Medycyna.pl Medycyna.pl
Wyszukaj produkt

Kogenate Bayer

Factor VIII

inj. [prosz.+ rozp.]
250 j.m.
1 zest.
Iniekcje
Rx-z
100%
X
Kogenate Bayer
inj. [prosz.+ rozp.]
500 j.m.
1 zest.
Iniekcje
Rx-z
100%
X
Kogenate Bayer
inj. [prosz.+ rozp.]
3000 j.m.
1 zest.
Iniekcje
Rx-z
100%
X
Kogenate Bayer
inj. [prosz.+ rozp.]
2000 j.m.
1 zest.
Iniekcje
Rx-z
100%
X
Kogenate Bayer
inj. [prosz.+ rozp.]
1000 j.m.
1 zest.
Iniekcje
Rx-z
100%
X

Kogenate Bayer - rekombinowany czynnik VIII w leczeniu hemofilii A

Wskazania do stosowania

Kogenate Bayer jest wskazany w leczeniu i profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). Należy podkreślić, że produkt ten nie zawiera czynnika von Willebranda, dlatego nie jest przeznaczony do leczenia choroby von Willebranda.

Zastosowanie rekombinowanego czynnika VIII pozwala na przejściowe wyrównanie niedoboru tego czynnika u pacjentów z do zahamowania skłonności do krwawień.

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Kogenate Bayer powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Dawkowanie należy dostosować indywidualnie do potrzeb pacjenta, biorąc pod uwagę masę ciała, stopień nasilenia zaburzeń hemostazy, miejsce i nasilenie krwawienia, obecność inhibitora oraz pożądany poziom czynnika VIII.

Ilość podawanego czynnika VIII wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do aktualnego wzorca WHO. Aktywność osoczowa czynnika VIII wyrażana jest jako odsetek (względem normalnego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych.

Warto zapamiętać:

Kluczowe informacje

  • 1 j.m. aktywności czynnika VIII równa się ilości czynnika VIII zawartej w 1 ml normalnego osocza ludzkiego
  • Podanie 1 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika VIII w osoczu o 1,5-2,5% jego prawidłowej aktywności

Dawkowanie w leczeniu na żądanie oblicza się według wzoru:

Wymagana dawka (j.m.) = masa ciała (kg) × pożądany przyrost czynnika VIII (% wartości prawidłowej) × 0,5

Spodziewany przyrost czynnika VIII można obliczyć ze wzoru:

Spodziewany przyrost czynnika VIII (% wartości prawidłowej) = 2 × ilość podanych j.m. / masa ciała (kg)

Stopień krwawienia / Rodzaj zabiegu chirurgicznego Wymagany poziom czynnika VIII (% normy lub j.m./dl) Częstość dawkowania (godziny) / Czas trwania leczenia (dni)
Wczesne krwawienie do stawu, mięśnia lub jamy ustnej 20-40 Powtarzać co 12-24 godziny. Co najmniej 1 dzień, aż do ustąpienia bólu lub wygojenia.
Bardziej nasilone krwawienie do stawu, mięśnia lub krwiak 30-60 Powtarzać infuzję co 12-24 godziny przez 3-4 dni lub dłużej do ustąpienia bólu i ostrej dysfunkcji.
Krwawienia zagrażające życiu 60-100 Powtarzać infuzję co 8-24 godziny do ustąpienia zagrożenia.

Tabela: Dawkowanie w zależności od stopnia krwawienia lub rodzaju zabiegu chirurgicznego

W przypadku długotrwałej profilaktyki krwawienia u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosowane dawki to 20-40 j.m. na kg masy ciała w odstępach 2-3 dni. U młodszych pacjentów może być konieczne skrócenie odstępów między dawkami lub zastosowanie większych dawek.

Infuzja ciągła

Kogenate Bayer może być podawany w infuzji ciągłej. Dawkę infuzyjną należy obliczyć na podstawie klirensu i pożądanego poziomu czynnika VIII według wzoru:

Szybkość infuzji (j.m./kg/h) = klirens (ml/h/kg) × wymagany poziom czynnika VIII (j.m./ml)

Podczas infuzji ciągłej worki infuzyjne należy zmieniać co 24 godziny. Wykazano stabilność produktu dla potrzeb infuzji ciągłej przez 24 godziny w temperaturze pokojowej.

