Medycyna.pl Medycyna.pl
Wyszukaj produkt

Lexotan®

Bromazepam

tabl.
6 mg
30 szt.
Doustnie
Rx
100%
X
Lexotan®
tabl.
3 mg
30 szt.
Doustnie
Rx
100%
X

Lexotan® (bromazepam) - charakterystyka produktu leczniczego

Wskazania do stosowania

Lexotan® jest wskazany w leczeniu farmakologicznym następujących stanów:

  • Zaburzenia lękowe uogólnione
  • Dysfunkcje autonomiczne o charakterze somatycznym, m.in. z objawami skórnymi, ze strony układu pokarmowego, układu krążenia oraz układu moczowo-płciowego
  • Stany lękowe towarzyszące przewlekłym chorobom organicznym ośrodkowego układu nerwowego
  • Zaburzenia stresowe pourazowe z objawami lęku
  • Zaburzenia adaptacyjne

Lexotan® wykazuje działanie przeciwlękowe i uspokajające. W małych dawkach selektywnie zmniejsza lęk i napięcie, natomiast w dużych dawkach ma właściwości uspokajające i miorelaksacyjne.

Dawkowanie i sposób podawania

Grupa pacjentów Dawkowanie
Pacjenci leczeni ambulatoryjnie 1,5-3 mg do 3 razy na dobę
Ciężkie przypadki (leczenie szpitalne) 6-12 mg 2-3 razy na dobę
Pacjenci w podeszłym wieku Mniejsze dawki ze względu na większą wrażliwość
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Najniższa możliwa dawka przy łagodnym/umiarkowanym zaburzeniu

Dawkowanie należy dostosować indywidualnie dla każdego pacjenta. Leczenie ambulatoryjne rozpoczyna się od małych dawek, które stopniowo zwiększa się do optymalnej wielkości.

Czas trwania leczenia

Terapia powinna trwać możliwie jak najkrócej. Pacjent powinien regularnie zgłaszać się na wizyty kontrolne w celu oceny konieczności dalszego leczenia. Całkowity czas terapii nie powinien przekraczać 8-12 tygodni, wliczając okres stopniowego odstawiania leku. W niektórych przypadkach może być konieczne wydłużenie leczenia, ale wymaga to specjalistycznej oceny stanu pacjenta.

Należy regularnie monitorować stan pacjenta, szczególnie na początku leczenia, aby ustalić minimalną skuteczną dawkę i zapobiec przedawkowaniu wynikającemu z kumulacji leku.

Przeciwwskazania

Lexotan® jest przeciwwskazany u pacjentów z:

  • Nadwrażliwością na benzodiazepiny lub którąkolwiek substancję pomocniczą
  • Ciężką niewydolnością oddechową
  • Ciężką niewydolnością wątroby (ryzyko encefalopatii)
  • Zespołem bezdechu sennego

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Ryzyko uzależnienia: Stosowanie benzodiazepin może prowadzić do rozwoju uzależnienia fizycznego i psychicznego. Ryzyko wzrasta wraz z dawką i czasem trwania terapii, a także u pacjentów z wywiadem nadużywania alkoholu lub leków oraz z zaburzeniami osobowości.

Objawy odstawienne: Po nagłym przerwaniu leczenia mogą wystąpić objawy odstawienne, takie jak: bóle głowy, bóle mięśni, nasilony lęk, napięcie, niepokój, dezorientacja, drażliwość. W ciężkich przypadkach mogą pojawić się: derealizacja, depersonalizacja, nadwrażliwość na bodźce, drętwienie i mrowienie kończyn, omamy lub napady padaczkowe.

Niepamięć następcza: Benzodiazepiny mogą wywoływać niepamięć następczą, szczególnie przy stosowaniu większych dawek. Ryzyko wzrasta przy dawkach powyżej 6 mg.

Interakcje: Należy unikać jednoczesnego stosowania Lexotanu® z alkoholem lub lekami hamującymi czynność OUN, gdyż może to nasilić działanie kliniczne leku i prowadzić do ciężkiego uspokojenia oraz zahamowania czynności układu oddechowego i krążenia.

Pacjenci z grupy ryzyka: Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, myasthenia gravis oraz u osób starszych (ryzyko upadków i złamań).

