Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Kymriah jest wskazany w leczeniu:

• Dzieci, młodzieży i młodych dorosłych w wieku do 25 lat włącznie, z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) z komórek B, oporną na leczenie, która znajduje się w fazie nawrotu po transplantacji lub w fazie drugiego bądź kolejnego nawrotu.
• Dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL), po dwóch lub większej liczbie linii leczenia systemowego.

Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Kymriah musi być podawany w wykwalifikowanym ośrodku przez fachowy personel medyczny doświadczony w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego oraz przeszkolony w podawaniu i postępowaniu z pacjentami leczonymi tym produktem.

Przed infuzją ośrodek musi dysponować sprzętem niezbędnym do leczenia nagłych przypadków i tocilizumabem dostępnym na pacjenta do zastosowania w przypadku wystąpienia zespołu uwalniania cytokin. Ośrodek musi posiadać dostęp do dodatkowych dawek tocilizumabu w ciągu 8 godzin.

Produkt leczniczy Kymriah jest przeznaczony wyłącznie do użytku autologicznego. Wytworzenie i przekazanie produktu zazwyczaj trwa około 3-4 tygodni.

Dawkowanie

Dawkowanie produktu Kymriah zależy od wskazania i masy ciała pacjenta.

Kondycjonowanie przed leczeniem (chemioterapia limfodeplecyjna)

Przed infuzją produktu Kymriah zaleca się podanie chemioterapii limfodeplecyjnej, chyba że liczba białych krwinek w czasie jednego tygodnia poprzedzającego infuzję wynosi ≤1000 krwinek/μl. Zaleca się, by infuzję produktu wykonywać po 2-14 dniach od ukończenia chemioterapii limfodeplecyjnej.

Przed rozpoczęciem schematu leczenia limfodeplecyjnego należy koniecznie potwierdzić dostępność produktu. Jeśli pomiędzy ukończeniem chemioterapii limfodeplecyjnej a infuzją upłyną ponad 4 tygodnie, a liczba WBC wynosi >1000 krwinek/μl, wówczas należy ponowić chemioterapię limfodeplecyjną u pacjenta przed podaniem produktu Kymriah.

Zalecane schematy chemioterapii limfodeplecyjnej:

ALL z komórek B:

• Fludarabina (30 mg/m² pc. dożylnie/dobę przez 4 dni) i cyklofosfamid (500 mg/m² pc. dożylnie/dobę przez 2 dni począwszy od pierwszej dawki fludarabiny)
• W przypadku wcześniejszych powikłań po cyklofosfamidzie: cytarabina (500 mg/m² pc. dożylnie/dobę przez 2 dni) i etopozyd (150 mg/m² pc. dożylnie przez 3 dni począwszy od pierwszej dawki cytarabiny)

DLBCL:

• Fludarabina (25 mg/m² pc. dożylnie/dobę przez 3 dni) i cyklofosfamid (250 mg/m² pc. dożylnie przez 3 dni począwszy od pierwszej dawki fludarabiny)
• W przypadku wcześniejszych powikłań po cyklofosfamidzie: bendamustyna (90 mg/m² pc. dożylnie/dobę przez 2 dni)

Chemioterapię limfodeplecyjną można pominąć, jeśli liczba białych krwinek u pacjenta wynosi ≤1000 komórek/μl w czasie 1 tygodnia poprzedzającego infuzję produktu Kymriah.

Premedykacja

Aby zminimalizować potencjalne ostre reakcje na infuzję zaleca się zastosowanie u pacjentów premedykacji paracetamolem i difenhydraminą lub innym lekiem przeciwhistaminowym H1 w czasie około 30-60 minut przed infuzją produktu Kymriah. Nie należy na żadnym etapie stosować kortykosteroidów, z wyjątkiem stanów nagłego zagrożenia życia.

