Medycyna.pl Medycyna.pl
Wyszukaj produkt

Indap

Indapamide

kaps. twarde
2,5 mg
30 szt.
Doustnie
Rx
100%
11,20

Indap - charakterystyka produktu leczniczego

Wskazania do stosowania

Indap jest wskazany w leczeniu nadciśnienia tętniczego pierwotnego u osób dorosłych.

Dawkowanie i sposób podawania

Zalecana dawka to 1 kapsułka (2,5 mg indapamidu) raz na dobę, przyjmowana najlepiej rano. Kapsułkę należy połknąćednią ilością wody. Nie należy jej rozgryzać ani żuć.

pacjentów
Dawkowanie
Dorośli 1 kapsułka (2,5 mg) raz na dobę
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (ClCr >30 ml/min) 1 kapsułka (2,5 mg) raz na dobę
Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (ClCr <30 ml/min) Przeciwwskazane
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby 1 kapsułka (2,5 mg) raz na dobę
Pacjenci w podeszłym wieku 1 kapsułka (2,5 mg) raz na dobę
Dzieci i młodzież Nie zaleca się

Uwaga: U pacjentów w podeszłym wieku należy skorygować dawkowanie w oparciu o czynność nerek.

Zwiększanie dawki indapamidu powyżej zalecanej nie prowadzi do silniejszego efektu przeciwnadciśnieniowego, natomiast nasila działanie moczopędne.

Przeciwwskazania

Stosowanie produktu Indap jest przeciwwskazane w następujących przypadkach:

  • Nadwrażliwość na indapamid, sulfonamidy lub którąkolwiek substancję pomocniczą
  • Encefalopatia wątrobowa lub inne ciężkie zaburzenia czynności wątroby
  • Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min)
  • Hipokaliemia

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z niewydolnością wątroby indapamid może wywołać encefalopatię wątrobową, szczególnie w przypadku zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej. W takim przypadku należy natychmiast przerwać leczenie.

Reakcje nadwrażliwości na światło: W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości na światło zaleca się odstawienie leku. Jeśli konieczne jest ponowne zastosowanie, należy chronić skórę przed ekspozycją na światło słoneczne i promieniowanie UVA.

Zaburzenia elektrolitowe: Należy regularnie monitorować stężenie sodu i potasu w surowicy krwi. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z grupy ryzyka hipokaliemii, takich jak osoby starsze, niedożywione lub leczone wieloma lekami. Hipokaliemia zwiększa ryzyko zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza torsades de pointes.

Zaburzenia gospodarki wapniowej: Indapamid może zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, powodując przejściową hiperkalcemię. Przed badaniem przytarczyc należy przerwać leczenie indapamidem.

Cukrzyca i dna moczanowa: U pacjentów z cukrzycą należy regularnie monitorować stężenie glukozy. U pacjentów z hiperurykemią istnieje zwiększone ryzyko napadów dny.

Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lek może być mniej skuteczny. Należy monitorować czynność nerek, szczególnie na początku leczenia.

Warto zapamiętać
  • Indapamid może powodować hipokaliemię, dlatego konieczne jest regularne monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi.
  • U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby istnieje ryzyko rozwoju encefalopatii wątrobowej podczas stosowania indapamidu.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Lit: Jednoczesne stosowanie może prowadzić do zwiększenia stężenia litu w osoczu. Konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia litu i dostosowanie dawki.

Leki indukujące torsades de pointes: Zwiększone ryzyko arytmii komorowych. Należy monitorować stężenie elektrolitów i wykonywać badanie EKG.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne: Mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe indapamidu. U pacjentów odwodnionych zwiększają ryzyko ostrej niewydolności nerek.

Glikozydy naparstnicy: Hipokaliemia zwiększa toksyczność glikozydów naparstnicy. Konieczne jest monitorowanie stężenia potasu i wykonywanie EKG.

Inhibitory ACE: Ryzyko nagłego niedociśnienia tętniczego i/lub ostrej niewydolności nerek przy rozpoczynaniu leczenia inhibitorem ACE u pacjentów z niedoborem sodu.

Metformina: Zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej indukowanej przez metforminę w przypadku czynnościowej niewydolności nerek związanej ze stosowaniem leków moczopędnych.

