Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Lojuxta jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie innego leczenia obniżającego stężenie lipidów i diety niskotłuszczowej, z jednoczesnym stosowaniem aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL) lub bez niej, u dorosłych pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HoFH).

Należy zawsze potwierdzić genetycznie występowanie HoFH, jeśli jest to możliwe. Należy wykluczyć inne postacie hiperlipoproteinemii pierwotnej i wtórne przyczyny hipercholesterolemii (np. zespół nerczycowy, niedoczynność tarczycy).

Warto zapamiętać:

• Lojuxta stosuje się u dorosłych pacjentów z HoFH jako uzupełnienie innego leczenia hipolipemizującego
• Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić genetycznie HoFH i wykluczyć inne przyczyny hipercholesterolemii

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Lojuxta powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej.

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg raz na dobę. Po 2 tygodniach dawkę można zwiększyć, w zależności od stężenia LDL-C oraz akceptowalnego poziomu bezpieczeństwa i tolerancji leku przez pacjenta, do 10 mg, a następnie, w odstępach minimum 4 tygodni, do 20 mg, 40 mg i do maksymalnej zalecanej dawki 60 mg.

Dawkę należy zwiększać stopniowo, aby zminimalizować częstość i nasilenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz.

Schemat stopniowego zwiększania dawki Lojuxta

Częstość i nasilenie działań niepożądanych produktu leczniczego ze strony przewodu pokarmowego jest mniejsza, jeśli stosuje się dietę niskotłuszczową. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pacjenci powinni stosować dietę, która dostarcza mniej niż 20% energii z tłuszczu.

Nie należy pić soku grejpfrutowego ani alkoholu podczas leczenia.

Dostosowanie dawki u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki:

Pacjenci przyjmujący stałą podtrzymującą dawkę Lojuxta, którzy przyjmują atorwastatynę, powinni:

• przyjmować te produkty lecznicze w odstępie 12 godzin od siebie, lub
• zmniejszyć dawkę Lojuxta o połowę

Pacjenci przyjmujący dawkę 5 mg powinni dalej przyjmować 5 mg. Następnie można rozważyć ostrożne stopniowe dostosowywanie dawki w zależności od odpowiedzi na leczenie (stężenie LDL-C) oraz bezpieczeństwa stosowania i tolerancji.

Po odstawieniu atorwastatyny dawkę Lojuxta należy stopniowo zwiększać w zależności od odpowiedzi na leczenie (stężenie LDL-C) oraz bezpieczeństwa stosowania i tolerancji.

Pacjenci przyjmujący stałą dawkę podtrzymującą Lojuxta i jakikolwiek inny słaby inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4 powinni przyjmować oba produkty lecznicze w odstępie 12 godzin od siebie.

Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli Lojuxta podaje się z więcej niż 1 słabym inhibitorem CYP3A4. Należy rozważyć zmniejszenie maksymalnej dawki Lojuxta zależnie od oczekiwanego stężenia LDL-C.

Suplementacja witamin i kwasów tłuszczowych:

W badaniach klinicznych obserwowano zmniejszone stężenie kwasów tłuszczowych egzogennych i witaminy E, dlatego pacjenci powinni codziennie przyjmować suplementy diety dostarczające:

• 400 jednostek międzynarodowych witaminy E
• około 200 mg kwasu linolowego
• 110 mg kwasu eikozapentaenowego (EPA)
• 210 mg kwasu α-linolenowego (ALA)
• 80 mg kwasu dokozaheksaenowego (DHA)

Suplementację należy stosować przez cały okres leczenia produktem Lojuxta.

Dawkowanie w szczególnych grupach pacjentów:

Osoby w podeszłym wieku: Dane dotyczące stosowania lomitapidu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Dlatego u tych pacjentów należy zachować szczególną ostrożność. U pacjentów w podeszłym wieku nie zaleca się modyfikacji dawki, ponieważ zalecany schemat dawkowania obejmuje rozpoczęcie leczenia od najmniejszej dawki i ostrożne jej zwiększanie w zależności od tolerancji leku przez danego pacjenta.

Zaburzenia czynności wątroby: Stosowanie lomitapidu jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, w tym u pacjentów z niewyjaśnionymi, utrzymującymi się nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) nie należy przekraczać dawki 40 mg/dobę.

Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów w schyłkowych stadiach choroby nerek poddawanych dializie nie należy przekraczać dawki 40 mg/dobę.

Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lomitapidu u dzieci w wieku poniżej 18 lat i z tego powodu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci. Dane nie są dostępne.