Monitorowanie po infuzji

Pacjentów należy monitorować codziennie przez pierwsze 10 dni po infuzji pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego zespołu uwalniania cytokin, zdarzeń neurologicznych i innych działań toksycznych. Lekarze powinni rozważyć hospitalizowanie pacjenta przez pierwsze 10 dni po infuzji lub po wystąpieniu pierwszych przedmiotowych lub podmiotowych objawów zespołu uwalniania cytokin i/lub zdarzeń neurologicznych.

Po pierwszych 10 dniach po infuzji pacjent powinien być monitorowany według uznania lekarza. Należy pouczyć pacjentów, by pozostawali w bliskiej odległości (do 2 godzin podróży) od wykwalifikowanego ośrodka klinicznego przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji.

Dawkowanie i sposób podawania produktu Kymriah wymaga ścisłego przestrzegania zaleceń dotyczących przygotowania pacjenta, podania leku oraz monitorowania po infuzji. Kluczowe znaczenie ma dostępność odpowiedniego sprzętu i leków do leczenia potencjalnych powikłań, zwłaszcza zespołu uwalniania cytokin.

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania do stosowania produktu Kymriah obejmują:

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
• Należy uwzględnić przeciwwskazania do podania chemioterapii limfodeplecyjnej

Przeciwwskazania do stosowania produktu Kymriah są ograniczone, ale konieczne jest uwzględnienie również przeciwwskazań do chemioterapii limfodeplecyjnej stosowanej przed podaniem leku.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Identyfikowalność

Aby zapewnić identyfikowalność produktu, należy zachować informacje o nazwie produktu, numerze serii oraz imieniu i nazwisku leczonego pacjenta przez okres 30 lat.

Opóźnienie infuzji

Ze względu na zagrożenia związane z leczeniem produktem Kymriah, infuzję należy wstrzymać do ustąpienia każdego z następujących stanów:

• Nieustępujące ciężkie działania niepożądane (zwłaszcza działania dotyczące płuc, serca lub hipotensja) na wcześniejsze chemioterapie
• Czynne, nieopanowane zakażenie
• Czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
• Istotne klinicznie pogorszenie obciążenia białaczką lub szybka progresja chłoniaka po chemioterapii limfodeplecyjnej

Dawstwo krwi, narządów, tkanek i komórek

Pacjenci leczeni produktem Kymriah nie powinni być dawcami krwi, narządów, tkanek lub komórek.

Czynna białaczka w OUN

Istnieje ograniczone doświadczenie ze stosowaniem produktu Kymriah u pacjentów z czynną białaczką w OUN i czynnym chłoniakiem w OUN. Z tego względu stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem produktu nie został ustalony w tych populacjach.

Zespół uwalniania cytokin

Po infuzji produktu Kymriah często obserwowano zespół uwalniania cytokin, w tym zdarzenia prowadzące do zgonu lub zagrażające życiu. W niemal wszystkich przypadkach rozwój zespołu uwalniania cytokin nastąpił w okresie 1-10 dni (mediana początku zdarzenia: 3 dni) po infuzji produktu Kymriah. Mediana czasu do ustąpienia zespołu uwalniania cytokin wyniosła 8 dni.

Objawy zespołu uwalniania cytokin mogą obejmować: wysoką gorączkę, dreszcze, ból mięśni, ból stawów, nudności, wymioty, biegunkę, obfite pocenie się, wysypkę, brak łaknienia, uczucie zmęczenia, ból głowy, hipotensję, duszność, przyspieszony oddech oraz niedotlenienie narządów i tkanek. Mogą również wystąpić zaburzenia czynności narządów, w tym niewydolność serca i arytmia, niewydolność nerek i uszkodzenie wątroby z towarzyszącą mu zwiększoną aktywnością AspAT, zwiększoną aktywnością AlAT lub zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej.

W niektórych przypadkach w kontekście zespołu uwalniania cytokin może wystąpić zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC) z niskim stężeniem fibrynogenu, zespół przesiąkania włośniczek (CLS), zespół aktywacji makrofaga (MAS) i zespół hemofagocytarny (HLH).

Należy bardzo dokładnie monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów tych zdarzeń, z uwzględnieniem gorączki.

