Wskazania do stosowania

Forxiga (dapagliflozyna) jest wskazana w następujących przypadkach:

Cukrzyca typu 2

U dorosłych i dzieci w wieku ≥10 lat z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2, jako leczenie wspomagające dietę i ćwiczenia fizyczne:

• W monoterapii, gdy metformina jest nieodpowiednia ze względu na nietolerancję
• W skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi

Niewydolność serca

U dorosłych w leczeniu objawowej przewlekłej niewydolności serca.

Przewlekła choroba nerek

U dorosłych w leczeniu przewlekłej choroby nerek.

Szczegółowe wyniki badań dotyczące terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń sercowo-naczyniowych i nerkowych oraz analizowanych populacji znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Dawkowanie i sposób podawania

Cukrzyca typu 2

Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. W przypadku stosowania dapagliflozyny z insuliną lub lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny (np. pochodne sulfonylomocznika) należy rozważyć zmniejszenie dawki tych leków w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii.

Niewydolność serca

Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. W badaniu DAPA-HF dapagliflozynę podawano w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w niewydolności serca.

Przewlekła choroba nerek

Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. W badaniu DAPA-CKD dapagliflozynę podawano w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w przewlekłej chorobie nerek.

Dostosowanie dawki w zaburzeniach czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR <25 ml/min.

U pacjentów z cukrzycą typu 2 skuteczność dapagliflozyny w zmniejszaniu stężenia glukozy jest mniejsza przy GFR <45 ml/min i prawdopodobnie znikoma przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Dlatego jeśli GFR zmniejszy się poniżej 45 ml/min, należy rozważyć dodatkowe leczenie hipoglikemizujące u pacjentów z cukrzycą typu 2, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii.

Dostosowanie dawki w zaburzeniach czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zalecana dawka początkowa to 5 mg. Jeśli lek jest dobrze tolerowany, dawkę można zwiększyć do 10 mg.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie zaleca się dostosowywania dawki na podstawie wieku pacjenta.

Dzieci

Nie ma konieczności dostosowywania dawki w leczeniu cukrzycy typu 2 u dzieci w wieku ≥10 lat. Brak danych dla dzieci <10 lat. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności dapagliflozyny u dzieci <18 lat w leczeniu niewydolności serca lub przewlekłej choroby nerek.

Forxiga może być przyjmowana o dowolnej porze dnia, z posiłkiem lub bez. Tabletki należy połykać w całości.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR <25 ml/min ze względu na ograniczone doświadczenie. Skuteczność dapagliflozyny w zmniejszaniu glikemii zależy od czynności nerek i jest zmniejszona u pacjentów z GFR <45 ml/min, a prawdopodobnie znikoma przy ciężkiej niewydolności nerek.

W badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowaną niewydolnością nerek (GFR <60 ml/min) obserwowano więcej działań niepożądanych, takich jak zwiększenie stężenia kreatyniny, fosforu, parathormonu i hipotensję w porównaniu z placebo.

Zaburzenia czynności wątroby

Doświadczenie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Ekspozycja na dapagliflozynę jest zwiększona u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Ryzyko niedoboru płynów i hipotensji

Dapagliflozyna zwiększa diurezę, co może prowadzić do umiarkowanego obniżenia ciśnienia tętniczego. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których obniżenie ciśnienia indukowane dapagliflozyną może stanowić ryzyko (np. pacjenci leczeni na nadciśnienie, z hipotensją w wywiadzie, osoby w podeszłym wieku).

W przypadku stanów mogących prowadzić do niedoboru płynów zaleca się ścisłe monitorowanie stanu nawodnienia i elektrolitów. U pacjentów z niedoborem płynów należy przerwać stosowanie dapagliflozyny do czasu wyrównania zaburzeń.

