Prosz. do sporządzania konc. roztw. do inf. Topotekan należy stosować tylko w ośrodkach specjalistycznych, prowadzących chemioterapię cytotoksyczną i należy podawać go wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii. W przypadku stosowania terapii skojarzonej z cisplatyną, konieczne jest zapoznanie się z treścią pełnej informacji o cisplatynie. Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić ≥1,5x10⁹/l, zaś liczba płytek krwi musi wynosić ≥100x10⁹/l. Topotekan przed użyciem musi być rozpuszczony, a następnie rozcieńczony. Rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca. Dawka początkowa: zalecaną dawką topotekanu jest 1,5 mg/m² pc./dobę podane w 30 min. wlewie dożylnym, codziennie, przez 5 kolejnych dni, co 3 tyg. licząc od pierwszego dnia kursu. Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, może być kontynuowane do czasu progresji choroby. Kolejne dawki: nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów nie osiągnie wartości ≥1x10⁹/l, liczba płytek ≥100x10⁹/l, a stężenie hemoglobiny ≥9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5x10⁹/l) trwającą 7 dni lub dłużej lub ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub infekcją bądź pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii należy leczyć wg następującego schematu: albo podawać zmniejszoną dawkę, tj. 1,25 mg/m² pc./dobę (lub jeżeli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 1 mg/m² pc./dobę) albo: w celu utrzymania wielkości dawki, w kolejnych kursach podawać profilaktycznie G-CSF, rozpoczynając od 6. dnia kursu (dzień po zakończeniu podawania topotekanu). Jeżeli neutropenia nie ustępuje po podaniu G-CSF, dawki topotekanu należy zmniejszyć. Podobnie należy zredukować dawki, jeżeli liczba płytek spada poniżej 25x10⁹/l. W badaniach klinicznych podawanie topotekanu było przerywane w sytuacji, kiedy zmniejszono dawkę do 1 mg/m² pc. i konieczne było dalsze zmniejszanie dawki z powodu działań niepożądanych. Rak szyjki macicy. Dawka początkowa: zalecaną dawką topotekanu jest 0,75 mg/m² pc./dobę podane w 30 min. wlewie dożylnym, codziennie w dniach 1., 2. i 3. Cisplatynę podaje się we wlewie dożylnym w dniu 1 w dawce 50 mg/m² pc./dobę, po podaniu topotekanu. Powyższy schemat leczenia powtarza się co 21 dni przez 6 kursów, lub do wystąpienia postępu choroby. Kolejne dawki: nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów obojętnochłonnych nie osiągnie wartości ≥1,5x10⁹/l, liczba płytek ≥100x10⁹/l, a stężenie hemoglobiny ≥9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). U pacjentek, u których wystąpi neutropenia z towarzyszącą gorączką (liczba granulocytów obojętnochłonnych mniejsza, niż 1x10⁹/l oraz temperatura ciała 38^oC lub większa) zaleca się zmniejszenie dawki topotekanu o 20% do 0,60 mg/m² pc./dobę podczas kolejnych kursów terapii. Jako alternatywę dla zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia neutropenii z towarzyszącą gorączką zaleca się podanie G-CSF po kolejnym kursie (przed podjęciem decyzji o zmniejszeniu dawki), rozpoczynając od czwartego dnia kursu (co najmniej 24 h po zakończeniu podawania topotekanu). Jeśli pomimo podania G-CSF wystąpi neutropenia z towarzyszącą gorączką, zaleca się dalsze zmniejszenie dawki topotekanu o 20% do 0,45 mg/m² pc./dobę podczas kolejnych kursów terapii. U pacjentów, u których liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 10x10⁹/l, zaleca się zmniejszenie dawki topotekanu o 20% do 0,60 mg/m² pc./dobę. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek. Monoterapia (rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca). Brak wystarczających danych, pozwalających na określenie zasad doboru dawki topotekanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <20 ml/min. Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek należy zmniejszyć dawkę topotekanu. Zalecana dawka topotekanu w monoterapii raka jajnika lub drobnokomórkowego raka płuca u pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 20 a 39 ml/min. wynosi 0,75 mg/m² pc./dobę przez 5 kolejnych dni. Terapia skojarzona (rak szyjki macicy). Podczas badań klinicznych, w których terapię skojarzoną topotekanem i cisplatyną stosowano u pacjentek z rakiem szyjki macicy, leczenie rozpoczynano jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło ≥1,5 mg/dl. Jeśli podczas terapii topotekanem i cisplatyną stężenie kreatyniny przekroczy wartość 1,5 mg/dl, zaleca się sprawdzenie pełnej informacji dotyczącej cisplatyny, w odniesieniu do zmniejszenia dawki/kontynuacji terapii. Po zaprzestaniu podawania cisplatyny należy mieć na uwadze, że nie ma wystarczających danych, dotyczących kontynuacji monoterapii topotekanem u pacjentek z rakiem szyjki macicy. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. W małej grupie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5-10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie, w dawce 1,5 mg/m² pc./dobę, przez 5 dni co 3 tyg. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak nie ma wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów. Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wywołanymi marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ≥10mg/dl) są niewystarczające. Topotekan nie jest zalecany w tej grupie pacjentów. Dzieci i młodzież. Brak zaleceń dotyczących dawkowania - szczegóły patrz ChPL. Kaps. twarde.Produkt leczniczy w postaci kaps. może być przepisywany wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii i leczenie musi być prowadzone pod nadzorem takiego lekarza. Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić ≥1,5 x 10⁹/l, liczba płytek krwi musi wynosić ≥100 x 10⁹/l i stężenie hemoglobiny musi wynosić ≥9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Dawka początkowa. Zalecaną dawką produktu leczniczego w postaci kaps. jest 2,3 mg/m² pc./dobę podawane przez 5 kolejnych dni, co 3 tyg. licząc od pierwszego dnia kursu. Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, może być kontynuowane do czasu progresji choroby. Kaps. należy połykać w całości, nie wolno ich rozgryzać, rozgniatać ani dzielić. Kaps. produktu leczniczego mogą być przyjmowane z jedzeniem lub bez jedzenia. Kolejne dawki. Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów nie osiągnie wartości ≥1 x 10⁹/l, liczba płytek ≥100 x 10⁹/l,a stężenie hemoglobiny ≥9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano redukcję dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 x 10⁹/l) trwającą 7 dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub infekcją, bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 0,4 mg/m² pc./dobę, tj. do 1,9 mg/m² pc./dobę (lub jeśli to konieczne zmniejszyć kolejne dawki do 1,5 mg/m² pc./dobę). Podobnie należy zredukować dawki, jeżeli liczba płytek krwi spada poniżej 25 x 10⁹/l. W badaniach klinicznych podawanie topotekanu było przerywane w sytuacji, kiedy konieczne było zmniejszenie dawki poniżej 1,5 mg/m² pc./dobę. W przypadku pacjentów z biegunką stopnia 3. lub 4. należy zredukować dawkę o 0,4 mg/m² pc./dobę w czasie następnych kursów. Pacjenci z biegunką stopnia 2. mogą wymagać wdrożenia tych samych zaleceń dotyczących modyfikacji dawki. Istotne jest wczesne zastosowanie leków przeciwbiegunkowych. W przypadku biegunki o ciężkim przebiegu może być konieczne podanie doustne bądź dożylne elektrolitów i płynów oraz przerwanie leczenia topotekanem. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Zalecana dawka doustna topotekanu w monoterapii u pacjentów z rakiem drobnokomórkowym płuca, z Cl_Cr między 30 a 49 ml/min wynosi 1,9 mg/m²/dobę przez 5 kolejnych dni. W razie dobrej tolerancji, w kolejnych cyklach dawkę można zwiększyć do 2,3 mg/m^2/dobę. Ograniczone dane od koreańskich pacjentów z Cl_Cr mniejszym niż 50 ml/min wskazują, że konieczne może być dalsze zmniejszenie dawki. Nie są dostępne wystarczające dane pozwalające określić zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z Cl_Cr <30 ml/min. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu leczniczego w postaci kaps. u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Nie ma wystarczających danych aby określić zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego w postaci kaps. w tej grupie pacjentów. Dzieci i młodzież. Brak zaleceń dotyczących dawkowania - szczegóły patrz ChPL. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie stwierdzono różnić w zakresie skuteczności u pacjentów w wieku powyżej 65 lat w porównaniu do młodszych dorosłych pacjentów. Jednakże w dwóch badaniach, w których stosowano topotekan zarówno doustnie, jak i dożylnie, stwierdzono zwiększenie częstości występowania biegunki związanej ze stosowaniem leku u pacjentów w wieku powyżej 65 lat otrzymujących topotekan doustnie w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat.