Czynniki ryzyka ciężkiego zespołu uwalniania cytokin u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B to: duża liczba komórek nowotworowych przed podaniem leku, niekontrolowana lub wzrastająca liczba komórek nowotworowych po chemioterapii limfodeplecyjnej, czynne zakażenie i wczesne wystąpienie gorączki lub zespół uwalniania cytokin po infuzji produktu Kymriah.

Zidentyfikowanym czynnikiem ryzyka ciężkiego zespołu uwalniania cytokin u dorosłych pacjentów z DLBCL jest duże obciążenie nowotworem przed infuzją produktu Kymriah.

We wszystkich wskazaniach należy zapewnić pacjentom odpowiednią profilaktykę i leczenie zakażeń oraz upewnić się, że doszło do pełnego ustąpienia istniejących zakażeń. Zakażenia mogą również wystąpić podczas zespołu uwalniania cytokin i mogą one zwiększać ryzyko zgonu.

Postępowanie w zespole uwalniania cytokin

Postępowanie z zespołem uwalniania cytokin powinno zależeć wyłącznie od objawów klinicznych występujących u pacjenta i opierać się na algorytmie postępowania w zespole uwalniania cytokin przedstawionym w ChPL. Terapię opartą na lekach anty-IL-6, takich jak tocilizumab podaje się w zespole uwalniania cytokin o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim występującym w związku z produktem Kymriah.

Jedna dawka tocilizumabu na pacjenta musi znajdować się w ośrodku oraz być dostępna do podania przed infuzją produktu Kymriah. Ośrodek prowadzący leczenie powinien posiadać dostęp do dodatkowych dawek tocilizumabu w ciągu 8 godzin. Kortykosteroidy mogą być podawane w nagłych, zagrażających życiu przypadkach.

Tisagenlecleucel nadal rozprzestrzenia się i utrzymuje się po podaniu tocilizumabu i kortykosteroidów.

Postępowanie z pacjentami, u których występują medycznie istotne zaburzenia czynności serca powinno opierać się na standardach leczenia w intensywnej opiece medycznej i należy rozważyć wykonanie takich badań, jak echokardiografia.

W leczeniu zespołu uwalniania cytokin związanego ze stosowaniem produktu Kymriah nie zaleca się podawania antagonistów czynnika martwicy nowotworu (TNF).

Neurologiczne działania niepożądane

Podczas stosowania produktu Kymriah często występują zdarzenia neurologiczne, szczególnie encefalopatia, stany splątania lub stan majaczeniowy i mogą one być ciężkie lub zagrażać życiu. Inne objawy to: obniżony poziom świadomości, napady drgawkowe, afazja i zaburzenia mowy. Większość zdarzeń neurologicznych występowała w ciągu 8 tygodni po infuzji produktu Kymriah i były one przemijające.

Mediana czasu do wystąpienia pierwszych zdarzeń neurologicznych wyniosła 8 dni w ALL z komórek B i 6 dni w DLBCL. Mediana czasu do ustąpienia zdarzeń wyniosła 7 dni w ALL z komórek B i 13 dni w DLBCL.

Zdarzenia neurologiczne mogą wystąpić jednocześnie z zespołem uwalniania cytokin, po ustąpieniu zespołu uwalniania cytokin lub przy braku zespołu uwalniania cytokin.

Zakażenia i gorączka neutropeniczna

Pacjenci z czynnym, nieopanowanym zakażeniem nie powinni rozpoczynać leczenia produktem Kymriah do czasu ustąpienia zakażenia. Przed wykonaniem infuzji produktu Kymriah profilaktyka infekcji powinna być zgodna ze standardowymi wytycznymi, w zależności od stopnia uprzedniej immunosupresji.

Po infuzji produktu Kymriah u pacjentów często występowały poważne zakażenia, w tym zakażenia zagrażające życiu i zakażenia prowadzące do zgonu. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia oraz wdrożyć odpowiednie leczenie. Stosownie do sytuacji należy profilaktycznie podać antybiotyki i wykonać badania przed leczeniem i podczas leczenia produktem Kymriah.