Jodowe środki kontrastujące: Zwiększone ryzyko ostrej niewydolności nerek u odwodnionych pacjentów. Konieczne odpowiednie nawodnienie przed zastosowaniem środka kontrastującego.

Wpływ na ciążę i laktację

Ciąża: Stosowanie indapamidu w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Może powodować niedokrwienie łożyskowo-płodowe i zaburzać wzrost płodu.

Karmienie piersią: Indapamid przenika do mleka kobiecego. Podczas leczenia nie należy karmić piersią.

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane obejmują:

  • Zaburzenia elektrolitowe: hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia
  • Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności, wymioty, zaparcia, suchość w ustach
  • Reakcje skórne: wysypki, świąd, nadwrażliwość na światło
  • Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, zmęczenie, bóle głowy
  • Zaburzenia metaboliczne: hiperurykemia, hiperglikemia

W rzadkich przypadkach mogą wystąpić poważniejsze działania niepożądane, takie jak zaburzenia rytmu serca, niewydolność nerek czy zaburzenia czynności wątroby.

Przedawkowanie

Objawy przedawkowania indapamidu są głównie związane z zaburzeniami wodno-elektrolitowymi (hiponatremia, hipokaliemia). Mogą wystąpić nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, kurcze mięśni, zawroty głowy, senność, dezorientacja, zaburzenia diurezy.

Leczenie przedawkowania obejmuje szybką eliminację leku (płukanie żołądka, podanie węgla aktywowanego) oraz wyrównanie zaburzeń wodno-elektrolitowych w warunkach szpitalnych.

Właściwości farmakologiczne

Indapamid jest pochodną sulfonamidową o działaniu moczopędnym i przeciwnadciśnieniowym. Mechanizm działania polega na hamowaniu wchłaniania zwrotnego sodu w części korowej nerki, co prowadzi do zwiększonego wydalania sodu, chlorków oraz w mniejszym stopniu potasu i magnezu. Efektem jest zwiększenie diurezy i działanie hipotensyjne.

Skład

Substancja czynna: 1 kapsułka twarda zawiera 2,5 mg indapamidu.

Indap jest skutecznym lekiem w terapii nadciśnienia tętniczego, jednak wymaga starannego monitorowania pacjenta, szczególnie pod kątem zaburzeń elektrolitowych i czynności nerek. Właściwe stosowanie i regularne kontrole laboratoryjne pozwalają na bezpieczne i efektywne leczenie.



Wskazania

Leczenie nadciśnienia tętniczego pierwotnego.

Zazwyczaj stosowana dawka wynosi 1 kaps. (2,5 mg)/dobę, przyjmowaną najlepiej rano. Kaps. należy połknąć w całości, popijając odpowiednią ilością wody, nie należy jej żuć. W większych dawkach indapamid nie wykazuje silniejszego działania przeciwnadciśnieniowego, zwiększone jest natomiast działanie saluretyczne. Zaburzenia czynności nerek. W ciężkiej niewydolności nerek (ClCr <30 ml/min) stosowanie produktu jest przeciwwskazane. Tiazydowe leki moczopędne i leki moczopędne o podobnym działaniu są w pełni skuteczne u pacjentów z prawidłową lub jedynie w niewielkim stopniu zaburzoną czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby. W ciężkiej niewydolności wątroby stosowanie produktu jest przeciwwskazane. Pacjenci w podeszłym wieku. U osób w podeszłym wieku stężenia kreatyniny w osoczu należy skorygować uwzględniając wiek, mc. i płeć. U pacjentów w podeszłym wieku produkt można stosować, jeśli czynność nerek jest prawidłowa lub zaburzona jedynie w niewielkim stopniu. Dzieci i młodzież. Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa oraz skuteczności nie zaleca się stosowania produktu u dzieci i młodzieży.

Nadwrażliwość na indapamid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, nadwrażliwość na sulfonamidy, encefalopatia wątrobowa lub inne ciężkie zaburzenia czynności wątroby, ciężka niewydolność nerek, hipokaliemia.