Warto zapamiętać
  • Lexotan® może prowadzić do rozwoju uzależnienia, dlatego czas leczenia powinien być możliwie najkrótszy
  • Lek może wywoływać niepamięć następczą, szczególnie przy stosowaniu dawek powyżej 6 mg

Interakcje z innymi lekami

Lexotan® może wchodzić w interakcje z następującymi grupami leków:

  • Inhibitory enzymów wątrobowych (szczególnie cytochromu P450) - mogą wpływać na metabolizm bromazepamu
  • Cymetydyna - może wydłużać okres półtrwania bromazepamu
  • Leki działające hamująco na OUN (np. przeciwdepresyjne, przeciwbólowe, neuroleptyki, przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym) - mogą nasilać działanie uspokajające i hamujące na układ oddechowy
  • Opioidowe leki przeciwbólowe - mogą zwiększać ryzyko uzależnienia psychicznego

Pacjenci przyjmujący Lexotan® powinni bezwzględnie unikać spożywania alkoholu.

Stosowanie w ciąży i okresie karmienia piersią

Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania bromazepamu w ciąży. Lek nie powinien być stosowany w ciąży, chyba że w szczególnie uzasadnionych przypadkach. Podawanie w III trymestrze ciąży i podczas porodu może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych u noworodka, takich jak hipotermia, hipotonia mięśniowa i depresja oddechowa.

Benzodiazepiny przenikają do mleka kobiecego, dlatego kobiety karmiące piersią nie powinny stosować Lexotanu®.

Działania niepożądane

Najczęściej występujące działania niepożądane to:

  • Zaburzenia psychiczne: stan splątania, zaburzenia emocjonalne, depresja
  • Zaburzenia układu nerwowego: senność, ból głowy, zawroty głowy, ataksja
  • Zaburzenia oka: podwójne widzenie
  • Zaburzenia żołądka i jelit
  • Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
  • Osłabienie mięśniowe
  • Zmęczenie

W rzadkich przypadkach mogą wystąpić reakcje paradoksalne, takie jak niepokój, pobudzenie, drażliwość czy agresja. W takiej sytuacji należy przerwać podawanie leku.

Przedawkowanie

Objawy przedawkowania Lexotanu® obejmują: senność, zaburzenia koordynacji ruchów, zaburzenia mowy, oczopląs. W ciężkich przypadkach może dojść do zaniku odruchów, bezdechu, spadku ciśnienia tętniczego, depresji krążeniowo-oddechowej i śpiączki.

Leczenie przedawkowania polega na monitorowaniu czynności życiowych pacjenta i wdrożeniu odpowiednich procedur podtrzymujących. W niektórych przypadkach może być konieczne zastosowanie flumazenilu jako antidotum.

Skład

Substancja czynna: bromazepam. Jedna tabletka zawiera 3 mg lub 6 mg bromazepamu.

Lexotan® jest dostępny w postaci tabletek o różnej mocy, co umożliwia dostosowanie dawkowania do indywidualnych potrzeb pacjenta.



Wskazania

Wymagające leczenia farmakologicznego: zaburzenia lękowe uogólnione; dysfunkcje autonomiczne występujące pod postacią somatyczną m.in. z objawami skórnymi, ze strony układu pokarmowego, ze strony układu krążenia, układu moczowo-płciowego; stany lękowe występujące w przebiegu przewlekłych chorób organicznych OUN; zaburzenia stresowe pourazowe, z objawami lęku; zaburzenia adaptacyjne.

Średnie dawki dla pacjentów leczonych ambulatoryjnie: 1,5-3 mg do 3x/dobę. Ciężkie przypadki, zwłaszcza w lecznictwie szpitalnym: 6-12 mg 2-3x/dobę. W celu zastosowania zalecanego dawkowania dostępne są różne moce tego produktu leczniczego (tabl. zawierające 3-6 mg bromazepamu). Podane dawkowanie należy traktować jako ogólne wytyczne i dobierać dawkę indywidualnie dla danego pacjenta. Ambulatoryjne leczenie pacjentów należy rozpoczynać od podawania małych dawek, dawki należy stopniowo zwiększać do optymalnej wielkości. Czas trwania leczenia. Leczenie powinno trwać tak krótko jak to tylko możliwe. Pacjent powinien zgłaszać się do lekarza regularnie, w celu oceny konieczności dalszego podawania produktu leczniczego, szczególnie w sytuacjach, w których nie obserwuje się objawów choroby. Całkowity czas leczenia nie powinien wynosić więcej niż 8-12 tyg., wliczając w to okres stopniowego odstawiania produktu leczniczego. W niektórych przypadkach leczenie może trwać dłużej, pod warunkiem przeprowadzenia specjalistycznej oceny stanu pacjenta. Należy regularnie monitorować stan pacjenta na początku leczenia w celu dobrania minimalnej skutecznej dawki i/lub ustalenia częstości podawania produktu leczniczego oraz aby zapobiec przedawkowaniu, wynikającemu z kumulacji produktu leczniczego. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci w podeszłym wieku wymagają stosowania mniejszych dawek ze względu na potencjalnie większą wrażliwość na produkt leczniczy i zmiany w jego farmakokinetyce. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby nie powinni być leczeni produktem w postaci tabl. Pacjentom z niewydolnością wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym należy podawać najniższą możliwą dawkę. Dzieci. Produktu leczniczego nie stosuje się u dzieci.

