Wskazania

Produkt leczniczy Mylotarg jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z daunorubicyną (DNR) i cytarabiną (AraC) w leczeniu pacjentów w wieku 15 lat i starszych z wcześniej nieleczoną ostrą białaczką szpikową z ekspresją antygenu CD-33 (AML) de novo, z wyjątkiem ostrej białaczki promielocytowej (APL).

Dawkowanie

Produkt leczniczy należy podawać pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych oraz w miejscu umożliwiającym natychmiastowe wykonanie zabiegów resuscytacyjnych w pełnym zakresie. Produkt należy stosować wyłącznie u pacjentów kwalifikujących się do intensywnej chemioterapii indukującej.

Na 1 godzinę przed podaniem dawki produktu zaleca się zastosowanie premedykacji kortykosteroidem, lekiem przeciwhistaminowym i paracetamolem, aby złagodzić objawy reakcji związanych z infuzją. Należy zastosować odpowiednie środki zapobiegające rozwojowi hiperurykemii związanej z zespołem rozpadu guza nowotworowego, na przykład nawadnianie, podawanie leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego lub innych leków stosowanych w leczeniu hiperurykemii.

Leczenie indukujące

Zalecana dawka produktu to 3 mg/m² pc./dawkę (do maksymalnej dawki - 1 fiolka 5 mg) podawane w 2-godzinnej infuzji w 1., 4. i 7. dniu leczenia w skojarzeniu z:

• DNR w dawce 60 mg/m² pc./dobę podawaną w infuzji przez 30 minut w okresie od 1. do 3. dnia leczenia
• AraC w dawce 200 mg/m² pc./dobę podawanym w ciągłej infuzji w okresie od 1. do 7. dnia leczenia

Jeżeli konieczny jest drugi cykl leczenia indukującego, produktu Mylotarg nie należy podawać podczas tego cyklu. Podczas drugiego cyklu leczenia indukującego należy podawać wyłącznie DNR i AraC w następującym zalecanym schemacie dawkowania:

• DNR 35 mg/m² pc./dobę w okresie od 1. do 2. dnia
• AraC 1 g/m² pc. co 12 h w okresie od 1. do 3. dnia

Leczenie konsolidujące

U pacjentów, u których w wyniku leczenia indukującego uzyskano całkowitą remisję (CR) zdefiniowaną jako odsetek blastów w szpiku normokomórkowym poniżej 5% i bezwzględną liczbę neutrofili (ANC) większą niż 1,0 x 10⁹ komórek/l przy liczbie płytek krwi wynoszącej co najmniej 100 x 10⁹/l we krwi obwodowej bez transfuzji, zaleca się zastosowanie do 2 cykli leczenia konsolidującego w infuzji dożylnej w schemacie:

• DNR [60 mg/m² pc. przez 1 dobę (pierwszy cykl) lub 2 doby (drugi cykl)]
• AraC w infuzji dożylnej (1 g/m² pc. na 12 h podanych przez 2 h w okresie od 1. do 4. dnia)
• Mylotarg w infuzji dożylnej (3 mg/m² pc./dawkę przez 2 h do maksymalnej dawki równej jednej fiolce o mocy 5 mg w 1. dniu)

Szczegółowe informacje dotyczące modyfikacji dawki, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, u których stężenie bilirubiny całkowitej wynosi ≤2 x górna granica normy (GGN) a aktywność AspAT/AlAT wynosi ≤2,5 x GGN. Podanie produktu należy odroczyć do powrotu stężenia bilirubiny całkowitej do wartości ≤2 x GGN a aktywności AspAT i AlAT do wartości ≤2,5 x GGN przed podaniem każdej dawki.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Produktu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Produkt nie jest usuwany z organizmu przez nerki, farmakokinetyka u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest znana.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci <15 lat. Brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Produkt przeznaczony jest do stosowania dożylnego i przed podaniem należy go zrekonstytuować i rozcieńczyć. Po zrekonstytuowaniu do stężenia 1 mg/ml możliwa do pobrania zawartość 1 fiolki wynosi 4,5 mg (4,5 ml). Zrekonstytuowany i rozcieńczony roztwór należy podawać dożylnie w postaci 2-godzinnej infuzji przy ścisłej kontroli parametrów klinicznych obejmujących tętno, ciśnienie tętnicze i temperaturę ciała. Produktu nie należy podawać we wstrzyknięciu ani w bolusie (szybkim wstrzyknięciu) dożylnym.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