Dawkowanie Lojuxta należy dostosowywać indywidualnie, rozpoczynając od najmniejszej dawki i stopniowo ją zwiększając. Konieczne jest monitorowanie skuteczności i bezpieczeństwa leczenia oraz stosowanie odpowiedniej suplementacji witamin i kwasów tłuszczowych.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Lojuxta należy przyjmować na czczo, co najmniej 2 godziny po wieczornym posiłku, ponieważ zawartość tłuszczu w ostatnim posiłku może niekorzystnie wpływać na tolerancję ze strony przewodu pokarmowego.

Podawanie z jedzeniem może zwiększyć narażenie na lomitapid.

Lojuxta należy przyjmować na czczo, wieczorem, co najmniej 2 godziny po ostatnim posiłku, aby zminimalizować działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego.

Przeciwwskazania

Stosowanie produktu Lojuxta jest przeciwwskazane w następujących przypadkach:

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
• Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby i niewyjaśnione, utrzymujące się nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby
• Stwierdzona ciężka lub przewlekła choroba jelit, taka jak nieswoiste zapalenie jelit lub zaburzenia wchłaniania
• Jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawce >40 mg
• Jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (np. azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe, inhibitory proteazy HIV, leki blokujące kanał wapniowy, dronedaron)
• Ciąża

Przed rozpoczęciem leczenia Lojuxta należy dokładnie ocenić stan pacjenta pod kątem przeciwwskazań, szczególnie w zakresie czynności wątroby, chorób przewodu pokarmowego oraz stosowanych jednocześnie leków.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Zaburzenia czynności wątroby

Lomitapid może powodować zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT) oraz stłuszczenie wątroby. Nie stwierdzono równoczesnego ani późniejszego, istotnego klinicznie zwiększenia stężenia bilirubiny, wartości INR ani aktywności fosfatazy zasadowej.

Brak jest danych na temat zależności pomiędzy stłuszczeniem wątroby związanym z leczeniem lomitapidem a zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych mogą występować w dowolnym momencie w okresie leczenia, ale najczęściej występują w okresie zwiększania dawki.

Chociaż nie ma doniesień o zaburzeniach czynności wątroby ani niewydolności wątroby, istnieją obawy, że lomitapid może powodować stłuszczeniowe zapalenie wątroby, które po kilku latach może doprowadzić do marskości.

Monitorowanie czynności wątroby:

• Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej, aktywność GGTP i stężenie albumin w surowicy
• W pierwszym roku leczenia należy wykonywać badania czynności wątroby przed każdym zwiększeniem dawki lub co miesiąc (wybierając częstszą opcję)
• Po pierwszym roku należy wykonywać badania przynajmniej co 3 miesiące i przed każdym zwiększeniem dawki

Postępowanie w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz:

• ≥3 x i <5 x GGN: potwierdzić zwiększenie, powtarzając badanie w ciągu tygodnia. Jeśli wynik zostanie potwierdzony, należy zmniejszyć dawkę i wykonać dodatkowe badania czynności wątroby
• ≥5 x GGN: należy odstawić leczenie i wykonać dodatkowe badania czynności wątroby
• Jeśli zwiększeniu aktywności aminotransferaz towarzyszą kliniczne objawy uszkodzenia wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny ≥2x GGN lub czynna choroba wątroby, należy przerwać leczenie i skierować pacjenta do hepatologa

Konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności wątroby przed i w trakcie leczenia Lojuxta. W przypadku istotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy dostosować dawkę lub przerwać leczenie.

Stłuszczenie wątroby

Zgodnie z mechanizmem działania lomitapidu u większości leczonych pacjentów zwiększyła się zawartość tłuszczu w wątrobie. Stłuszczenie wątroby jest czynnikiem ryzyka postępującej choroby wątroby, takiej jak stłuszczeniowe zapalenie wątroby i marskość.

Długotrwałe skutki stłuszczenia wątroby związanego ze stosowaniem lomitapidu nie są znane. Dane kliniczne wskazują, że gromadzenie tłuszczu w wątrobie przemija po odstawieniu produktu leczniczego, lecz nie są znane następstwa histologiczne, zwłaszcza po długotrwałym stosowaniu.

Monitorowanie stłuszczenia i zwłóknienia wątroby:

• Regularnie przeprowadzać badania przesiewowe (np. Fibroscan, ARFI, elastografia MR)
• Oznaczać markery uszkodzenia wątroby (GGTP, albuminy, hs-CRP, OB, fragment CK-18)
• Wykonywać badania stopnia zwłóknienia wątroby (ELF, Fibrometer, stosunek AspAT/AlAT, indeks Fib-4, Fibrotest)
• U pacjentów z podejrzeniem stłuszczeniowego zapalenia wątroby lub zwłóknienia rozważyć biopsję wątroby

Ze względu na ryzyko stłuszczenia wątroby konieczne jest regularne monitorowanie pacjentów pod kątem rozwoju stłuszczeniowego zapalenia wątroby i zwłóknienia. W przypadku potwierdzenia tych zmian należy rozważyć przerwanie leczenia.