Leku nie należy podawać pacjentom z wcześniej stwierdzoną nadwrażliwością na benzodiazepiny lub którąkolwiek substancję pomocniczą, ciężką niewydolnością oddechową, ciężką niewydolnością wątroby (benzodiazepiny nie są wskazane do leczenia pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ze względu na ryzyko wystąpienia encefalopatii) oraz zespołem bezdechu sennego.

Przyjmowanie leków z grupy benzodiazepin lub podobnie działających substancji może prowadzić do rozwinięcia się uzależnienia zarówno fizycznego, jak i psychicznego od tych leków. Ryzyko uzależnienia zwiększa się wraz z dawką oraz czasem trwania terapii. Zwiększone ryzyku dotyczy także pacjentów predysponowanych z wywiadem świadczącym o nadużywaniu alkoholu, leków lub z zaburzeniami osobowości. W przypadku rozwinięcia się uzależnienia fizycznego, po zaprzestaniu leczenia wystąpią objawy odstawienne (zespół abstynencyjny). Mogą się na nie składać: bóle głowy, ból mięśni, nasilony lęk, napięcie, niepokój, dezorientacja i drażliwość. W ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: nieprawidłowy odbiór otaczającej rzeczywistości (derealizacja), depersonalizacja, nadwrażliwość na dźwięki, uczucie drętwienia i mrowienia kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny, omamy lub napady padaczkowe. Po odstawianiu leku może wystąpić niepokój "z odbicia" - przemijający zespół, w którym objawy, będące przyczyną zastosowania produktu leczniczego, nawracają w nasilonej postaci. Mogą także wystąpić inne reakcje, jak: zmiany nastroju, lęk lub zaburzenia snu i niepokój. Ponieważ ryzyko wystąpienia zespołu abstynencyjnego oraz zjawiska "z odbicia" jest większe w przypadku nagłego przerwania leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki leku. Benzodiazepiny mogą wywoływać niepamięć następczą. Niepamięć następcza może wystąpić po zastosowaniu większych dawek leczniczych (efekt ten udokumentowano po zastosowaniu dawki 6 mg), ryzyko jej wystąpienia wzrasta w przypadku podawania większych dawek leku. Rozpoczynając terapię powinno się poinformować pacjenta, że czas trwania leczenia będzie ograniczony, oraz dokładnie wyjaśnić mu zasady stopniowego zmniejszania dawki produktu. Ważne jest, aby pacjent był świadomy możliwości wystąpienia zjawiska "z odbicia" w trakcie odstawiania leku. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego z alkoholem lub lekami hamującymi czynność OUN. Jednoczesne ich stosowanie może nasilić działanie kliniczne produktu leczniczego, powodując ciężkie objawy uspokojenia polekowego oraz istotne klinicznie zahamowanie czynności układu oddechowego lub układu krążenia. Produkt leczniczy należy stosować bardzo ostrożnie u pacjentów nadużywających w przeszłości alkoholu lub leków bądź narkotyków. Należy regularnie nadzorować stan pacjenta na początku terapii w celu dobrania minimalnej skutecznej dawki i/lub ustalenia częstości podawania produktu oraz aby zapobiec przedawkowaniu wynikającemu z kumulacji leku. W trakcie terapii benzodiazepinami objawy zespołu z odstawienia leku, mogą rozwinąć się w przypadku zamiany stosowanego leku na benzodiazepinę o znacznie krótszym T0,5. W przypadku wielokrotnego podawania leku przez dłuższy czas może dojść do obniżenia efektu klinicznego po jego zastosowaniu. Benzodiazepiny nie powinny być stosowane jako jedyne leki w terapii depresji czy stanów lękowych związanych z depresją (w przypadku tych chorób może występować większa skłonność do samobójstw). Benzodiazepiny nie powinny być stosowane jako leki pierwszego wyboru w leczeniu zaburzeń psychotycznych. Ze względu na działanie zwiotczające mięśnie istnieje ryzyko upadków i złamań kości w stawie biodrowym, szczególnie u starszych pacjentów, gdy wstają w nocy. U pacjentów z myasthenia gravis, którym zalecono produkt leczniczy, należy zwrócić szczególną uwagę na ocenę wcześniej istniejącego stanu osłabienia mięśni. Należy otoczyć szczególną opieką pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową ze względu na ryzyko wystąpień zaburzeń oddychania (należy zmniejszyć dawkę u tych pacjentów). Produkt zawierają laktozę i z tego powodu produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lappa) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Nadmierne uspokojenie, zaburzona koncentracja, niepamięć i zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Ten niekorzystny wpływ zwiększa się dodatkowo po spożyciu alkoholu.