Cukrzycowa kwasica ketonowa

U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA), w tym przypadki zagrażające życiu. Obraz kliniczny może być nietypowy, z tylko umiarkowanym zwiększeniem glikemii (<14 mmol/l). Należy rozważyć ryzyko DKA w przypadku wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak nudności, wymioty, anoreksja, ból brzucha, nadmierne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, nietypowe zmęczenie lub senność.

W razie podejrzenia DKA należy natychmiast przerwać leczenie dapagliflozyną i zbadać pacjenta, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Leczenie należy przerwać u pacjentów hospitalizowanych z powodu poważnych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. Zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych (preferowane oznaczanie we krwi). Leczenie można wznowić po normalizacji stężenia ciał ketonowych i stabilizacji stanu pacjenta.

Przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną należy rozważyć czynniki predysponujące do DKA. Zwiększone ryzyko może występować u pacjentów z niską rezerwą czynnościową komórek beta, ograniczonym spożyciem pokarmów/odwodnieniem, zmniejszeniem dawki insuliny oraz zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, operacji lub nadużywania alkoholu.

Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów z wcześniejszym epizodem DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę.

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza u pacjentów stosujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu powikłanie wymagające pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii.

Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów, takich jak ból, tkliwość, rumień lub obrzęk w okolicy narządów płciowych lub krocza, z towarzyszącą gorączką lub złym samopoczuciem. Należy pamiętać, że infekcja narządów moczowo-płciowych lub ropień krocza mogą poprzedzać martwicze zapalenie powięzi.

W przypadku podejrzenia zgorzeli Fourniera należy przerwać stosowanie dapagliflozyny i niezwłocznie wdrożyć leczenie (w tym antybiotykoterapię i chirurgiczne opracowanie rany).

Zakażenia układu moczowego

Wydalanie glukozy z moczem może zwiększać ryzyko zakażeń układu moczowego. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania dapagliflozyny podczas leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub urosepsy.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko niedoboru płynów i częściej występują zaburzenia czynności nerek. Ta grupa pacjentów może również przyjmować leki wpływające na czynność nerek, takie jak inhibitory ACE, ARB lub diuretyki. Zalecenia dotyczące monitorowania czynności nerek są takie same jak dla pozostałych pacjentów.

Amputacje w obrębie kończyn dolnych

W długoterminowych badaniach klinicznych z zastosowaniem inhibitorów SGLT2 obserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (głównie palców). Nie wiadomo, czy jest to efekt klasy leków. Istotna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp.

Badania laboratoryjne moczu

Ze względu na mechanizm działania dapagliflozyny, u pacjentów stosujących ten lek test na obecność glukozy w moczu będzie dodatni.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Dapagliflozyna może nasilać działanie moczopędne tiazydów i diuretyków pętlowych, zwiększając ryzyko odwodnienia i hipotensji.

Insulina i leki zwiększające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększać ryzyko hipoglikemii przy jednoczesnym stosowaniu z dapagliflozyną. Może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków.

Interakcje farmakokinetyczne

Dapagliflozyna jest metabolizowana głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP-glukuronosyltransferazy 1A9 (UGT1A9).

W badaniach in vitro dapagliflozyna nie hamowała ani nie indukowała enzymów cytochromu P450 (CYP). Nie oczekuje się zatem, aby dapagliflozyna zmieniała klirens metaboliczny jednocześnie stosowanych leków metabolizowanych przez enzymy CYP.

Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji dapagliflozyny z metforminą, pioglitazonem, sitagliptyną, glimepirydem, woglibozą, hydrochlorotiazydem, bumetanidem, walsartanem lub symwastatyną.

Jednoczesne stosowanie dapagliflozyny z ryfampicyną (induktor UGT1A9) powodowało 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie istotnego wpływu na wydalanie glukozy z moczem.

Jednoczesne stosowanie dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (inhibitor UGT1A9) powodowało 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie istotnego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem.

Dapagliflozyna nie wpływała istotnie na farmakokinetykę metforminy, pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny, warfaryny lub symwastatyny.

Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, ponieważ wyniki nie są wiarygodne. Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii.

Wpływ na ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania dapagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na szczurach wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym II i III trymestrowi ciąży u ludzi. Dlatego nie należy stosować dapagliflozyny w II i III trymestrze ciąży. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia, należy przerwać stosowanie dapagliflozyny.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy dapagliflozyna i/lub jej metabolity przenikają do mleka kobiet. Dostępne dane z badań na zwierzętach wykazały przenikanie dapagliflozyny i jej metabolitów do mleka oraz wpływ na karmione potomstwo. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować dapagliflozyny podczas karmienia piersią.

Płodność

Nie badano wpływu dapagliflozyny na płodność u ludzi. W badaniach na szczurach nie wykazano wpływu na płodność.

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych.

Zakażenia narządów płciowych

W zbiorczej analizie badań kontrolowanych placebo zakażenia narządów płciowych (np. zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi) zgłaszano u 5,5% pacjentów stosujących dapagliflozynę 10 mg i 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustępowała po standardowym leczeniu. Zakażenia występowały częściej u kobiet (8,4% vs 1,2% dla placebo).

Hipoglikemia

Częstość występowania hipoglikemii zależała od rodzaju terapii podstawowej. W monoterapii i leczeniu skojarzonym z metforminą częstość lekkiej hipoglikemii była podobna dla dapagliflozyny i placebo (<5%). Częstość była większa w przypadku dodania do pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny.

Niedobór płynów

Reakcje związane z niedoborem płynów (w tym odwodnienie, hipowolemia lub hipotensja) zgłaszano u 1,1% pacjentów stosujących dapagliflozynę 10 mg i 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie reakcje występowały u <0,2% pacjentów, bez różnic między grupami.

Cukrzycowa kwasica ketonowa

W badaniu DECLARE zdarzenia cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA) zgłoszono u 27 pacjentów w grupie dapagliflozyny i 12 pacjentów w grupie placebo. Większość pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie dapagliflozyny jednocześnie stosowała insulinę.

Zakażenia układu moczowego

Zakażenia układu moczowego zgłaszano częściej w przypadku dapagliflozyny 10 mg w porównaniu z placebo (4,7% vs 3,5%). Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustępowała po standardowym leczeniu. Zakażenia występowały częściej u kobiet oraz u pacjentów z zakażeniami w wywiadzie.

Zwiększenie stężenia kreatyniny

Działania niepożądane związane ze zwiększeniem stężenia kreatyniny zgłaszano u 3,2% pacjentów stosujących dapagliflozynę 10 mg i 1,8% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności nerek działania te występowały rzadziej (1,3% vs 0,8%). Działania były częstsze u pacjentów z wyjściowym eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2 (18,5% vs 9,3%).

Zwiększenie stężenia kreatyniny było zwykle przemijające podczas ciągłego leczenia lub odwracalne po przerwaniu leczenia.

Amputacje kończyn dolnych

W długoterminowych badaniach klinicznych z inhibitorami SGLT2 obserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (głównie palców).

Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u dzieci w wieku ≥10 lat z cukrzycą typu 2 był podobny do obserwowanego u dorosłych.

Przedawkowanie

Dapagliflozyna nie wykazywała toksyczności po pojedynczych doustnych dawkach do 500 mg u zdrowych ochotników. U tych ochotników przez okres zależny od dawki (co najmniej 5 dni dla dawki 500 mg) w moczu wykrywano glukozę, ale nie odnotowano przypadków odwodnienia, hipotensji lub zaburzeń elektrolitowych, ani istotnego klinicznie wpływu na odstęp QTc.

Częstość hipoglikemii była podobna jak w grupie placebo. W badaniach klinicznych z dawkami do 100 mg/dobę przez 2 tygodnie u zdrowych ochotników i pacjentów z cukrzycą typu 2 częstość hipoglikemii była nieznacznie większa niż w grupie placebo i nie zależała od dawki.

