Eprocliv

Wyszukaj produkt

Sitagliptin + Metformin hydrochloride

tabl. powl.

50/1000 mg

56 szt.

Doustnie

100%

42,32

30% ⁽¹⁾

21,79

S ⁽²⁾

bezpł.

Eprocliv - informacje dla lekarza

Skład

Jedna tabletka powlekana zawiera:

sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 50 mg sytagliptyny
1000 mg metforminy chlorowodorku

Mechanizm działania

Eprocliv zawiera dwa leki przeciwcukrzycowe o komplementarnych mechanizmach działania:

sytagliptynę - inhibitor dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4)
metforminę - lek z grupy biguanidów

Połączenie tych substancji ma na celu poprawę kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Wskazania

Eprocliv jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2:

jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii lub u pacjentów już leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą
w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (leczenie potrójnie skojarzone) u pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pochodnej sulfonylomocznika
w leczeniu potrójnie skojarzonym z agonistą receptora PPARγ (np. tiazolidynedionem) u pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i agonisty receptora PPARγ
jako lek uzupełniający podanie insuliny (leczenie potrójnie skojarzone) u pacjentów, u których stosowanie stałej dawki insuliny i metforminy nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii

Lek stosuje się jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii.

Dawkowanie

Dawkę należy dostosować indywidualnie na podstawie aktualnego schematu leczenia, skuteczności i tolerancji, nie przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej 100 mg sytagliptyny.

Zalecane dawkowanie Eprocliv u dorosłych z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥90 ml/min)
Sytuacja kliniczna	Dawkowanie
Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią, stosujący maksymalne tolerowane dawki metforminy w monoterapii	50 mg sytagliptyny 2x/dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) + dotychczasowa dawka metforminy
Pacjenci już przyjmujący jednocześnie sytagliptynę i metforminę	Dawka odpowiadająca przyjmowanym już dawkom sytagliptyny i metforminy
Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia maksymalną tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomocznika	50 mg sytagliptyny 2x/dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) + dawka metforminy podobna do dawki przyjmowanej poprzednio
Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia maksymalną tolerowaną dawką metforminy i agonisty receptora PPARγ	50 mg sytagliptyny 2x/dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) + dawka metforminy podobna do dawki przyjmowanej poprzednio
Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia insuliną i maksymalną tolerowaną dawką metforminy	50 mg sytagliptyny 2x/dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) + dawka metforminy podobna do dawki przyjmowanej poprzednio

Lek dostępny jest w tabletkach zawierających 50 mg sytagliptyny oraz 850 mg lub 1000 mg metforminy chlorowodorku.

Wszyscy pacjenci powinni kontynuować zalecaną dietę o odpowiednim rozkładzie spożycia węglowodanów w ciągu dnia.

Dawkowanie w zaburzeniach czynności nerek:

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥60 ml/min)
Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i co najmniej raz na rok
U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem pogorszenia czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej (co 3-6 miesięcy)
Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2-3 dawki na dobę
Przed rozpoczęciem leczenia metforminą u pacjentów z GFR <60 ml/min należy przeanalizować czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej

Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania w zależności od wartości GFR znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Dawkowanie w zaburzeniach czynności wątroby:

Nie wolno stosować produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Dawkowanie u osób w podeszłym wieku:

Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u starszych pacjentów. Konieczne jest monitorowanie czynności nerek w celu zapobiegania kwasicy mleczanowej związanej z przyjmowaniem metforminy.

Dawkowanie u dzieci i młodzieży:

Nie należy stosować leku u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność. Brak danych dotyczących stosowania u dzieci poniżej 10 roku życia.

Sposób podawania

Lek należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę podczas posiłku w celu ograniczenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego związanych z przyjmowaniem metforminy.

