Medycyna.pl Medycyna.pl
Wyszukaj produkt

EVUSHELD

Tixagevimab + Cilgavimab

inj. [roztw.]
150 mg+ 150 mg
1 fiol 1,5 ml.+ 1 fiol. 1,5 ml
Iniekcje
Rx-z
100%
7500,00

EVUSHELD - Charakterystyka produktu leczniczego

Wskazania do stosowania

EVUSHELD jest wskazany w dwóch głównych obszarach terapeutycznych związanych z COVID-19:

1. Profilaktyka przedekspozycyjna: Produkt przeznaczony jest dla osób dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, w celu zapobiegania zakażeniu COVID-19 przed ekspozycją na wirusa.

2. Leczenie: EVUSHELD stosuje się w terapii osób dorosłych i młodzieży (od 12 roku życia, o masie ciała minimum 40 kg) z potwierdzonym COVID-19, którzy nie wymagają tlenoterapii, ale są w grupie podwyższonego ryzyka progresji do ciężkiej postaci choroby.

Zastosowanie tego produktu leczniczego w obu wskazaniach ma na celu zmniejszenie ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19 u osób szczególnie narażonych.

Dawkowanie i sposób podawania

Podawanie EVUSHELD powinno odbywać się w warunkach umożliwiających natychmiastowe leczenie potencjalnych ciężkich reakcji nadwrażliwości, włącznie z anafilaksją. Po podaniu produktu pacjenci powinni być monitorowani zgodnie z lokalnie obowiązującymi praktykami medycznymi.

Wskazanie Dawkowanie Sposób podania
Profilaktyka przedekspozycyjna 150 mg tiksagewimabu + 150 mg cilgawimabu 2 następujące po sobie wstrzyknięcia domięśniowe
Leczenie 300 mg tiksagewimabu + 300 mg cilgawimabu 2 oddzielne, następujące po sobie wstrzyknięcia domięśniowe

Dawkowanie EVUSHELD w zależności od wskazania. W przypadku leczenia, produkt należy podać jak najszybciej po uzyskaniu dodatniego wyniku testu na obecność SARS-CoV-2 i w ciągu 7 dni od wystąpienia pierwszych objawów COVID-19.

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Również u młodzieży w wieku 12 lat i starszej, ważącej co najmniej 40 kg, nie jest wymagana modyfikacja dawkowania.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność EVUSHELD u dzieci poniżej 12 roku życia nie zostały dotychczas ustalone.

Przeciwwskazania

Jedynym bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania EVUSHELD jest nadwrażliwość na substancje czynne (tiksagewimab i cilgawimab) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w produkcie.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Identyfikowalność: W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Reakcje nadwrażliwości: Obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję, podczas stosowania przeciwciał monoklonalnych. W przypadku wystąpienia objawów istotnej klinicznie reakcji nadwrażliwości lub anafilaksji, należy natychmiast przerwać podawanie EVUSHELD i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Ryzyko sercowo-naczyniowe: W badaniu PROVENT zaobserwowano zwiększoną częstość występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych u uczestników otrzymujących EVUSHELD w porównaniu do grupy placebo (0,7% vs 0,3%), szczególnie w zakresie incydentów wieńcowych. Przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka u osób z wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub zakrzepowo-zatorowych.

Małopłytkowość i zaburzenia krzepnięcia: Należy zachować ostrożność podając EVUSHELD pacjentom z małopłytkowością lub zaburzeniami krzepnięcia.

Skuteczność przeciwko wariantom SARS-CoV-2: Skuteczność tiksagewimabu i cilagawimabu przeciwko niektórym krążącym wariantom SARS-CoV-2 ze zmniejszoną wrażliwością w warunkach in-vitro jest nieokreślona. Czas utrzymywania się ochrony dla podwariantów Omikron BA.1, BA.1.1 (BA.1+R346K), BA.4 i BA.5 jest obecnie nieznany.

Czas trwania ochrony: Na podstawie danych klinicznych z badania PROVENT szacuje się, że czas trwania ochrony po podaniu pojedynczej dawki EVUSHELD wynosi co najmniej 6 miesięcy.