Monitorowanie leczenia

W trakcie leczenia zaleca się właściwe oznaczanie poziomów czynnika VIII w celu określenia dawki i częstości powtarzania infuzji. W szczególności w czasie większych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez badania koagulologiczne (osoczowa aktywność czynnika VIII).

Pacjenci z inhibitorami

Pacjenci powinni być regularnie badani pod kątem rozwoju inhibitorów czynnika VIII. Jeśli nie osiągnięto oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu lub nie uzyskano kontroli krwawienia po podaniu odpowiedniej dawki, należy wykonać badanie na obecność inhibitora czynnika VIII.

W przypadku obecności inhibitora o niskim mianie (<10 jednostek Bethesda/ml), podanie dodatkowej ilości rekombinowanego czynnika VIII może zneutralizować inhibitor. Przy wyższym mianie inhibitora lub wysokiej odpowiedzi w wywiadzie, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych metod leczenia, takich jak koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny lub rekombinowany aktywowany czynnik VII.

Przeciwwskazania

Stosowanie produktu Kogenate Bayer jest przeciwwskazane w przypadku:

  • Stwierdzonej nadwrażliwości na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą
  • Stwierdzonych reakcji alergicznych na białko mysie lub białko chomika

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Podczas stosowania produktu Kogenate Bayer należy zwrócić szczególną uwagę na następujące kwestie:

  • Możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznej
  • Ryzyko wytworzenia inhibitorów czynnika VIII, szczególnie u wcześniej nieleczonych pacjentów
  • Konieczność monitorowania pacjentów pod kątem rozwoju inhibitorów
  • Potencjalne ryzyko zakażeń związanych z zastosowaniem centralnego dostępu żylnego

Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak ucisk w klatce piersiowej, zawroty głowy, spadek ciśnienia krwi i nudności.

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym jest tworzenie się przeciwciał neutralizujących czynnik VIII (inhibitorów), szczególnie u wcześniej nieleczonych lub minimalnie leczonych pacjentów. Inne często występujące działania niepożądane to:

  • Reakcje w miejscu infuzji
  • Reakcje nadwrażliwości dotyczące skóry (świąd, pokrzywka, wysypka)
  • Reakcje gorączkowe związane z infuzją

Rzadziej obserwowano ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne.

Wnioski

Kogenate Bayer stanowi skuteczną opcję terapeutyczną w leczeniu i profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią A. Właściwe dawkowanie, monitorowanie leczenia oraz czujność w zakresie potencjalnych działań niepożądanych są kluczowe dla zapewnienia optymalnych efektów terapeutycznych i bezpieczeństwa pacjentów.



Wskazania

Leczenie i profilaktyka krwawień u chorych na hemofilię A (wrodzony niedobór czynnika VIII). Produkt nie zawiera czynnika von Willebranda i z tego powodu nie ma zastosowania w leczeniu choroby von Willebranda.