U pacjentów z niewydolnością wątroby, leki moczopędne o działaniu podobnym do tiazydów mogą wywołać encefalopatię wątrobową, szczególnie w przypadku zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej. W takim przypadku należy natychmiast przerwać leczenie indapamidem. Opisywano przypadki reakcji uczuleniowych na światło, związanych ze stosowaniem tiazydowych leków moczopędnych oraz leków o podobnym działaniu. Jeśli reakcja nadwrażliwości na światło wystąpi podczas leczenia, zaleca się odstawienie produktu. Jeśli ponowne zastosowanie leku moczopędnego okaże się konieczne, zaleca się ochronę powierzchni skóry narażonej na działanie promieni słonecznych lub sztucznego promieniowania UVA. Przed zastosowaniem indapamidu należy oznaczyć stężenie sodu w surowicy krwi, które potem należy regularnie monitorować. Stosowanie leków moczopędnych może powodować hiponatremię, czasami ciężką. Hiponatremia może być początkowo bezobjawowa, dlatego podczas leczenia indapamidem, należy regularnie kontrolować stężenie sodu, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z marskością wątroby. Długotrwałe stosowanie tiazydowych leków moczopędnych i leków o podobnym działaniu stwarza ryzyko wystąpienia hipokaliemii. Należy zapobiegać rozwojowi hipokaliemii (< 3,4 mmol/l), szczególne u pacjentów, u których ryzyko jej wystąpienia jest największe, np. u osób w podeszłym wieku, niedożywionych, leczonych wieloma lekami, u pacjentów z marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem, z chorobą niedokrwienną serca i niewydolnością serca. Hipokaliemia zwiększa toksyczność glikozydów naparstnicy oraz ryzyko zaburzeń rytmu serca. W grupie ryzyka znajdują się pacjenci z wydłużonym odstępem QT, bez względu na to, czy jest to zaburzenie wrodzone, czy jatrogenne. Hipokaliemia, podobnie jak bradykardia, usposabia do rozwoju ciężkich zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza do potencjalnie śmiertelnego częstoskurczu typu torsades de pointes. W związku z powyższym, podczas leczenia należy regularnie kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi (pierwsze oznaczenie należy wykonać w pierwszym tygodniu leczenia). W przypadku stwierdzenia hipokaliemii konieczne jest uzupełnienie potasu. Tiazydowe leki moczopędne i leki o podobnym działaniu mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, powodując nieznaczną i przemijającą hiperkalcemię. Znaczna hiperkalcemia może być skutkiem nierozpoznanej nadczynności przytarczyc. Należy przerwać stosowanie indapamidu przed wykonaniem badania czynności przytarczyc. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie monitorować stężenie glukozy, zwłaszcza, jeśli współistnieje hipokaliemia. U pacjentów z hiperurykemią istnieje tendencja do zwiększenia częstości występowania napadów dny. Tiazydowe leki moczopędne i leki o podobnym działaniu są w pełni skuteczne u pacjentów z prawidłową lub tylko w niewielkim stopniu zaburzoną czynnością nerek (stężenie kreatyniny mniejsze niż 25 mg/l, tj. 220 µmol/l u osób dorosłych). U osób w podeszłym wieku podczas oceny czynności nerek na podstawie stężenia kreatyniny, należy wziąć pod uwagę wiek, płeć oraz mc. Hipowolemia, wtórna do utraty wody i sodu, na początku leczenia powoduje zmniejszenie przesączania kłębuszkowego, co może powodować zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu. Ta przemijająca czynnościowa niewydolność nerek nie powoduje żadnych następstw u osób z prawidłową czynnością nerek, natomiast może nasilić już istniejącą niewydolność nerek. Indapamid może powodować dodatni wynik testu antydopingowego. Produkt zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Indapamid nie wpływa na szybkość reakcji. Niemniej jednak, zwłaszcza na początku leczenia lub podczas stosowania dodatkowego produktu przeciwnadciśnieniowego, produkt może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn na skutek wystąpienia objawów związanych ze zmniejszeniem ciśnienia tętniczego krwi.