Warto zapamiętać

Eprocliv zawiera dwa leki przeciwcukrzycowe: sytagliptynę (inhibitor DPP-4) i metforminę
Maksymalna zalecana dawka dobowa to 100 mg sytagliptyny

Przeciwwskazania

Eprocliv jest przeciwwskazany u pacjentów z:

nadwrażliwością na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą
każdym rodzajem ostrej kwasicy metabolicznej (np. kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa)
cukrzycowym stanem przedśpiączkowym
ciężką niewydolnością nerek (GFR <30 ml/min)
ostrymi stanami mogącymi zmieniać czynność nerek (np. odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs)
ostrą lub przewlekłą chorobą mogącą powodować niedotlenienie tkanek (np. niewydolność serca lub układu oddechowego, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs)
zaburzeniami czynności wątroby
ostrym zatruciem alkoholowym, alkoholizmem
u kobiet karmiących piersią

Lek jest również przeciwwskazany w przypadku donaczyniowego podania środków kontrastowych zawierających jod.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Nie należy stosować leku u pacjentów z cukrzycą typu 1
Istnieje ryzyko rozwoju ostrego zapalenia trzustki - należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach
Kwasica mleczanowa - rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występujące najczęściej przy ostrym pogorszeniu czynności nerek
Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie
Ryzyko hipoglikemii przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną
Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sytagliptyną
Należy przerwać stosowanie leku przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym
Konieczne jest monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku

Szczegółowe informacje dotyczące środków ostrożności i postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Interakcje

Najważniejsze interakcje:

Zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej przy jednoczesnym stosowaniu z alkoholem
Środki kontrastowe zawierające jod - należy przerwać stosowanie leku przed badaniem lub podczas badania obrazowego
Leki mogące wpływać niekorzystnie na czynność nerek (np. NLPZ, inhibitory ACE) - zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej
Glikokortykosteroidy, agoniści receptorów β-2-adrenergicznych i diuretyki wykazują działanie hiperglikemiczne
Inhibitory ACE mogą obniżać stężenie glukozy we krwi

Szczegółowe informacje o interakcjach znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Ciąża i laktacja

Nie należy stosować leku w okresie ciąży. W przypadku planowania ciąży lub zajścia w ciążę należy przejść na leczenie insuliną.

Lek jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią.

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane:

Hipoglikemia (zwłaszcza w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną)
Objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha)
Zakażenia górnych dróg oddechowych
Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła

Rzadkie, ale poważne działania niepożądane:

Kwasica mleczanowa
Ostre zapalenie trzustki
Ciężkie reakcje nadwrażliwości

Pełna lista działań niepożądanych znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Hemodializa jest skuteczną metodą usuwania metforminy. Nie wiadomo, czy sytagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.

W przypadku znacznego przedawkowania metforminy lub współistniejącego ryzyka kwasicy mleczanowej konieczne jest leczenie w warunkach szpitalnych.

Warto zapamiętać

Kwasica mleczanowa jest rzadkim, ale poważnym powikłaniem leczenia metforminą
Konieczne jest monitorowanie czynności nerek podczas stosowania leku, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku

Powyższe informacje stanowią streszczenie najważniejszych danych na temat leku Eprocliv. Przed przepisaniem leku należy zapoznać się z pełną Charakterystyką Produktu Leczniczego.

1) W doustnej terapii, w skojarzeniu z metforminą: cukrzyca typu 2 u pacjentów u których zastosowanie metforminy w maksymalnie tolerowanej dawce w monoterapii nie pozwala osiągnąć dobrej kontroli glikemii, wartość HbA1c >7% (przez co najmniej 3 miesiące)
2) Pacjenci 65+
Przysługuje uprawnionym pacjentom we wskazaniach określonych w decyzji o objęciu refundacją. Jeżeli lek jest refundowany we wszystkich zarejestrowanych wskazaniach, to jest w nich wszystkich bezpłatny dla pacjenta. Jeżeli natomiast lek jest refundowany w określonych wskazaniach, to jest bezpłatny dla seniorów tylko i wyłącznie w tych właśnie wskazaniach.

Wskazania

U dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2: lek wskazany jest do stosowania, oprócz diety i ćwiczeń fizycznych, w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii, lub u pacjentów już leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą. Lek wskazany jest do stosowania w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (tj. w leczeniu potrójnie skojarzonym), oprócz diety i ćwiczeń fizycznych, u pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pochodnej sulfonylomocznika. Lek jest wskazany w leczeniu potrójnie skojarzonym z agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ) (np. tiazolidynedionem) oprócz diety i ćwiczeń fizycznych, u pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i agonisty receptora PPARγ46 Lek jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający podanie insuliny (tj. w leczeniu potrójnie skojarzonym) wraz z dietą i ćwiczeniami fizycznymi w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów, u których stosowanie stałej dawki insuliny i metforminy nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii.

Dawkowanie

Dawkę przeciwcukrzycowego produktu leczniczego należy dostosować indywidualnie na podstawie aktualnego schematu leczenia pacjenta oraz skuteczności i tolerancji, przy czym nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 100 mg sytagliptyny. Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥90 ml/min). Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią, stosujący maksymalne tolerowane dawki metforminy w monoterapii. U pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania metforminy w monoterapii, zwykle stosowana dawka początkowa powinna zapewniać dostarczanie 50 mg sytagliptyny 2x/dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz przyjmowanej już dawki metforminy. Pacjenci już przyjmujący jednocześnie sytagliptynę i metforminę. W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie sytagliptynę i metforminę, lek powinien być włączany do leczenia w dawce odpowiadającej przyjmowanym już dawkom sytagliptyny i metforminy. Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia maksymalną tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomocznika. Dawka powinna zapewniać dostarczanie 50 mg sytagliptyny 2x/dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz dawki metforminy podobnej do dawki przyjmowanej poprzednio. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, może być konieczne obniżenie dawki pochodnej sulfonylomocznika w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii. Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia maksymalną tolerowaną dawką metforminy i agonisty receptora PPARγ. Dawka powinna zapewniać dostarczanie 50 mg sytagliptyny 2x/dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz dawki metforminy podobnej do dawki przyjmowanej poprzednio. Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia insuliną i maksymalną tolerowaną dawką metforminy. Dawka powinna zapewniać dostarczanie 50 mg sytagliptyny 2x/dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz dawki metforminy podobnej do dawki przyjmowanej poprzednio. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z insuliną, może być konieczne obniżenie dawki insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii. Dla różnych dawek metforminy, lek jest dostępny w tabl. zawierających 50 mg sytagliptyny oraz 850 mg metforminy chlorowodorku lub 1000 mg metforminy chlorowodorku. Wszyscy pacjenci powinni kontynuować zalecaną dietę o odpowiednim rozkładzie spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego GFR ≥60 ml/min. Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 m-cy. Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2-3 dawki/dobę. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR <60 ml/min, należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej. Jeśli produkt o odpowiedniej mocy jest niedostępny, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Szczegóły patrz ChPL. Zaburzenia czynności wątroby. Nie wolno stosować produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku. Ponieważ metformina i sytagliptyna są wydalane przez nerki, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Eprocliv u starszych pacjentów. Pomocniczo w zapobieganiu związanej z przyjmowaniem metforminy kwasicy mleczanowej, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, konieczne jest monitorowanie czynności nerek. Dzieci i młodzież. Sytagliptyny z metforminy chlorowodorkiem nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność. Aktualne dane przedstawiono w ChPL. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny z metforminy chlorowodorkiem u dzieci w wieku poniżej 10 lat.

Uwagi

Lek należy przyjmować 2x/dobę podczas posiłku w celu ograniczenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, związanych z przyjmowaniem metforminy.

Przeciwwskazania

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z: nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; każdym rodzajem ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa); cukrzycowym stanem przedśpiączkowym; ciężką niewydolnością nerek (GFR <30 ml/min); ostrymi stanami mogącymi zmieniać czynność nerek, jak np.: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs, donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod; ostrą lub przewlekłą chorobą, która może spowodować niedotlenienie tkanek, taką jak: niewydolność serca lub układu oddechowego, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs; zaburzeniami czynności wątroby; ostrym zatruciem alkoholowym, alkoholizmem; karmiących piersią.

Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności

Nie należy stosować produktu leczniczego u pacjentów z cukrzycą typu 1 i nie wolno go stosować w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiązało się z ryzykiem rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sytagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i/lub zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt leczniczy oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze. W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Kwasica mleczanowa, rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach ostrego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężkie wymioty, biegunka, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo przerwać stosowanie metforminy i zaleca się skontaktowanie się z lekarzem. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową. Pacjentów i/lub ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i zasięgnąć natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (<7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (>5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów. Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z GFR <30 ml/min i należy go tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek. U pacjentów przyjmujących lek w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić ryzyko hipoglikemii. Konieczne może być zatem zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sytagliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevens-Johnsona. Początek tych reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia sytagliptyną, a w przypadku kilku zgłoszeń po pierwszej dawce. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego, ocenić czy są możliwe inne przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sytagliptynę. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. Podawanie produktu leczniczego musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować go przez co najmniej 48 h po badaniu, po czym można wznowić podawanie produktu leczniczego pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna. Pacjenci z cukrzycą typu 2 uprzednio dobrze wyrównaną w wyniku stosowania produktu leczniczego, u których wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub choroby kliniczne (zwłaszcza niesprecyzowane i słabo określone) powinni zostać niezwłocznie poddani badaniu na obecność oznak kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej. Badanie powinno obejmować stężenie elektrolitów i ketonów w surowicy, stężenie glukozy we krwi oraz, w przypadku wskazań, odczyn pH krwi i stężenia mleczanów, pirogronianów i metforminy. Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych dwóch rodzajów kwasicy, należy natychmiast odstawić leczenie i wdrożyć odpowiednie środki zaradcze. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/tabl. powl., to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Sytagliptyna z metforminy chlorowodorkiem nie mają wpływu lub wywierają nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, należy wziąć pod uwagę, że w przypadku stosowania sytagliptyny zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności. Ponadto należy ostrzec pacjentów o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.

Interakcje

Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych sytagliptyny (50 mg 2x/dobę) i metforminy (1000 mg 2x/dobę) pacjentom z cukrzycą typu 2 nie zmieniało w istotny sposób farmakokinetyki sytagliptyny ani metforminy. Nie przeprowadzono farmakokinetycznych badań dotyczących interakcji skojarzenia sytagliptyny i metforminy chlorowodorku z innymi produktami leczniczymi, jednak badania takie przeprowadzono dla poszczególnych substancji czynnych, sytagliptyny i metforminy. Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Stosowanie produktu leczniczego musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 h po badaniu, po czym można wznowić podawanie produktu leczniczego pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna. Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np.NLPZ, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy COX-2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które wpływają na wspólny układ transportu w kanalikach nerkowych biorących udział w wydalaniu metforminy przez nerki (np. inhibitory transportera kationów organicznych 2 [ang. OCT2]/transportera usuwania wielu leków i toksyn (ang. MATE), takich jak ranolazyna, wandetanib, dolutegrawir oraz cymetydyna) może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę oraz ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Należy rozważyć korzyści i zagrożenia związane z jednoczesnym stosowaniem leków. W przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych należy rozważyć ścisłe monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki w ramach zalecanego dawkowania oraz zmiany w leczeniu cukrzycy. Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo), agoniści receptorów β-2-adrenergicznych i diuretyki wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować o tym pacjentów i częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia wyżej wymienionymi produktami leczniczymi. Jeśli okaże się to konieczne, należy dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia innym produktem leczniczym i podczas jego odstawiania. Inhibitory ACE mogą obniżać stężenie glukozy we krwi. Jeśli okaże się to konieczne, należy dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia innym produktem leczniczym i podczas jego odstawiania. Dane z badań w warunkach in vitro oraz dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji w następstwie jednoczesnego podania innych produktów leczniczych jest niskie. Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, metabolizm, także przy udziale CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Metabolizm może mieć bardziej istotny wpływ na eliminację sytagliptyny w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ang. ESRD). Z tej przyczyny silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzenia czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych. Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych 3 (ang. OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo. Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz C_max sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p. Sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg/dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości C_max o 18%. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki digoksyny. Jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną. Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych środków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna w warunkach in vivo może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.

Ciąża i laktacja

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania sytagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ sytagliptyny na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek. Ograniczona ilość danych sugeruje, że stosowanie metforminy u kobiet w ciąży nie zwiększa ryzyka wystąpienia wad wrodzonych. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania metforminy nie wykazały szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Produktu leczniczego nie należy stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka pragnie zajść w ciążę lub gdy zajdzie w ciążę, należy odstawić leczenie i jak najszybciej przejść na leczenie insuliną. Nie prowadzono badań na zwierzętach w okresie laktacji dla skojarzenia substancji czynnych zawartych w tym produkcie leczniczym. W badaniach prowadzonych dla poszczególnych substancji czynnych stwierdzono, że zarówno sytagliptyna jak i metformina przenikają do mleka samic szczura w okresie laktacji. Metformina przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Nie wiadomo, czy sytagliptyna przenika do mleka ludzkiego. W związku z powyższym nie wolno stosować produktu leczniczego u kobiet karmiących piersią. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic. Brak danych dotyczących wpływu sytagliptyny na płodność u ludzi.