Odwodnienie

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki odwodnienia i hospitalizacji u pacjentów leczonych lomitapidem. Pacjentów należy poinformować o ryzyku odwodnienia na skutek działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego oraz doradzić im podejmowanie wszelkich środków ostrożności w celu zapobiegania niedoborom płynów.

Interakcje z inhibitorami CYP3A4

Lomitapid jest czułym substratem CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, przy czym silne inhibitory zwiększają narażenie około 27 razy. Jednoczesne stosowanie Lojuxta i umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane.

Słabe inhibitory CYP3A4 mogą również zwiększać ekspozycję na lomitapid. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania słabych inhibitorów CYP3A4 należy zachować ostrożność i rozważyć dostosowanie dawki Lojuxta.

Interakcje z induktorami CYP3A4

Produkty lecznicze, które pobudzają CYP3A4, mogą osłabiać działanie lomitapidu. Podczas jednoczesnego podawania induktorów CYP3A4 i Lojuxta należy uwzględniać możliwe interakcje wpływające na skuteczność leku.

Interakcje ze statynami

Lomitapid zwiększa stężenie statyn w osoczu. Pacjentów przyjmujących Lojuxta jako uzupełnienie leczenia statynami należy kontrolować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem dużych dawek statyn, szczególnie pod kątem ryzyka miopatii.

Interakcje z warfaryną

Lomitapid zwiększa stężenie warfaryny w osoczu. U pacjentów przyjmujących warfarynę należy regularnie badać wartość INR, zwłaszcza po zmianie dawki Lojuxta. Dawkę warfaryny należy dostosowywać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Spożywanie alkoholu

Alkohol może zwiększać zawartość tłuszczu w wątrobie i spowodować lub nasilić uszkodzenie wątroby. Nie zaleca się spożywania alkoholu podczas leczenia lomitapidem.

Stosowanie z innymi lekami hepatotoksycznymi

Należy zachować ostrożność, gdy Lojuxta jest stosowana z innymi produktami leczniczymi o znanym działaniu hepatotoksycznym. W takim przypadku może być konieczne częstsze badanie czynności wątroby.

Zaburzenia wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach

Ze względu na mechanizm działania w jelicie cienkim, lomitapid może zmniejszać wchłanianie rozpuszczalnych w tłuszczach składników odżywczych. Pacjenci leczeni Lojuxta powinni codziennie przyjmować suplementy witaminy E i kwasów tłuszczowych (kwas linolowy, ALA, EPA, DHA).

Antykoncepcja u kobiet w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy zapewnić poradę na temat skutecznych metod antykoncepcyjnych i rozpocząć stosowanie skutecznej antykoncepcji. Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen należy poinformować o możliwym zmniejszeniu skuteczności spowodowanym biegunką i/lub wymiotami.

Stosowanie Lojuxta wymaga ścisłego monitorowania pacjenta pod kątem działań niepożądanych, szczególnie dotyczących wątroby, oraz potencjalnych interakcji z innymi lekami. Konieczna jest odpowiednia suplementacja witamin i kwasów tłuszczowych oraz stosowanie skutecznej antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych leków na lomitapid

Inhibitory CYP3A4:

• Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A4 znacząco zwiększają ekspozycję na lomitapid (do 27 razy) - ich jednoczesne stosowanie z Lojuxta jest przeciwwskazane
• Słabe inhibitory CYP3A4 mogą również zwiększać ekspozycję na lomitapid - należy zachować ostrożność i rozważyć dostosowanie dawki Lojuxta

Induktory CYP3A4:

• Mogą osłabiać działanie lomitapidu
• Należy uwzględnić możliwe interakcje wpływające na skuteczność leku
• Może być konieczne zwiększenie dawki Lojuxta w przypadku długotrwałego stosowania induktora CYP3A4

Wpływ lomitapidu na inne leki

Statyny:

• Lomitapid zwiększa stężenie statyn w osoczu
• Należy monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych związanych z dużymi dawkami statyn

Warfaryna:

• Lomitapid zwiększa stężenie warfaryny w osoczu
• Konieczne jest regularne monitorowanie INR i dostosowywanie dawki warfaryny

Doustne środki antykoncepcyjne:

• Biegunka i/lub wymioty mogą zmniejszać wchłanianie hormonów z doustnych środków antykoncepcyjnych

Substraty glikoproteiny P:

• Lomitapid może zwiększać wchłanianie substratów glikoproteiny P
• Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu glikoproteiny P

Stosowanie Lojuxta wiąże się z licznymi potencjalnymi interakcjami lekowymi. Konieczne jest dokładne monitorowanie pacjentów i dostosowywanie dawek leków w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami lub induktorami CYP3A4, statynami, warfaryną i substratami glikoproteiny P.