Szczepienie przeciw COVID-19: Profilaktyka przedekspozycyjna z wykorzystaniem EVUSHELD nie zastępuje szczepienia przeciw COVID-19 u osób, dla których szczepienie jest zalecane.

Warto zapamiętać
  • EVUSHELD jest skuteczny zarówno w profilaktyce przedekspozycyjnej, jak i w leczeniu COVID-19 u osób z grupy ryzyka.
  • Produkt podaje się w postaci wstrzyknięć domięśniowych, a dawkowanie różni się w zależności od wskazania (profilaktyka vs leczenie).

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji EVUSHELD u ludzi. Ryzyko interakcji jest oceniane jako niskie, ponieważ:

  • Tiksagewimab i cilgawimab nie są metabolizowane przez enzymy wątrobowe ani eliminowane przez nerki.
  • Nie są wydalane przez nerki ani metabolizowane przy udziale enzymów cytochromu P450 (CYP).
  • Interakcje z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki lub będącymi substratami, induktorami lub inhibitorami enzymów CYP są mało prawdopodobne.

Na podstawie modelowania farmakokinetycznego ustalono, że szczepienie przeciwko COVID-19 po podaniu EVUSHELD nie miało klinicznie znaczącego wpływu na klirens produktu. Podobnie, stan obniżonej odporności nie wpływał istotnie na farmakokinetykę EVUSHELD.

Stosowanie w ciąży i podczas karmienia piersią

Ciąża: Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tiksagewimabu i cilgawimabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono nieklinicznych badań dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję. Wiadomo, że przeciwciała IgG1 przenikają przez łożysko, więc tiksagewimab i cilgawimab mogą być potencjalnie przekazywane płodowi. Potencjalne korzyści z leczenia lub ryzyko związane z przeniknięciem EVUSHELD do płodu nie są znane. Produkt należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią: Nie wiadomo, czy tiksagewimab i cilgawimab przenikają do mleka ludzkiego. Wiadomo jednak, że IgG matki przenika do mleka w pierwszych dniach po porodzie. Biorąc pod uwagę mechanizm działania EVUSHELD (ukierunkowanie na białko kolca wirusa SARS-CoV-2) oraz niskie wchłanianie ogólnoustrojowe przeciwciał po podaniu doustnym, można rozważyć podawanie produktu w okresie karmienia piersią, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.

Płodność: Brak danych dotyczących wpływu tiksagewimabu i cilgawimabu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie oceniano wpływu produktu na płodność samców i samic.

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa EVUSHELD został oceniony w badaniach klinicznych III fazy, zarówno w kontekście profilaktyki, jak i leczenia COVID-19.

W badaniach dotyczących profilaktyki (dawka 150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu) najczęstszymi działaniami niepożądanymi były:

  • Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (1,3%)
  • Nadwrażliwość (1,0%)

W badaniach dotyczących leczenia (dawka 300 mg tiksagewimabu i 300 mg cilgawimabu) profil bezpieczeństwa był podobny, z najczęstszym działaniem niepożądanym w postaci reakcji w miejscu wstrzyknięcia (2,4%).

Inne obserwowane działania niepożądane obejmowały:

  • Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość (często), w tym wysypka i pokrzywka
  • Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: reakcja związana ze wstrzyknięciem (niezbyt często), obejmująca ból głowy, dreszcze, zaczerwienienie, uczucie dyskomfortu i ból w pobliżu miejsca wstrzyknięcia
  • Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (często), w tym ból, rumień, świąd, reakcja i stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia

Należy zauważyć, że nie są dostępne dane dotyczące działań niepożądanych u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia.

Przedawkowanie

Nie istnieje specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania EVUSHELD. W razie przedawkowania zaleca się:

  • Zastosowanie ogólnego leczenia wspomagającego
  • Monitorowanie parametrów życiowych
  • Obserwację stanu klinicznego pacjenta

W badaniach klinicznych podawano domięśniowo dawki do 300 mg tiksagewimabu i cilgawimabu oraz dożylnie dawki do 1500 mg obu substancji bez wystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę.