Możliwe, że substancje, które hamują niektóre enzymy wątrobowe (szczególnie cytochrom P450), mogą wpływać na benzodiazepiny, które są metabolizowane przez te enzymy. Jednoczesne podawanie z cymetydyną może powodować wydłużenie okresu półtrwania bromazepamu. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego z jakimikolwiek lekami działającymi hamująco na OUN (jak np. leki przeciwdepresyjne, nasenne, opioidowe leki przeciwbólowe neuroleptyki, leki przedwiekowe i uspokajające, leki przeciwdrgawkowe, nasenne, leki przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym, leki znieczulające) i alkoholem, może powodować nasilenie działania uspokajającego leku oraz zwiększenie jego wpływu hamującego na oddychanie i hemodynamikę. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy powinni unikać spożywania alkoholu. W przypadku zastosowania opioidowych leków przeciwbólowych może wystąpić stan euforii prowadzący do zwiększenia ryzyka uzależnienia psychicznego.

Nie ma wystarczających danych, aby ocenić bezpieczeństwo stosowania bromazepamu w trakcie ciąży. Analiza przypadków spontanicznie zgłaszanych zdarzeń niepożądanych nie wykazała większego ryzyka wystąpienia takich zdarzeń w porównaniu do populacji osób nie przyjmujących leku. W niektórych badaniach postulowano, że istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych w przypadku podawania innych leków uspokajających (diazepam, meprobamat, chlordiazepoksyd) w I trymestrze ciąży. Dlatego też nie należy stosować bromazepamu w ciąży, chyba że w szczególnie uzasadnionych przypadkach. W przypadku przepisania bromazepamu kobiecie w wieku rozrodczym, należy uprzedzić ją, że powinna skontaktować się z lekarzem w sprawie przerwania leczenia w przypadku zamierzenia zajścia w ciążę lub podejrzenia, że jest w ciąży. Podawanie bromazepamu w III trymestrze ciąży i podczas porodu jest dozwolone jedynie w przypadkach bezwzględnych wskazań, ponieważ można spodziewać się wystąpienia u noworodków działań niepożądanych, takich jak hipotermia, hipotonia mięśniowa i umiarkowana depresja oddechowa. Co więcej, u dzieci matek, które długotrwale przyjmowały benzodiazepiny w ostatnim okresie ciąży, może wystąpić uzależnienie fizyczne od leku oraz ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych w okresie po urodzeniu. Benzodiazepiny przenikają do mleka kobiecego, dlatego też kobiety karmiące piersią nie powinny stosować produktu leczniczego.