Podawanie leku powinno być rozpoczęte pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Ilość podawanego czynnika VIII wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do aktualnego wzorca WHO dla produktów czynnika VIII. Aktywność osoczowa czynnika VIII wyrażana jest jako odsetek (względem normalnego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (względem Wzorca Międzynarodowego dla osoczowego czynnika VIII). 1 j.m. aktywności czynnika VIII równa się ilości czynnika VIII zawartej w 1 ml normalnego osocza ludzkiego. Leczenie na żądanie. Wyliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparte jest na obserwacji empirycznej, z której wynika, że podanie 1 j.m. czynnika VIII na kg mc. zwiększa aktywność czynnika VIII w osoczu o 1,5-2,5% jego prawidłowej aktywności. Potrzebną dawkę czynnika VIII ustala się za pomocą następującego wzoru: Wymagana dawka (j.m.) = mc. (kg) ×pożądany przyrost czynnika VIII (% wartości prawidłowej) ×0,5. Spodziewany przyrost czynnika VIII (% wartości prawidłowej) = 2 ×ilość podanych j.m. mc. (kg). Leczenie na żądanie. Dawka, częstość podawania i czas trwania leczenia substytucyjnego muszą być dostosowane indywidualnie do potrzeb pacjenta (mc., stopnia nasilenia zaburzeń hemostazy, miejsca i natężenia krwawienia, obecności inhibitora oraz pożądanego poziomu czynnika VIII). Szczegółowe dawkowanie - patrz ChPL. Dawka i częstość podawania powinny każdorazowo zostać dostosowane do klinicznej skuteczności w indywidualnym przypadku. W pewnych okolicznościach wymagana dawka może być większa niż wyliczona, szczególnie w przypadku dawki początkowej. W trakcie leczenia zalecane jest właściwe oznaczanie poziomów czynnika VIII, w celu określenia dawki i częstości powtarzania infuzji. W szczególności w czasie większych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez badania koagulologiczne (osoczowa aktywność czynnika VIII). Odpowiedź na leczenie czynnikiem VIII może być różna u poszczególnych pacjentów, osiągając różne poziomy odzysku in vivo oraz wykazując różne T0,5. Inf. ciągła. Celem wyliczenia początkowej dawki infuzyjnej można oznaczyć klirens, tworząc przed zabiegiem krzywą rozpadu lub rozpoczynając od średniej wartości populacyjnej (3,0-3,5 ml/kg/h), a następnie odpowiednio ją dostosowując. Szybkość inf. (w j.m./kg/h) = klirens (w ml/h/kg) × wymagany poziom czynnika VIII (w j.m./ml). Wykazano stabilność dla potrzeb infuzji ciągłej, stabilność kliniczną oraz in vitro, stosując pompy ambulatoryjne ze zbiornikiem rezerwy z PCW. Produkt zawiera niewielką ilość polisorbatu 80 jako substancji pomocniczej, o którym wiadomo, że zwiększa ekstrakcje di-(2-etyloheksylo) ftalanu (DEHP) z materiałów z polichlorku winylu. Należy to uwzględnić w przypadku podawania infuzji ciągłych. Profilaktyka. W przypadku długotrwałej profilaktyki krwawienia u pacjentów z ciężką postacią hemofilii zazwyczaj stosowane dawki produktu to 20-40 j.m. na kg mc. w odstępach 2-3 dni. W niektórych przypadkach, zwłaszcza u pacjentów w młodszym wieku, konieczne może być skrócenie odstępów między dawkami lub zastosowanie większych dawek. Dzieci i młodzież. Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego u dzieci w każdym wieku. Dane uzyskano z badań klinicznych z udziałem 61 dzieci <6. rż i badań nieinterwencyjnych z udziałem dzieci w każdym wieku. Pacjenci z inhibitorami. Pacjenci powinni być badani pod kątem rozwoju inhibitorów czynnika VIII. Test na obecność inhibitorów czynnika VIII należy przeprowadzić, gdy nie został osiągnięty przewidywany poziom aktywności osoczowej czynnika VIII lub nie uzyskano kontroli krwawienia przy pomocy właściwej dawki. Jeśli stężenie inhibitora nie przekracza 10 jednostek Bethesda (j.B.) na ml, podanie dodatkowej ilości rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII może zneutralizować inhibitor i zapewnić ciągłe klinicznie efektywne leczenie preparatem. Jednakże, w przypadku obecności inhibitora wymagane dawki są zmienne i muszą zostać dostosowane do odpowiedzi klinicznej i monitorowanej aktywności czynnika VIII w osoczu. W grupie pacjentów z mianami inhibitorów przekraczającymi 10 j.B. lub wysoką odpowiedzią w wywiadzie na bodziec antygenowy, należy rozważyć zastosowanie aktywowanego koncentratu zespołu protrombiny lub preparatów rekombinowanego aktywowanego czynnika VII (rFVIIa). Powyższe procedury lecznicze powinny być prowadzone pod kontrolą lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z hemofilią.

Produkt może być podawany w infuzji ciągłej. Dawka infuzyjna powinna zostać wyliczona na podstawie klirensu i wymaganego poziomu czynnika VIII. Przykład: u pacjenta ważącego 75 kg z klirensem 3 ml/h/kg początkowa szybkość infuzji powinna wynieść 3 j.m./h/kg, aby osiągnąć poziom 100% czynnika VIII. W celu wyliczenia w ml/godzinę, należy pomnożyć dawkę infuzyjną w j.m./h/kg przez kg mc./stężenie roztworu (j.m./ml). Wyższe szybkości wlewów mogą być wymagane w warunkach przyspieszonego klirensu podczas silnego krwawienia lub rozległego uszkodzenia tkanek w czasie interwencji chirurgicznych. Po początkowych 24 h infuzji ciągłej klirens należy ponownie wyliczać codziennie przy użyciu równania dla stanu równowagi dynamicznej ze zmierzonym poziomem czynnika VIII i szybkością infuzji za pomocą następującego równania: klirens = szybkość infuzji/aktualny poziom FVIII. Podczas infuzji ciągłej worki infuzyjne należy zmieniać co 24 h.