Mechanizm działania

EVUSHELD zawiera dwa rekombinowane ludzkie przeciwciała monoklonalne IgG1κ: tiksagewimab i cilgawimab. Ich mechanizm działania polega na:

  • Równoczesnym wiązaniu się z niezachodzącymi na siebie epitopami domeny wiążącej receptor (RBD) białka kolca wirusa SARS-CoV-2
  • Blokowaniu interakcji białka kolca z ludzkim receptorem ACE2, co zapobiega wnikaniu wirusa do komórek
  • Wiązaniu się z białkiem kolca przy stałej równowagi reakcji dysocjacji o wartości KD = 13,7 pmol (dla kombinacji obu przeciwciał)
  • Blokowaniu wiązania RBD z ludzkim receptorem ACE2 przy wartości IC50 wynoszącej 0,43 nmol (65 ng/mL) dla kombinacji obu przeciwciał

Dodatkowo, przeciwciała te posiadają modyfikacje w regionach Fc, które przedłużają ich okres półtrwania oraz osłabiają funkcję efektorową, zmniejszając potencjalne ryzyko nasilenia choroby zależnego od przeciwciał.

Skład

EVUSHELD składa się z dwóch fiolek:

  • 1 fiolka z tiksagewimabem zawiera 150 mg substancji czynnej w 1,5 ml roztworu (100 mg/ml)
  • 1 fiolka z cilgawimabem zawiera 150 mg substancji czynnej w 1,5 ml roztworu (100 mg/ml)

Tiksagewimab i cilgawimab są wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA.

EVUSHELD stanowi innowacyjne podejście do profilaktyki i leczenia COVID-19, szczególnie u osób z grup wysokiego ryzyka. Jego unikalna kombinacja dwóch przeciwciał monoklonalnych oferuje potencjalnie skuteczną ochronę przed infekcją SARS-CoV-2 oraz możliwość leczenia wczesnych stadiów choroby. Jednakże, jak w przypadku każdego nowego leku, konieczne jest dalsze monitorowanie jego skuteczności i bezpieczeństwa, szczególnie w kontekście pojawiających się nowych wariantów wirusa.



Wskazania

Profilaktyka przedekspozycyjna. Produkt jest wskazany do stosowania w profilaktyce przedekspozycyjnej COVID-19 u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o mc. co najmniej 40 kg. Leczenie. Produkt jest wskazany w leczeniu osób dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych o mc. co najmniej 40 kg) z COVID-19, którzy nie wymagają uzupełniającej tlenoterapii i którzy podlegają zwiększonemu ryzyku progresji do ciężkiej postaci COVID-19.