Zaburzenia psychiczne: stan splątania, zaburzenia emocjonalne - objawy te występują najczęściej na początku leczenia i zazwyczaj ustępują po kolejnych podaniach leku. Sporadycznie obserwowano występowanie zaburzeń libido. Depresja - w trakcie stosowania benzodiazepin może dojść do ujawnienia wcześniej istniejącej depresji. Wiadomo, że przy podawaniu benzodiazepin lub leków podobnych do benzodiazepin mogą występować reakcje paradoksalne, takie jak niepokój, pobudzenie, drażliwość, agresja, urojenia, złość, koszmary senne, omamy, psychoza, nietypowe zachowanie i inne zaburzenia zachowania. W przypadku pojawienia się tych objawów, należy przerwać podawanie produktu leczniczego. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia tego typu objawów niepożądanych u dzieci i pacjentów w podeszłym wieku, niż u pozostałych pacjentów. Uzależnienie: długotrwałe stosowanie produktu (nawet w dawkach leczniczych) może prowadzić do rozwoju psychicznego i fizycznego uzależnienia od leku - przerwanie leczenia może doprowadzić do wystąpienia objawów zespołu odstawiennego lub "efektu z odbicia". Zgłaszano przypadki nadużywania benzodiazepin. Zaburzenia układu nerwowego: senność, ból głowy, zawroty głowy, zmniejszenie czujności, ataksja - objawy te występują najczęściej na początku leczenia i zazwyczaj ustępują po kolejnych podaniach leku. Nawet w trakcie stosowania dawek leczniczych produktu może wystąpić amnezja następowa; ryzyko jej wystąpienia zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki. Objawy niepamięci mogą być związane z niewłaściwym zachowaniem. Zaburzenia oka: podwójne widzenie; objaw ten występuje najczęściej na początku leczenia i zazwyczaj ustępuje po kolejnych podaniach leku. Zaburzenia żołądka i jelit: sporadycznie zgłaszano występowanie zaburzeń żołądka i jelit. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: sporadycznie zgłaszano występowanie reakcji skórnych. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: osłabienie mięśniowe; objaw ten występuje najczęściej na początku leczenia i zazwyczaj ustępuje po kolejnych podaniach leku. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zmęczenie; objaw ten występuje najczęściej na początku leczenia i zazwyczaj ustępuje po kolejnych podaniach leku. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: u osób w podeszłym wieku otrzymujących benzodiazepiny stwierdzono zwiększone ryzyko upadków i złamań kości. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: niewydolność oddechowa, w tym zahamowanie czynności układu oddechowego. Zaburzenia serca: niewydolność serca, w tym zatrzymanie krążenia.

Do częstych objawów przedawkowania benzodiazepin należą: senność, zaburzenia koordynacji ruchów (ataksja), zaburzenia mowy oraz oczopląs. Przedawkowanie produktu leczniczego rzadko zagraża życiu, jeśli lek jest przyjmowany jako jedyny, jednak może prowadzić do zaniku odruchów, bezdechu, spadku ciśnienia tętniczego, depresji krążeniowo-oddechowej i śpiączki. Śpiączka, jeśli wystąpi, trwa zwykle kilka godzin, ale może nawracać i pogłębiać się, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Objawy depresji oddechowej mają cięższy przebieg u osób ze współistniejącymi chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny nasilają działanie innych środków hamujących czynność ośrodkowego układu nerwowego (także alkoholu). Należy obserwować czynności życiowe pacjenta i w razie potrzeby wdrożyć procedury podtrzymujące te czynności, według oceny stanu klinicznego pacjenta. Szczególnie należy zwrócić uwagę, czy pacjent wymaga objawowego leczenia zaburzeń czynności układu sercowo-naczyniowego oraz OUN. Należy zapobiegać dalszemu wchłanianiu leku stosując odpowiednie metody np. podanie węgla aktywowanego. U chorych, u których występuje senność, w trakcie stosowania węgla aktywowanego, powinny zostać zabezpieczone drogi oddechowe. Nie zaleca się wywoływania wymiotów. W przypadku zatruć mieszanych można rozważyć przeprowadzenie płukania żołądka, nie należy jednak traktować tego jako rutynowe postępowanie. W przypadku silnego zahamowania czynności ośrodka oddechowego w ośrodkowym układzie nerwowym można rozważyć podanie flumazenilu, który jest antagonistą receptora benzodiazepinowego. Należy jednak pamiętać, że flumazenil może być stosowany jedynie pod ścisłym nadzorem medycznym ze względu na krótki T0,5 (około 1 h) i możliwość nawrotu objawów przedawkowania. W przypadku równoczesnego podawania flumazenilu i leków obniżających próg drgawkowy (np. trójcykliczne leki przeciwdepresyjne) należy zachować szczególną ostrożność. Przed zastosowaniem flumazenilu należy zapoznać się z ChPL tego leku.

Podawany w małych dawkach bromazepam wybiórczo zmniejsza lęk i napięcie. W dużych dawkach wykazuje właściwości uspokajające i rozluźnia mięśnie.

1 tabl. zawiera 3 mg lub 6 mg bromazepamu.

Przepisując ten lek pamiętaj: - ilość substancji należy dodatkowo wyrazić słowami, - na recepcie nie można wypisać dodatkowo innych leków.

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Produkt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.

Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.

Przyspieszony metabolizm leku w wątrobie (o 42%) poprzez pobudzenie enzymów mikrosomalnych przez związki powstałe podczas smażenia lub grillowania mięsa. Zmniejszenie stężenia leku we krwi prowadzi do braku lub osłabienia efektu terapeutycznego.