Topotekan jest przeciwwskazany u osób, które: mają w wywiadzie ciężką nadwrażliwość na topotekan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; są w ciąży lub karmią piersią; mają ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego kursu, manifestujące się liczbą granulocytów obojętnochłonnych <1,5x10⁹/l (lub liczbą płytek krwi ≥100x10⁹/l).

Hematologiczne objawy toksyczne są zależne od wielkości dawki. Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi włącznie z liczbą płytek. Tak, jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, u 5% pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano wystąpienie ciężkiej mielosupresji, prowadzącej do posocznicy. Ciężka posocznica potencjalnie może spowodować zgon. Neutropenia wywołana zastosowaniem topotekanu może prowadzić do zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii (ang. neutropenic colitis). W trakcie badań klinicznych topotekanu zgłaszano zgony z powodu zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. Leczenie topotekanem lub topotekanem z cisplatyną jest często związane z wystąpieniem istotnej klinicznie małopłytkowości. Należy o tym pamiętać, gdy rozważa się rozpoczęcie terapii u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza. Zgodnie z przewidywaniami, pacjenci w złym stanie ogólnym (PS>1) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość występowania powikłań takich jak gorączka, infekcje i posocznica. W trakcie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu oceny, czy nie pogorszył się on do PS=3. Brak doniesień o stosowaniu topotekanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <20 ml/min.) lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wywołanym marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ≥10mg/dl). Topotekan nie jest zalecany w tych grupach pacjentów. W małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5-10 mg/dl) stosowano dawkę 1,5mg/m² pc., podawaną przez 5 dni co 3 tyg. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak brak wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Wymagana jest jednak ostrożność w przypadku prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, jeśli utrzymuje się osłabienie i zmęczenie.

Nie przeprowadzano badań interakcji farmakokinetycznych in vivo u ludzi. Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P-450 u ludzi. W badaniu populacyjnym jednoczesne podawanie granisetronu, ondansetronu, morfiny lub kortykosteroidów nie wpływało znacząco na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej). W trakcie skojarzonej chemioterapii z użyciem topotekanu i innych leków, należy zmniejszyć dawki każdego produktu leczniczego w celu poprawienia tolerancji leczenia. W trakcie leczenia skojarzonego z preparatami platyny występuje zmienna interakcja uzależniona od tego, czy preparat platyny jest podawany w dniu 1. czy 5. stosowania topotekanu. Jeżeli cisplatyna lub karboplatyna jest podawana w dniu 1. stosowania topotekanu, to aby poprawić tolerancję, należy podawać mniejsze dawki obu leków w porównaniu do dawek, które można zastosować w przypadku podawania preparatu platyny w dniu 5. stosowania topotekanu. Podczas stosowania topotekanu (0,75 mg/m² pc./dobę przez 5 kolejnych dni) oraz cisplatyny (60 mg/m² pc./dobę w dniu pierwszym) w grupie 13 pacjentek z rakiem jajnika, w piątym dniu terapii stwierdzono niewielkie zwiększenie wartości AUC (12%, n=9) i C_max (23%, n=11). Uważa się, że jest mało prawdopodobne, aby zjawisko to miało istotne znaczenie kliniczne.

Stosowanie topotekanu w ciąży jest przeciwwskazane. W badaniach przedklinicznych topotekan wykazywał działanie letalne na zarodek i płód oraz powodował wady rozwojowe płodu. Kobietom należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę podczas leczenia topotekanem, a w przypadku zajścia w ciążę - natychmiast powiadomiły o tym lekarza prowadzącego. Stosowanie topotekanu jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. Nie wiadomo czy topotekan wydzielany jest z mlekiem matki. W przypadku rozpoczęcia leczenia topotekanem karmienie piersią należy przerwać.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) gorączka neutropeniczna, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcje nadwrażliwości, włącznie z wysypką; (rzadko) reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) anoreksja (która może być ciężka). Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, wymioty i biegunka (z których wszystkie mogą być ciężkie) zaparcia, bóle brzucha i zapalenie śluzówek. Zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano jako powikłanie neutropenii wywołanej zastosowaniem topotekanu. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) łysienie; (często) świąd. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) podwyższenie ciepłoty ciała, osłabienie, zmęczenie; (często) złe samopoczucie; (bardzo rzadko) wynaczynienie.

Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania topotekanu. Podstawowym przewidywanym powikłaniem przedawkowania może być zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie śluzówek.

Przeciwnowotworowe działanie topotekanu polega na hamowaniu topoizomerazy-I - enzymu uczestniczącego w replikacji DNA poprzez zmniejszanie napięcia torsyjnego przed poruszającymi się widełkami replikacyjnymi. Topotekan hamuje działanie topoizomerazy-I poprzez stabilizowanie kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, będącego etapem pośrednim w procesie katalitycznym. Następstwem hamowania topoizomerazy-I przez topotekan jest wywoływanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce.

1 fiol. zawiera 1 mg lub 4 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku) z 10% nadmiarem technologicznym.