Stwierdzona nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stwierdzone reakcje alergiczne na białko mysie lub białko chomika.

Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości. Należy uświadomić pacjentom, że potencjalne pojawienie się ucisku w klatce piersiowej, zawrotów głowy, łagodnego spadku ciśnienia i nudności może stanowić wczesny objaw nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznej. W odpowiednich przypadkach należy wprowadzić leczenie objawowe i leczenie właściwe dla reakcji nadwrażliwości. Po wystąpieniu reakcji alergicznej lub anafilaktycznej, wstrzykiwanie/infuzja leku powinna zostać natychmiast wstrzymana, a pacjent powinien skontaktować się z lekarzem. W przypadku wstrząsu należy zastosować odpowiednie leczenie. Znanym powikłaniem leczenia chorych na hemofilię A jest tworzenie się przeciwciał neutralizujących czynnik VIII (inhibitorów). Inhibitory, oznaczane ilościowo w zmodyfikowanych jednostkach Bethesda (j.B.) na ml osocza, stanowią zazwyczaj immunoglobuliny klasy G (IgG) skierowane przeciwko prokoagulacyjnej aktywności czynnika VIII. Ryzyko wytworzenia inhibitorów koreluje z czasem ekspozycji na antyhemofilowy czynnik VIII, a także m.in. czynników genetycznych, będąc najwyższym w ciągu pierwszych 20 dni ekspozycji. Rzadziej do wytworzenia inhibitorów dochodzi w ciągu pierwszych 100 dni ekspozycji. Zaobserwowano przypadki ponownego pojawienia się inhibitora (niskie miano) po zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny preparat u pacjentów poddawanych wcześniej ekspozycji przez więcej niż 100 dni, a u których w przeszłości dochodziło do rozwoju inhibitora. Pacjenci leczeni przy pomocy rekombinowanego VIII czynnika krzepnięcia powinni być starannie monitorowani pod kątem rozwoju inhibitorów poprzez odpowiednie obserwacje kliniczne oraz badania laboratoryjne. W badaniach klinicznych dotyczących infuzji ciągłych podczas operacji stosowano heparynę w celu przeciwdziałania zakrzepowemu zapaleniu żył w miejscu infuzji, tak jak w przypadku innych długotrwałych infuzji dożylnych. W interesie pacjentów zaleca się, aby w miarę możliwości zawsze, kiedy podaje im się produkt, rejestrować nazwę i numer serii. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy, że uznaje się go za praktycznie „wolny od sodu”. Jeśli wymagane jest urządzenie do centralnego dostępu dożylnego (ang. central venous access device, CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika.

Nie są znane żadne interakcje produktu z innymi produktami leczniczymi.

Nie prowadzono badań nad wpływem preparatu na reprodukcję zwierząt. Nie ma doświadczenia w stosowaniu preparatu podczas ciąży i karmienia piersią ze względu na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet. Dlatego preparat powinien być stosowany w czasie ciąży i karmienia piersią tylko w przypadku oczywistych wskazań. Brak danych na temat wpływu produktu na płodność.