Wpływ na ciążę i laktację

Ciąża

Stosowanie Lojuxta jest przeciwwskazane w trakcie ciąży. Brak jest wiarygodnych danych dotyczących stosowania lomitapidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój (teratogenność i toksyczny wpływ na zarodek i płód). Potencjalne zagrożenie dla ludzi jest nieznane.

Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy:

• Wykluczyć ciążę
• Zapewnić poradę na temat skutecznych metod antykoncepcyjnych
• Rozpocząć stosowanie skutecznej antykoncepcji

Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen należy poinformować o możliwym zmniejszeniu skuteczności spowodowanym biegunką i/lub wymiotami. Należy stosować dodatkowe metody zapobiegania ciąży do czasu ustąpienia objawów.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lomitapid przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwe działania niepożądane, należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu stosowania Lojuxta, biorąc pod uwagę znaczenie kliniczne stosowania leku dla matki.

Płodność

Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność samców i samic szczurów, którym podawano lomitapid przy narażeniu układowym (AUC) oszacowanym jako 4- do 5-krotnie większe niż narażenie u ludzi przy maksymalnych zalecanych dawkach.

Lojuxta jest przeciwwskazana w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję. Należy rozważyć przerwanie karmienia piersią podczas stosowania leku. Brak danych wskazujących na negatywny wpływ na płodność u ludzi.

Działania niepożądane

Najcięższe działania niepożądane stwierdzone podczas leczenia Lojuxta to nieprawidłowe wartości oznaczeń aminotransferaz wątrobowych.

Najczęściej obserwowane działania niepożądane to reakcje ze strony przewodu pokarmowego, w tym:

• Biegunka (79% pacjentów)
• Nudności (65%)
• Dyspepsja (38%)
• Wymioty (34%)
• Ból brzucha, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, wzdęcia, zaparcia i wzdęcia z oddawaniem wiatrów (≥20%)

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występowały częściej w fazie zwiększania dawki i zmniejszały się, gdy u pacjentów uzyskiwano maksymalną tolerowaną dawkę lomitapidu.

Inne często zgłaszane działania niepożądane to:

• Zmniejszenie apetytu
• Zmniejszenie masy ciała
• Ból głowy
• Zmęczenie

Istotne klinicznie działania niepożądane obejmują:

• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT)
• Stłuszczenie wątroby
• Hepatotoksyczność
• Powiększenie wątroby

Najczęstsze działania niepożądane Lojuxta dotyczą przewodu pokarmowego i zwykle są najbardziej nasilone w fazie zwiększania dawki. Istotne jest monitorowanie czynności wątroby ze względu na ryzyko hepatotoksyczności. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwych działaniach niepożądanych i sposobach ich minimalizowania.

Przedawkowanie

Nie ma specyficznego leczenia w razie przedawkowania Lojuxta. W przypadku przedawkowania należy:

• Leczyć pacjenta objawowo
• Wdrożyć leczenie wspomagające, jeśli to konieczne
• Monitorować wyniki badań dotyczących czynności wątroby

Hemodializa prawdopodobnie nie przyniesie korzyści ze względu na silne wiązanie lomitapidu z białkami.

Maksymalna dawka zastosowana u ludzi podczas badań klinicznych wyniosła 200 mg w pojedynczej dawce i nie stwierdzono działań niepożądanych.

W przypadku przedawkowania Lojuxta należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające oraz ściśle monitorować czynność wątroby. Brak jest specyficznego antidotum.

Mechanizm działania

Lomitapid jest selektywnym inhibitorem wewnątrzkomórkowego, mikrosomalnego białka transportującego trójglicerydy (MTP), które występuje w świetle retikulum endoplazmatycznego i odpowiada za wiązanie pojedynczych cząsteczek lipidów oraz ich transport między błonami.

Białko MTP odgrywa kluczową rolę w gromadzeniu w wątrobie i jelitach lipoprotein zawierających apolipoproteinę B. Inhibitory MTP zmniejszają wydzielanie lipoprotein i stężenie krążących lipidów związanych z lipoproteinami, w tym cholesterolu i tr