Może wystąpić zwiększenie stężenia litu w osoczu z objawami toksyczności (tak jak w przypadku diety ubogosodowej - zmniejszone wydalanie litu z moczem). Jeśli konieczne jest stosowanie litu i leków moczopędnych, należy uważnie monitorować stężenie litu w osoczu i, jeśli konieczne, odpowiednio dostosować dawkę. Produkty lecznicze indukujące torsades de pointes: grupa Ia leków przeciwarytmicznych (chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid), grupa III leków przeciwarytmicznych (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre leki przeciwpsychotyczne: fenotiazyny (chloropromazyna, cyjamemazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna), benzamidy (amisulpiryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd), butyrofenony (droperydol, haloperydol), inne: beprydyl, cyzapryd, dyfemanil, erytromycyna i. v., halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, moksyfloksacyna, winkamina i. v. Zwiększenie ryzyka arytmii komorowych, szczególnie torsades de pointes (hipokaliemia jest czynnikiem predysponującym). Jeżeli jednoczesne zastosowanie tych produktów leczniczych jest konieczne, należy obserwować czy u pacjenta nie rozwija się hipokaliemia i w razie konieczności korygować stężenie potasu. Należy kontrolować stężenie elektrolitów w osoczu oraz wykonywać badanie EKG. Jeśli występuje hipokaliemia, należy stosować produkty lecznicze nie powodujące ryzyka torsades de pointes. Możliwość zmniejszenia przeciwnadciśnieniowego działania indapamidu. U pacjentów odwodnionych istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek (zmniejszone przesączanie kłębuszkowe). Po rozpoczęciu leczenia należy kontrolować czynność nerek i dbać o nawodnienie pacjenta. Zwiększenie ryzyka hipokaliemii (działanie addycyjne). Należy kontrolować stężenie potasu i odpowiednio uzupełniać jego niedobory (zwłaszcza podczas leczenia skojarzonego z glikozydami naparstnicy). Należy stosować leki przeczyszczające nie pobudzające perystaltyki. Baklofen nasila działanie przeciwnadciśnieniowe indapamidu. Należy odpowiednio nawodnić pacjenta oraz na początku leczenia kontrolować czynność nerek. Hipokaliemia jest czynnikiem usposabiającym do wystąpienia objawów toksyczności glikozydów naparstnicy. Należy kontrolować stężenie potasu w osoczu, wykonywać badanie EKG oraz, w razie konieczności, skorygować leczenie. Jeśli leczenie inhibitorami ACE jest rozpoczynane u pacjentów z utrzymującym się niedoborem sodu (zwłaszcza u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej), istnieje ryzyko wystąpienia nagłego niedociśnienia tętniczego i/lub ostrej niewydolności nerek. Jeśli konieczne jest zastosowanie inhibitora ACE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymujących indapamid, należy na 3 dni przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem ACE przerwać stosowanie indapamidu lub rozpocząć podawanie inhibitora ACE od małych dawek i stopniowo je zwiększać, ponieważ może występować niedobór sodu spowodowany wcześniejszym leczeniem moczopędnym. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, należy rozpocząć leczenie inhibitorem ACE od bardzo małych dawek, jeśli to możliwe po zmniejszeniu dawki leku moczopędnego nie oszczędzającego potasu. Podczas pierwszych tygodni leczenia inhibitorem ACE, należy kontrolować czynność nerek (stężenie kreatyniny w osoczu). Ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej indukowanej przez metforminę, spowodowanej możliwą czynnościową niewydolnością nerek związaną ze stosowaniem leków moczopędnych, zwłaszcza diuretyków pętlowych. Nie należy stosować metforminy, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 15 mg/l (135 µmol/l) u mężczyzn oraz 12 mg/l (110 µmol/l) u kobiet. U odwodnionych pacjentów na skutek leczenia moczopędnego, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza, jeśli zastosowano duże dawki jodowego środka kontrastującego. Przed zastosowaniem takiego środka należy odpowiednio nawodnić pacjenta. Nasilone działanie przeciwnadciśnieniowe oraz ryzyko wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego (działanie addycyjne). Ryzyko hiperkalcemii, spowodowanej zmniejszonym wydalaniem wapnia przez nerki. Ryzyko zwiększenia stężenia kreatyniny w osoczu, bez zmian stężenia cyklosporyny, nawet, jeśli nie występuje utrata wody i/lub sodu. Z powodu zatrzymania wody i/lub sodu, działanie przeciwnadciśnieniowe może być zmniejszone. Racjonalne leczenie skojarzone, korzystne dla niektórych pacjentów, nie eliminuje ryzyka wystąpienia hipokaliemii lub hiperkaliemii, zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek. Należy kontrolować stężenie potasu w osoczu i wykonywać badanie EKG, a jeśli jest to konieczne, należy ponownie rozważyć sposób leczenia.