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym jest tworzenie się przeciwciał neutralizujących (przeważnie u wcześniej nieleczonych lub minimalnie leczonych pacjentów). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) tworzenie inhibitora czynnika VIII (zgłaszane u wcześniej nieleczonych pacjentów i pacjentów leczonych w minimalnym zakresie w badaniach klinicznych); (niezbyt często) tworzenie inhibitora czynnika VIII (zgłaszane u wcześniej leczonych pacjentów w badaniach klinicznych i badaniach po wprowadzeni u do obrotu). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) reakcja w miejscu infuzji; (rzadko) reakcja gorączkowa związana z infuzją (pyrexia). Zaburzenia układu immunologicznego: (często) Reakcje nadwrażliwości dotyczące skóry (świąd, pokrzywka i wysypka); (rzadko) ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości (w tym jedna reakcja anafilaktyczna, nudności, nieprawidłowe ciśnienie krwi i zawroty głowy). Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo rzadko/częstość nieznana) zaburzenia smaku. Tworzenie przeciwciał neutralizujących czynnik VIII (inhibitorów) stanowi znane powikłanie leczenia pacjentów z hemofilią A. W badaniach z preparatami rekombinowanego czynnika VIII rozwój inhibitorów obserwowano przede wszystkim u wcześniej nieleczonych pacjentów z hemofilią A. Pacjenci powinni być starannie monitorowani pod kątem rozwoju inhibitorów poprzez odpowiednią obserwację kliniczną oraz badania laboratoryjne. W badaniach klinicznych stosowano preparat do leczenia przypadków krwawienia u 37 wcześniej nieleczonych pacjentów (PUPs - previously untreated patients) lub 23 leczonych minimalnie pacjentów pediatrycznych (MTPs - minimally treated pediatric patients), zdefiniowanych jako poddawanych ekspozycji przez 4 lub mniej dni. U pięciu z 37 (14%) PUPs i 4 z 23 (17%) MTPs leczonych preparatem doszło do powstania inhibitorów: łącznie 9 z 60 (15%) pacjentów wytworzyło inhibitory, u sześciu spośród 60 pacjentów (10%) miano przekraczało 10 BU, natomiast u3 z 60 pacjentów (5%) miano było niższe od 10 BU. Mediana liczby dni ekspozycji do czasu wykrycia inhibitora wynosiła 9 (zakres 3-18 dni). Mediana liczby dni ekspozycji w badaniach klinicznych wynosiła 114 (zakres: 4-478). Czterech z pięciu pacjentów, którzy nie uzyskali 20 dni ekspozycji pod koniec badania, ostatecznie uzyskali więcej niż 20 dni ekspozycji w okresie obserwacji po zakończeniu badania, a u jednego z nich doszło do powstania inhibitora o niskim mianie. Piąty pacjent został utracony dla potrzeb obserwacji. W badaniach klinicznych u 73 wcześniej leczonych pacjentów (PTP - previously treated patients, zdefiniowanych jako poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni), obserwowanych przez 4 lata, nie wykryto nowopowstałych inhibitorów. W obszernych badaniach porejestrowych z preparatem, obejmujących ponad 1000 pacjentów dokonano następujących obserwacji: w podgrupie zdefiniowanej jako poddawanej ekspozycji przez mniej niż 20 dni na początku badań, u mniej niż 11% doszło do ponownego powstania inhibitorów. W czasie trwania badań, u żadnego z pacjentów nie powstały przeciwciała w znaczącym klinicznie mianie przeciwko białkom mysiemu i chomiczemu obecnym w preparacie w śladowych ilościach. Jednakże, istnieje możliwość wystąpienia reakcji alergicznej na składniki, np. śladowe ilości białka mysiego lub chomiczego zawartego w preparacie, u niektórych predysponowanych pacjentów.

Nie zgłoszono żadnych przypadków przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda (vWF) składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i vWF) o odmiennych funkcjach fizjologicznych. Czynnik VIII, po podaniu pacjentowi z hemofilią, wiąże się w krążeniu pacjenta z vWF. Aktywowany czynnik VIII służy jako kofaktor dla aktywowanego czynnika IX, przyspieszając konwersję czynnika X do aktywowanego czynnika X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Z kolei trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co umożliwia powstanie skrzepu. Hemofilia A jest dziedzicznym, sprzężonym z płcią zaburzeniem układu krzepnięcia, w którym występuje obniżony poziom czynnika VIII:C, w wyniku czego dochodzi do obfitych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych. Krwawienia mogą być samoistne lub w wyniku urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Leczenie substytucyjne pozwala na zwiększenie stężenia czynnika VIII w osoczu, na skutek czego dochodzi do przejściowego wyrównania niedoboru czynnika i zahamowania skłonności do krwawień.

1 fiolka zawiera nominalnie 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. lub 3000 j.m. ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (oktokog alfa). 1 ml produktu zawiera około 100 j.m., 200 j.m., 400 j.m. lub 600 j.m. (250 ml/2,5 ml, 500 ml/2,5 ml, 1000 ml/2,5 ml, 2000 ml/5,0 lub 3000 ml/5,0 ml) ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (oktokog alfa) po rozpuszczeniu. Aktywność (w j.m.) została określona przy użyciu jednostopniowego testu krzepnięcia, wobec wzorca Mega FDA, który został skalibrowany w jednostkach międzynarodowych (j.m.) w oparciu o wzorzec WHO. Aktywność swoista produktu wynosi około 4000 j.m./mg białka. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań. Ludzki czynnik krzepnięcia VIII jest wytwarzany metodą rekombinacji DNA (rDNA) w komórkach nerki młodych chomików, zawierających gen ludzkiego czynnika VIII.

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.