W przypadku przedawkowania należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące, dostosowane do stanu klinicznego pacjenta. Nie badano usuwania dapagliflozyny za pomocą hemodializy.

Właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne

Mechanizm działania

Dapagliflozyna jest silnym, wybiórczym i odwracalnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2). SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach i jest głównym transporterem odpowiedzialnym za wchłanianie zwrotne glukozy z przesączu kłębuszkowego.

Hamowanie SGLT2 przez dapagliflozynę zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy w nerkach, prowadząc do wydalania glukozy z moczem. Ilość wydalanej glukozy zależy od stężenia glukozy we krwi i szybkości filtracji kłębuszkowej (GFR).

Dapagliflozyna nie zaburza prawidłowego endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię i działa niezależnie od wydzielania i działania insuliny.

Działanie farmakodynamiczne

Po zastosowaniu dapagliflozyny obserwowano zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem u zdrowych ochotników i pacjentów z cukrzycą typu 2. Wydalanie glukozy z moczem przy stosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg/dobę przez 12 tygodni u pacjentów z cukrzycą typu 2 wynosiło około 70 g glukozy na dobę (co odpowiada 280 kcal/dobę).

Długotrwałe wydalanie glukozy z moczem obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 otrzymujących dapagliflozynę 10 mg/dobę przez okres do 2 lat.

Wydalanie glukozy z moczem pod wpływem dapagliflozyny prowadzi również do diurezy osmotycznej i zwiększenia objętości moczu.

Właściwości farmakokinetyczne

Dapagliflozyna jest szybko i dobrze wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest zwykle w ciągu 2 godzin po podaniu na czczo. Geometryczne średnie wartości Cmax i AUCτ dapagliflozyny w stanie stacjonarnym po dawkach 10 mg raz na dobę wynosiły odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng*h/ml. Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu dawki 10 mg wynosi 78%.

Dapagliflozyna w około 91% wiąże się z białkami osocza. Wiązanie z białkami nie zmienia się istotnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Dapagliflozyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do dapagliflozyny 3-O-glukuronidu. Metabolit ten nie wykazuje aktywności względem SGLT2. Średni końcowy okres półtrwania (t1/2) dapagliflozyny w osoczu wynosił 12,9 godziny po pojedynczej doustnej dawce 10 mg u zdrowych ochotników.

Dapagliflozyna i jej metabolity są wydalane głównie z moczem, przy czym mniej niż 2% w postaci niezmienionej dapagliflozyny. Po podaniu dawki 50 mg [14C]-dapagliflozyny, 96% dawki zostało wydalone, 75% z moczem i 21% z kałem. W kale około 15% dawki zostało wydalone w postaci związku macierzystego.

Dane przedkliniczne

Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Dapagliflozyna nie indukowała powstawania nowotworów u myszy ani szczurów przy żadnej z badanych dawek w dwuletnich badaniach rakotwórczości.

W badaniach na szczurach dapagliflozyna nie wpływała na płodność przy żadnej z badanych dawek. U szczurów i królików dapagliflozyna wykazywała działanie teratogenne przy ekspozycjach znacznie przekraczających maksymalne ekspozycje u ludzi.

Wnioski

Dapagliflozyna jest skutecznym i względnie bezpiecznym lekiem w terapii cukrzycy typu 2, niewydolności serca i przewlekłej choroby nerek. Jej unikalne działanie polegające na zwiększeniu wydalania glukozy z moczem pozwala na poprawę kontroli glikemii niezależnie od wydzielania insuliny. Należy jednak pamiętać o potencjalnych działaniach niepożądanych, szczególnie zwiększonym ryzyku zakażeń układu moczowo-płciowego oraz konieczności monitorowania czynności nerek. Dapagliflozyna może być stosowana w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, z zachowaniem ostrożności u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek.