napadów drgawkowych, w przypadku podejrzenia przedawkowania skojarzenia naltrekson + bupropion należy rozważyć hospitalizację. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach zaleca się, aby w przypadku napadu drgawkowego podać dożylnie benzodiazepiny i podjąć, stosownie do wskazań, inne działania zapewniające podtrzymanie podstawowych czynności życiowych.

Działanie

Mechanizmy neurochemiczne leżące u podłoża działania hamującego łaknienie wywieranego przez skojarzenie naltrekson + bupropion nie są dokładnie poznane. W skład omawianego produktu leczniczego wchodzą 2 substancje czynne: naltrekson będący antagonistą receptora opioidowego µ oraz bupropion będący słabym inhibitorem neuronalnego wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny. Obie te substancje czynne oddziałują na dwa główne obszary mózgu, konkretnie na jądro łukowate podwzgórza i mezolimbiczny dopaminergiczny układ nagrody.