Podawanie produktu leczniczego powinno odbywać się w warunkach umożliwiających leczenie ciężkich reakcji nadwrażliwości, takich jak anafilaksja. Pacjentów należy monitorować po podaniu produktu leczniczego zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką medyczną. Profilaktyka przedekspozycyjna. Zalecana dawka u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o mc. co najmniej 40 kg wynosi 150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu, podawanych jako 2, następujące po sobie wstrzyknięcia domięśniowe. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności po ponownym podaniu produktu nie są dostępne. Leczenie. Zalecana dawka u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o mc. co najmniej 40 kg wynosi 300 mg tiksagewimabu i 300 mg cilgawimabu, podawanych jako 2 oddzielne, następujące po sobie wstrzyknięcia domięśniowe. Produkt należy podać jak najszybciej po uzyskaniu dodatniego wyniku testu na obecność wirusa SARS-CoV-2 i w ciągu 7 dni od wystąpienia pierwszych objawów COVID-19; szczegóły dotyczące dawkowania, patrz ChPL. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowania dawki. Dzieci i młodzież. Nie ma konieczności dostosowania dawki u młodzieży w wieku 12 lat i starszych, ważących co najmniej 40 kg. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję, podczas stosowania przeciwciał monoklonalnych. W przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów istotnej klinicznie reakcji nadwrażliwości lub reakcji anafilaktycznej, należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego i zastosować odpowiednie produkty lecznicze i/lub leczenie wspomagające. W badaniu PROVENT uczestnicy otrzymujący produkt doświadczali bardziej poważnych, niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu do grupy placebo (0,7% w porównaniu z 0,3%), zwłaszcza incydentów wieńcowych (np. zawał mięśnia sercowego). Mniejsze dysproporcje zaobserwowano dla ciężkich zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (0,5% w porównaniu z 0,2%). U większości badanych występowały czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i/lub choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie, które mogłyby wyjaśniać wystąpienie takich zdarzeń. Związek przyczynowy między produktem i tymi zdarzeniami nie został ustalony. Przed rozpoczęciem stosowania produktu należy rozważyć ryzyko i korzyści u osób z wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub zakrzepowo-zatorowych. Pacjentów należy poinformować o podmiotowych i przedmiotowych objawach wskazujących na zdarzenia sercowo-naczyniowe (zwłaszcza ból w klatce piersiowej, duszność, męczliwość, uczucie oszołomienia lub omdlenia) oraz konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską, jeśli takie objawy wystąpią. Należy zachować ostrożność podając produkt pacjentom z małopłytkowością lub zaburzeniami krzepnięcia. Badania kliniczne z produktem były prowadzone, gdy przeważały warianty α, β, χ i δ. Skuteczność tiksagewimabu i cilagawimabu przeciwko niektórym krążącym wariantom SARS-CoV-2 ze zmniejszoną wrażliwością w warunkach in-vitro jest nieokreślona. Na podstawie danych klinicznych z badania PROVENT szacuje się, że czas trwania ochrony po podaniu pojedynczej dawki produktu (150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu) wynosi co najmniej 6 m-cy. Ze względu na obserwowany spadek aktywności neutralizacyjnej in vitro przeciwko podwariantom Omikron BA.1, BA.1.1 (BA.1+R346K), BA.4 i BA.5 czas utrzymywania się ochrony produktu dla tych podwariantów jest obecnie nieznany. Profilaktyka przedekspozycyjna z wykorzystaniem produktu nie zastępuje szczepienia przeciw Covid-19, u osób, dla których szczepienie przeciwko COVID-19 jest zalecane. Produkt nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u ludzi. Uważa się, że produkt nie jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych ani eliminowany przez nerki. Tiksagewimab i cilgawimab nie są wydalane przez nerki ani metabolizowane przy udziale enzymów cytochromu P450 (CYP); w związku z tym, wystąpienie interakcji z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki lub takimi, które są substratami, induktorami lub inhibitorami enzymów CYP jest mało prawdopodobne. Na podstawie modelowania farmakokinetycznego (PK) ustalono, że szczepienie przeciwko COVID-19 po podaniu produktu nie miało klinicznie znaczącego wpływu na klirens produktu. Na podstawie modelowania farmakokinetycznego ustalono, że stan obniżonej odporności nie miał klinicznie znaczącego wpływu na klirens produktu. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u ludzi.

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tiksagewimabu i cilgawimabu u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono nieklinicznych badań dotyczących toksycznego wpływu tiksagewimabu i cilgawimabu na reprodukcję. W badaniach reaktywności krzyżowej tkanek z zastosowaniem tiksagewimabu i cilgawimabu oraz tkanek ludzkich płodów nie wykryto klinicznie istotnego wiązania. Wiadomo, że ludzkie przeciwciała będące immunoglobulinami klasy G1 (IgG1) przenikają przez łożysko i tym samym tiksagewimab i cilgawimab mogą być potencjalnie przekazywane przez matkę rozwijającemu się płodowi. Potencjalne korzyści z leczenia lub ryzyko związane z przeniknięciem tiksagewimabu i cilgawimabu przez łożysko do rozwijającego się płodu nie jest znane. Produkt należy stosować w okresie ciąży tylko w przypadku, gdy korzyści dla matki uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu. Nie wiadomo, czy tiksagewimab i cilgawimab przenikają do mleka ludzkiego, ale wiadomo, że IgG matki przenika do mleka w pierwszych dniach po urodzeniu. Jako, że tiksagewimab i cilgawimab są bezpośrednio ukierunkowane na białko kolca (ang. spike protein) wirusa SARS-CoV-2 oraz biorąc pod uwagę mały stopień wchłaniania ogólnoustrojowego po doustnym przyjęciu przeciwciał, można rozważyć podawanie produktu w okresie karmienia piersią, jeśli jest to wskazane klinicznie. Brak danych dotyczących wpływu tiksagewimabu i cilgawimabu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie badano wpływu produktu na płodność samców i samic.