Podczas ciąży należy unikać stosowania leków moczopędnych. Nigdy nie należy ich stosować w leczeniu fizjologicznych obrzęków występujących u kobiet w ciąży. Leki moczopędne mogą powodować niedokrwienie łożyskowo -płodowe, zaburzając wzrost płodu. Indapamid przenika do mleka kobiecego, dlatego podczas leczenia nie należy karmić piersią.

Większość działań niepożądanych dotyczących objawów klinicznych i wyników badań laboratoryjnych zależy od dawki. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo rzadko) trombocytopenia, leukopenia, agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna. Zaburzenia układu nerwowego: (rzadko) zawroty głowy, zmęczenie, bóle głowy, parestezje. Zaburzenia żołądka i jelit: (niezbyt często) wymioty; (rzadko) nudności, zaparcia, suchość w ustach; (bardzo rzadko) zapalenie trzustki. Zaburzenia serca: (bardzo rzadko) zaburzenia rytmu serca, niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo rzadko) niewydolność nerek. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo rzadko) zaburzenia czynności wątroby; (częstość nieznana) możliwość rozwoju encefalopatii wątrobowej w przebiegu niewydolności wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: reakcje nadwrażliwości, głównie dotyczące skóry, u pacjentów skłonnych do alergii oraz reakcji astmatycznych: (często) grudkowo-plamiste wysypki; (niezbyt często) plamica; (bardzo rzadko) obrzęk naczynioruchowy i/lub pokrzywka, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevens-Johnsona; (nieznana) możliwość nasilenia objawów współistniejącego tocznia rumieniowatego układowego. Odnotowano przypadki nadwrażliwości na światło. Badania diagnostyczne: w badaniach klinicznych hipokaliemię (stężenie potasu w osoczu <3,4 mmol/l) obserwowano u 10% pacjentów, przy czym u 4% pacjentów stężenie potasu wynosiło <3,2 mmol/l po 4-6 tyg. leczenia. Po 12 tyg. leczenia średnie zmniejszenie stężenia potasu wynosiło 0,23 mmol/l (bardzo rzadko) hiperkalcemia; (nieznana) utratę potasu z hipokaliemią o szczególnie ciężkim przebiegu obserwowano zwłaszcza u pacjentów z grup dużego ryzyka, hiponatremia z hipowolemią powodująca odwodnienie i hipotonię ortostatyczną. Współistniejąca utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnej, kompensacyjnej zasadowicy metabolicznej – częstość i nasilenie tego działania nie są znaczące, zwiększenie stężenia kwasu moczowego i glukozy we krwi (celowość stosowania leków moczopędnych tego typu u pacjentów z dną moczanową lub cukrzycą należy szczególnie ostrożnie rozważyć).

W zakresie dawek do 40 mg (27-krotnie większych niż stosowane klinicznie) nie stwierdzono toksyczności indapamidu. Objawy ostrego zatrucia indapamidem są przede wszystkim wynikiem zaburzeń wodno-elektrolitowych (hiponatremia, hipokaliemia). Mogą wystąpić nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, kurcze mięśni, zawroty głowy, senność, dezorientacja, poliuria lub oliguria z możliwością zaostrzenia do anurii (na skutek hipowolemii). W przypadku przedawkowania należy zadbać o szybką eliminację substancji przez wykonanie płukania żołądka i/lub podanie węgla aktywowanego, następnie należy wyrównać zaburzenia wodno-elektrolitowe w specjalistycznym ośrodku.

Indapamid jest pochodną sulfonamidową, posiadającą pierścień indolowy, o właściwościach farmakologicznych zbliżonych do tiazydowych leków moczopędnych. Indapamid hamuje wchłanianie zwrotne sodu w części korowej nerki, co powoduje zwiększenie wydalania sodu i chlorków oraz, w mniejszym stopniu, magnezu i potasu, zwiększając w ten sposób objętość wydalanego moczu i powodując działanie przeciwnadciśnieniowe.

1 kaps. twarda zawiera 2,5 mg indapamidu.

Środek uznany za dopingowy.

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu.

Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu.

Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu.

Produkt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.