Wiadomo, że zakażenia komplikują przebieg i leczenie współistniejącego zespołu uwalniania cytokin. Po infuzji produktu Kymriah często obserwowano także gorączkę neutropeniczną, która może współwystępować z zespołem uwalniania cytokin. W przypadku gorączki neutropenicznej należy dokonać oceny zakażenia i wdrożyć odpowiednie leczenie przez podanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, płynów i innego leczenia podtrzymującego, w zależności od wskazań medycznych.

Długotrwałe cytopenie

U pacjentów przez kilka tygodni po chemioterapii limfodeplecyjnej i infuzji produktu Kymriah mogą utrzymywać się cytopenie, które należy leczyć zgodnie ze standardowymi wytycznymi. U większości pacjentów, u których cytopenie występowały w 28. dniu po leczeniu produktem Kymriah, ich nasilenie zmniejszyło się do stopnia 2. lub mniejszego w ciągu 3 miesięcy po leczeniu.

Długotrwała neutropenia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia. Czynniki wzrostu szpiku, szczególnie czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) mają potencjał do nasilania objawów zespołu uwalniania cytokin i ich stosowanie nie jest zalecane w ciągu pierwszych 3 tygodni po infuzji produktu Kymriah lub do czasu ustąpienia zespołu uwalniania cytokin.

Wtórne nowotwory złośliwe

U pacjentów leczonych produktem Kymriah mogą rozwinąć się wtórne nowotwory złośliwe lub może wystąpić nawrót choroby nowotworowej. Pacjenci powinni być do końca życia monitorowani pod kątem wtórnych nowotworów złośliwych. W przypadku wystąpienia wtórnego nowotworu złośliwego, należy skontaktować się z wytwórcą leku, aby uzyskać instrukcje dotyczące pobrania od pacjenta próbek do badań.

Hipogammaglobulinemia

U pacjentów po infuzji produktu Kymriah może wystąpić hipogammaglobulinemia i agammaglobulinemia. Należy kontrolować stężenie immunoglobulin po leczeniu produktem Kymriah. U pacjentów z małym stężeniem immunoglobulin, należy zastosować środki wyprzedzające, takie jak środki ostrożności dotyczące zakażeń, profilaktyka antybiotykowa i leczenie substytucyjne immunoglobulinami, w zależności od wieku pacjenta i standardowych wytycznych postępowania.

Zespół rozpadu guza

Sporadycznie obserwowano zespół rozpadu guza (TLS), którego nasilenie może być ciężkie. Aby zminimalizować ryzyko TLS pacjenci ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego lub dużą liczbą komórek nowotworowych powinni otrzymać allopurynol lub alternatywną profilaktykę przed infuzją produktu Kymriah. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów TLS i wdrożyć odpowiednie leczenie, zgodnie ze standardowymi wytycznymi.

Pacjenci z aktywnym zaburzeniem OUN

Pacjenci z czynnym zaburzeniem OUN w wywiadzie lub nieodpowiednią czynnością nerek, wątroby lub serca w wywiadzie byli wykluczeni z badań klinicznych. Ci pacjenci są prawdopodobnie bardziej podatni na następstwa opisanych wyżej działań niepożądanych i wymagają szczególnej uwagi.

Wcześniejsze leczenie anty-CD19

Doświadczenie ze stosowaniem produktu Kymriah u pacjentów wcześniej narażonych na terapię skierowaną przeciwko CD19 jest ograniczone. Nie zaleca się stosowania produktu Kymriah, jeśli u pacjenta doszło do nawrotu białaczki CD19-ujemnej po wcześniejszej terapii anty-CD19.

Wpływ na wyniki testów serologicznych

Ze względu na ograniczony i krótki czas trwania identycznej informacji genetycznej pomiędzy wektorem lentiwirusowym użytym do wytworzenia produktu Kymriah a HIV, niektóre testy oparte na wykrywaniu kwasów nukleinowych (NAT) HIV dostępne w obrocie mogą dawać fałszywie dodatnie wyniki.