Łącznie 4 210 dorosłych uczestników otrzymało 150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu we wstrzyknięciu domięśniowym w badaniach klinicznych III fazy dotyczących profilaktyki. Do najczęściej występujących działań niepożądanych (≥1%) należały reakcje w miejscu wstrzyknięcia (1,3%) i nadwrażliwość (1,0%). Łącznie 452 niehospitalizowanych dorosłych pacjentów z COVID-19 o nasileniu łagodnym do umiarkowanego otrzymało 300 mg tiksagewimabu i 300 mg cilgawimabu we wstrzyknięciu domięśniowym w badaniach klinicznych III fazy dotyczących leczenia. Ogólny profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa zgłaszanego u uczestników, którzy otrzymali 150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu w badaniach dotyczących profilaktyki. Do najczęściej występujących działań niepożądanych (≥1%) należały reakcje w miejscu wstrzyknięcia (2,4%). Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość - obejmuje preferowane terminy: wysypka i pokrzywka. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) reakcja związana ze wstrzyknięciem - opis zdarzeń zgłaszanych w ramach preferowanego terminu reakcja związana ze wstrzyknięciem obejmuje ból głowy, dreszcze i zaczerwienienie, uczucie dyskomfortu oraz ból w pobliżu miejsca wstrzyknięcia. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) reakcja w miejscu wstrzyknięcia - obejmuje preferowane terminy: ból w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia i stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia. Nie są dostępne dane dotyczące dzieci i młodzieży <18 lat.

Nie ma swoistego leczenia w przypadku przedawkowania tiksagewimabu i cilgawimabu. Postępowanie w przypadku przedawkowania polega na zastosowaniu ogólnego leczenia wspomagającego, w tym monitorowania parametrów życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. W badaniach klinicznych podawano domięśniowo dawki do 300 mg tiksagewimabu jak i cilgawimabu oraz podawano dożylnie dawki do 1500 mg tiksagewimabu jak i cilgawimabu bez wystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę.

Tiksagewimab i cilgawimab to dwa rekombinowane ludzkie przeciwciała monoklonalne IgG1κ, z substytucjami aminokwasów w regionach Fc, w celu przedłużenia okresu półtrwania przeciwciała oraz w celu osłabienia funkcji efektorowej przeciwciała i potencjalnego ryzyka nasilenia choroby zależnego od przeciwciał. Tiksagewimab i cilgawimab mogą równocześnie wiązać się z niezachodzącymi na siebie epitopami domeny wiążącej receptor (ang. RBD) białka kolca wirusa SARS-CoV-2. Tiksagewimab, cilgawimab oraz tiksagewimab i cilgawimab łącznie wiążą się z białkiem kolca przy stałej równowagi reakcji dysocjacji o wartości odpowiednio KD = 2,76 pmol, 13,0 pmol i 13,7 pmol, blokując jego interakcję z ludzkim receptorem ACE2, co zapobiega wnikaniu wirusa. Tiksagewimab, cilgawimab oraz tiksagewimab i cilgawimab łącznie blokowały wiązanie RBD z ludzkim receptorem ACE2 przy wartościach IC50 wynoszących odpowiednio 0,32 nmol (48 ng/mL), 0,53 nmol (80 ng/mL) i 0,43 nmol (65 ng/mL).

1 fiol. z tiksagewimabem zawiera 150 mg tiksagewimabu w 1,5 ml (100 mg/ml). 1 fiol. z cilgawimabem zawiera 150 mg cilgawimabu in 1,5 ml (100 mg/ml). Tiksagewimab i cilgawimab są wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. CHO) metodą rekombinacji DNA.

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Pacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.