U pacjentów leczonych produktem zgłaszano występowanie objawów hepatotoksyczności, w tym zagrażające życiu, a niekiedy śmiertelne przypadki niewydolności wątroby oraz choroby wenookluzyjna wątroby/zespół niedrożności zatokowej wątroby (VOD/SOS). W oparciu o analizę potencjalnych czynników ryzyka stwierdzono, że dorośli pacjenci, którzy otrzymywali produkt w monoterapii zarówno przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT), albo po ich przeszczepieniu, jak również pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby narażeni są na zwiększone ryzyko rozwoju VOD.

Ze względu na ryzyko VOD/SOS oznaki i objawy VOD/SOS powinny być ściśle monitorowane; objawami tymi mogą być zwiększone wartości następujących parametrów: aktywności AlAT i AspAT, stężenia bilirubiny całkowitej oraz aktywności fosfatazy alkalicznej (parametry te należy kontrolować przed każdorazowym podaniem produktu), a także powiększenie wątroby (które może być bolesne), szybki przyrost masy ciała oraz wodobrzusze. Kontrolowanie wyłącznie stężenia bilirubiny całkowitej może nie wystarczyć do zidentyfikowania wszystkich pacjentów znajdujących się w grupie podwyższonego ryzyka rozwoju VOD/SOS.

U pacjentów z nieprawidłowymi wynikami parametrów czynnościowych wątroby zaleca się częstsze kontrolowanie tych parametrów, jak również monitorowanie tych pacjentów pod kątem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych hepatotoksyczności. U pacjentów poddanych HSCT zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów czynnościowych wątroby w okresie po przeprowadzeniu HSCT, stosownie do przypadku.

Nie ustalono w sposób definitywny związku pomiędzy rozwojem VOD a czasem przeprowadzania HSCT w przypadku większych dawek produktu MYLOTARG podawanego w monoterapii, jednak w badaniu ALFA-0701 zalecono odstęp 2 miesięcy pomiędzy podaniem ostatniej dawki produktu a przeprowadzeniem HSCT.

Leczenie objawów przedmiotowych i podmiotowych hepatotoksyczności może wymagać przerwania podawania lub całkowitego zaprzestania podawania produktu. U pacjentów, u których wystąpi VOD/SOS, produkt należy odstawić i wdrożyć odpowiednie leczenie zgodnie ze standardami postępowania medycznego.

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki reakcji związanych z infuzją, w tym anafilaksję. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zakończonych zgonem reakcji związanych z infuzją. Do objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji związanych z infuzją zalicza się między innymi: gorączkę i dreszcze, rzadziej niedociśnienie tętnicze krwi, częstoskurcz i objawy ze strony układu oddechowego, które mogą wystąpić w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu produktu.

Infuzję produktu należy przeprowadzać pod ścisłą kontrolą parametrów klinicznych obejmujących tętno, ciśnienie tętnicze i temperaturę ciała. Na 1 godzinę przed podaniem produktu zaleca się zastosowanie u pacjenta premedykacji kortykosteroidem, lekiem przeciwhistaminowym i paracetamolem. U pacjentów, u których wystąpią objawy ciężkich reakcji, zwłaszcza duszność, skurcz oskrzeli lub klinicznie istotne niedociśnienie tętnicze, infuzję należy natychmiast przerwać. Pacjentów należy monitorować do czasu całkowitego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe anafilaksji, w tym ciężkie objawy ze strony układu oddechowego lub klinicznie istotne niedociśnienie tętnicze.

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki neutropenii, małopłytkowości, niedokrwistości, leukopenii, gorączki neutropenicznej, limfopenii i pancytopenii, przy czym niektóre z nich zagrażały życiu lub zakończyły się zgonem. Powikłania neutropenii i małopłytkowości mogą obejmować, odpowiednio, zakażenia oraz krwawienia i/lub krwotoki. Zgłaszano przypadki zakażeń oraz krwawień i/lub krwotoków, przy czym niektóre z nich zagrażały życiu lub zakończyły się zgonem.