Zawartość sodu i potasu

Ten produkt leczniczy zawiera 24,3-121,5 mg sodu/dawkę, co odpowiada 1-6% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu/dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu".

Zawartość dekstranu 40 i dimetylosulfotlenku (DMSO)

Ten produkt leczniczy zawiera 11 mg dekstranu 40 i 82,5 mg/ml dimetylosulfotlenku (DMSO). Wiadomo, że każda z tych substancji pomocniczych może spowodować reakcję anafilaktyczną po podaniu pozajelitowym. Pacjenci bez wcześniejszej ekspozycji na dekstran i DMSO powinni być bardzo dokładnie obserwowani w pierwszych minutach infuzji.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Kymriah wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia zdarzeń neurologicznych, w tym zmian stanu psychicznego lub napadów drgawkowych, u pacjentów otrzymujących produkt Kymriah występuje ryzyko zmian lub obniżenia stanu świadomości lub koordynacji w okresie 8 tygodni po infuzji.

Stosowanie produktu Kymriah wiąże się z licznymi specjalnymi ostrzeżeniami i środkami ostrożności, które wymagają ścisłego monitorowania pacjenta i gotowości do szybkiego wdrożenia odpowiedniego postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Szczególną uwagę należy zwrócić na ryzyko zespołu uwalniania cytokin, zdarzeń neurologicznych, zakażeń i długotrwałych cytopenii.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych z tisagenlecleucelem.

Jednoczesne podawanie leków, o których wiadomo, że hamują działanie limfocytów T nie było formalnie badane. Podawanie steroidów w małych dawkach zgodnie z algorytmem postępowania w zespole uwalniania cytokin nie wpływa na rozprzestrzenianie i utrzymywanie się limfocytów T z obecnością receptora CAR.

Jednoczesne podawanie leków, o których wiadomo, że stymulują czynność limfocytów T nie było badane, a wpływ tych leków jest nieznany.

Szczepionki żywe

Bezpieczeństwo immunizacji żywymi szczepionkami podczas lub po leczeniu produktem Kymriah nie było badane. Nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami przez co najmniej 6 tygodni poprzedzających początek chemioterapii limfodeplecyjnej, podczas leczenia produktem Kymriah i do czasu regeneracji układu immunologicznego po leczeniu produktem Kymriah.

Interakcje produktu Kymriah z innymi lekami nie zostały dokładnie zbadane. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na funkcję limfocytów T oraz unikać szczepień żywymi szczepionkami w okresie przed, w trakcie i po leczeniu produktem Kymriah.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Kymriah należy sprawdzić, czy pacjentka w wieku rozrodczym nie jest w ciąży.

Należy zapoznać się z informacją o produktach stosowanych podczas chemioterapii limfodeplecyjnej w celu uzyskania informacji o potrzebie stosowania skutecznej antykoncepcji przez pacjentów otrzymujących chemioterapię limfodeplecyjną.

Brak jest wystarczających danych o ekspozycji, aby sformułować zalecenie dotyczące czasu trwania antykoncepcji po leczeniu produktem Kymriah.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania produktu Kymriah u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z produktem pozwalających ocenić, czy może on spowodować uszkodzenie płodu po podaniu kobiecie w ciąży. Nie wiadomo, czy produkt może być przeniesiony do organizmu płodu przez łożysko i czy może mieć toksyczne działanie na płód, w tym powodować limfocytopenię komórek B.

Nie zaleca się stosowania produktu Kymriah w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Przed zajściem w ciążę po terapii produktem Kymriah należy omówić te kwestie z lekarzem prowadzącym.

U kobiet w ciąży, które otrzymały produkt Kymriah może wystąpić hipogammaglobulinemia. Wskazana jest ocena stężenia immunoglobulin u noworodków matek leczonych produktem Kymriah.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy komórki produktu Kymriah przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy poinformować kobiety karmiące piersią o potencjalnym ryzyku dla dziecka karmionego piersią