Działania niepożądane

Nie prowadzono badań klinicznych skojarzenia sytagliptyny z metforminy chlorowodorkiem w postaci tabl., jednak wykazano biorównoważność skojarzenia sytagliptyny z metforminy chlorowodorkiem w postaci tabl. z podawaniem sytagliptyny jednocześnie z metforminą. Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii w przypadku leczenia skojarzonego z pochodną sulfonylomocznika (13,8%) i insuliną (10,9%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (rzadko) małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hipoglikemia. Zaburzenia układu nerwowego: (niezbyt często) senność. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (nieznana) śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, wzdęcia, wymioty; (niezbyt często) biegunka, zaparcia, ból w górnej części brzucha; (nieznana) ostre zapalenie trzustki, martwicze i krwotoczne zapalenie trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) świąd; (nieznana) obrzęk naczynioruchowy, wysypka, pokrzywka, zapalenie naczyń skóry, złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevens-Johnsona, pemfigoid pęcherzowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (nieznana) bóle stawów, bóle mięśni, ból kończyn, ból pleców, artropatia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (nieznana) zaburzenia czynności nerek, ostra niewydolność nerek. Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych przy stosowaniu sytagliptyny i metforminy w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sytagliptyny i metforminy stosowanych w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną), zaparcia (często przy stosowaniu z pochodnymi sulfonylomocznika), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem) i ból głowy oraz suchość w ustach (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną). W badaniach dotyczących porównania sytagliptyny stosowanej w monoterapii w dawce 100 mg raz/dobę do placebo, do odnotowanych działań niepożądanych leku należały: ból głowy, hipoglikemia, zaparcia oraz zawroty głowy. U tych pacjentów działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, występujące z częstością co najmniej 5%, obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosa i gardła. Ponadto, występowanie zapalenia kości i stawów oraz bólu kończyny zgłaszano niezbyt często (z częstością o >0,5% większą u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej). Objawy ze strony układu pokarmowego zgłaszano bardzo często w badaniach klinicznych metforminy i po wprowadzeniu metforminy do obrotu. Objawy ze strony układu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu, występowały najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępowały samoistnie. Dodatkowe działania niepożądane związane ze stosowaniem metforminy to: metaliczny posmak w ustach (często), kwasica mleczanowa, zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby, pokrzywka, rumień i świąd (bardzo rzadko). Długotrwałe leczenie metforminą wiązało się ze zmniejszeniem wchłaniania wit. B₁₂, co bardzo rzadko może prowadzić do istotnego klinicznie niedoboru wit. B₁₂ (np. niedokrwistość megaloblastyczna). Kategorie częstości występowania oparte są na inf. zawartych w dostępnej w UE ChPL dla metforminy. W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem sytagliptyny z metforminą u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku 10-17 lat profil działań niepożądanych był zasadniczo porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych. U dzieci i młodzieży przyjmujących lub nieprzyjmujących insulinę podstawową, stosowanie sytagliptyny wiązało się ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii. Do badania TECOS, oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych sytagliptyną w dawce 100 mg/dobę (lub 50 mg/dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥30 i <50 ml/min/1,73 m²) oraz 7339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i/lub sulfonylomocznik, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 2,7% w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną i 2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny i/lub sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 1,0% w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki wynosiła 0,3% w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo46

Przedawkowanie

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sytagliptyna była podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sytagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, nieuznane za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach I fazy z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono zależnych od dawki klinicznych działań niepożądanych podczas stosowania sytagliptyny w dawkach do 600 mg/dobę przez okres do 10 dni i 400 mg/dobę przez okres do 28 dni. Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistniejące ryzyko kwasicy mleczanowej) może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia życia i musi być leczona w szpitalu. Najskuteczniejszą metodą usunięcia mleczanów i metforminy jest hemodializa. W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3-4 h usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sytagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej. W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, leczenie objawowe w warunkach szpitalnych.

Działanie

Produkt leczniczy zawiera dwa leki przeciwcukrzycowe o komplementarnych mechanizmach działania, w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: sytagliptynę, będącą inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek, należący do leków z grupy biguanidów.