Przed każdorazowym podaniem produktu należy u pacjenta oznaczyć pełną morfologię krwi. Podczas leczenia pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia, krwawienia i/lub krwotoku lub innych objawów mielosupresji. Podczas leczenia i po jego zakończeniu zaleca się rutynowe monitorowanie kliniczne i laboratoryjne stanu pacjenta.

Leczenie pacjentów z ciężkimi zakażeniami, krwawieniem i/lub krwotokiem lub innymi objawami zahamowania czynności szpiku kostnego, w tym z ciężką neutropenią lub utrzymującą się małopłytkowością, może wymagać opóźnienia w dawkowaniu lub stałego odstawienia produktu.

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza (TLS). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano powikłane ostrą niewydolnością nerek przypadki TLS zakończone zgonem. U pacjentów, u których w przebiegu AML stwierdzono hiperleukocytozę, przed podaniem produktu zaleca się rozważenie przeprowadzenia leukoredukcji za pomocą hydroksymocznika lub leukaferezy w celu zmniejszenia liczby białych krwinek we krwi obwodowej do wartości <30 000/mm³, aby zmniejszyć ryzyko wywołania TLS.

Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych TLS i leczyć zgodnie ze standardami postępowania medycznego. Należy zastosować odpowiednie środki zapobiegające rozwojowi hiperurykemii w przebiegu zespołu rozpadu guza, na przykład nawadnianie, podawanie leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego (np. allopurynolu) lub innych leków stosowanych w leczeniu hiperurykemii (np. rasburykazy).

Skuteczność produktu została wykazana u pacjentów z AML z korzystnym i pośrednim obrazem cytogenetycznym, z niepewnością w odniesieniu do wielkości efektu u pacjentów z niekorzystnym obrazem cytogenetycznym. W przypadku pacjentów leczonych z powodu AML de novo produktem w skojarzeniu z daunorubicyną i cytarabiną po uzyskaniu wyników badań cytogenetycznych należy rozważyć, czy potencjalne korzyści z kontynuowania leczenia produktem przewyższają ryzyko zagrożeń dla danego pacjenta.

Kobietom w wieku rozrodczym oraz pacjentom, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy zalecić stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia produktem przez co najmniej 7 miesięcy (w przypadku kobiet) i 4 miesiące (w przypadku mężczyzn) od przyjęcia ostatniej dawki produktu.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu". Produkt leczniczy może być dalej przygotowywany do podania z roztworami zawierającymi sód i należy to rozpatrywać w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi.

Produkt leczniczy wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia produktem mogą odczuwać zmęczenie, zawroty głowy i ból głowy. W związku z tym podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy zachować ostrożność.

Interakcje

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji produktu z innymi produktami leczniczymi.

Ciąża i laktacja

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby nie zachodziły w ciążę podczas leczenia produktem. Kobietom w wieku rozrodczym oraz pacjentom, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy zalecić stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia produktem przez co najmniej 7 miesięcy (w przypadku kobiet) i 4 miesiące (w przypadku mężczyzn) od przyjęcia ostatniej dawki produktu.

Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania gemtuzumabu ozogamycyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Produktu nie wolno stosować u kobiet w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Kobiety w ciąży lub pacjentki, które zajdą w ciążę podczas przyjmowania gemtuzumabu ozogamycyny, jak również leczeni mężczyźni, których partnerki są w ciąży, muszą zostać poinformowani o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Brak danych dotyczących przenikania gemtuzumabu ozogamycyny lub jego metabolitów do mleka ludzkiego, wpływu na organizm dzieci karmionych piersią oraz wpływu na wytwarzanie mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u dzieci, które są karmione piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem i przez co najmniej miesiąc po otrzymaniu ostatniej dawki tego produktu.

Brak jest informacji dotyczących wpływu na płodność pacjentów. Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że płodność mężczyzn i kobiet może być zagrożona przez leczenie gemtuzumabem ozogamycyny. Przed rozpoczęciem leczenia zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć informacji odnośnie metod zachowania płodności.

Działania niepożądane

Całościowy profil bezpieczeństwa produktu ustalono w oparciu o dane uzyskane u pacjentów z ostrą białaczką szpikową, którzy uczestniczyli w badaniu dotyczącym leczenia skojarzonego ALFA-0701, w badaniach, w których produkt leczniczy stosowany był w monoterapii, oraz w oparciu o dane uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu.

W badaniu dotyczącym leczenia skojarzonego istotnymi klinicznie ciężkimi działaniami niepożądanymi były:

• objawy hepatotoksyczności, w tym choroba wenookluzyjna wątroby/zespół niedrożności zatokowej wątroby (VOD/SOS) (3,8%)
• krwotok (9,9%)
• ciężkie zakażenia (41,2%)
• zespół rozpadu guza (1,5%)

W badaniach monoterapii do istotnych klinicznie ciężkich działań niepożądanych zaliczono również:

• reakcje związane z infuzją (2,5%)
• małopłytkowość (21,7%)
• neutropenię (34,3%)

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (>30%) w badaniu dotyczącym leczenia skojarzonego były krwotok i zakażenie.

W badaniach monoterapii do najczęściej występujących działań niepożądanych (>30%) zaliczały się:

• gorączka
• nudności
• zakażenie
• dreszcze
• krwotok
• wymioty
• małopłytkowość
• zmęczenie
• ból głowy
• zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
• biegunka
• ból brzucha
• neutropenia

Najczęściej występującymi (≥1%) działaniami niepożądanymi, które doprowadziły do całkowitego zaprzestania stosowania niniejszego produktu w ramach leczenia skojarzonego były: małopłytkowość, VOD, krwotok i zakażenie.

Najczęściej występującymi (≥1%) działaniami niepożądanymi, które doprowadziły do całkowitego zaprzestania leczenia w ramach monoterapii, były: zakażenie, krwotok, niewydolność wielonarządowa i VOD.

Warto zapamiętać

• Mylotarg może powodować ciężkie działania niepożądane, w tym hepatotoksyczność, krwotoki i ciężkie zakażenia
• Konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza hepatotoksyczności i mielosupresji

Przedawkowanie

W badaniach klinicznych nie zgłoszono przypadków przedawkowania produktu. Nie badano pojedynczych dawek większych od 9 mg/m² pc. u dorosłych pacjentów. Leczenie przedawkowania produktu powinno polegać na podtrzymywaniu czynności życiowych.

Właściwości farmakologiczne

Mechanizm działania

Gemtuzumab ozogamycyny jest koniugatem przeciwciało-lek (ADC) skierowanym przeciwko antygenowi CD33. Gemtuzumab jest humanizowaną immunoglobuliną klasy G podklasy 4 (IgG4), która swoiście rozpoznaje ludzki antygen CD33. Przeciwciało wiąże się swoiście z antygenem CD33, zależnym od kwasu sialowego białkiem adhezyjnym występującym na powierzchni białaczkowych blastów szpikowych i niedojrzałych prawidłowych komórek linii mielomonocytowej, a nie na prawidłowych krwiotwórczych komórkach macierzystych.

Niewielka cząsteczka, N-acetylo-gammakalicheamycyna, jest półsyntetycznym produktem naturalnym o właściwościach cytotoksycznych. N-acetylo-gamma-kalicheamycyna jest kowalencyjnie przyłączona do przeciwciała za pomocą łącznika, kwasu 4-(4-acetylofenoksy)butanowego (AcBut).

Na podstawie danych pochodzących z badań nieklinicznych ustalono, że za aktywność przeciwnowotworową gemtuzumabu ozogamycyny odpowiedzialne jest wiązanie się koniugatu ADC z komórkami nowotworowymi wykazującymi ekspresję antygenu CD33, po którym następuje internalizacja powstałego w ten sposób kompleksu ADC-CD33 i wewnątrzkomórkowe uwalnianie dimetylohydrazydu N-acetylo-gammakalicheamycyny w wyniku rozkładu hydrolitycznego łącznika. Aktywacja dimetylohydrazydu N-acetylo-gamma-kalicheamycyny wywołuje dwuniciowe pęknięcia DNA i w efekcie zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptotyczną śmierć komórki.

Skład

1 fiolka proszku do przygotowania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 5 mg gemtuzumabu ozogamycyny.