Wskazania

Produkt leczniczy Dulofor jest wskazany do stosowania u dorosłych w:

• Leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych
• Leczeniu bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej
• Leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych

Dodatkowe informacje dotyczące wskazań znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Dawkowanie i sposób podawania

Duże zaburzenia depresyjne

Dawka początkowa oraz zalecana dawka podtrzymująca wynoszą 60 mg duloksetyny raz na dobę, niezależnie od posiłków. W badaniach klinicznych oceniano bezpieczeństwo stosowania dawek większych niż 60 mg/dobę, aż do maksymalnej dawki 120 mg/dobę. Jednakże nie uzyskano dowodów klinicznych wskazujących, że u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie zalecaną dawką początkową, zwiększenie dawki może przynieść dodatkowe korzyści.

Odpowiedź na leczenie obserwuje się zwykle po 2-4 tygodniach stosowania. Po utrwaleniu odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne zaleca się kontynuowanie terapii przez kilka miesięcy, aby zapobiec nawrotom. U pacjentów z nawracającymi epizodami dużej depresji w wywiadzie, u których uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną, należy rozważyć dalsze długotrwałe leczenie dawką 60-120 mg/dobę.

Zaburzenia lękowe uogólnione

Zalecana dawka początkowa u pacjentów z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi wynosi 30 mg raz na dobę, niezależnie od posiłków. U pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie należy zwiększyć dawkę do 60 mg, czyli do zazwyczaj stosowanej dawki podtrzymującej u większości pacjentów.

U pacjentów ze współistniejącymi dużymi zaburzeniami depresyjnymi zaleca się stosowanie dawki początkowej i podtrzymującej 60 mg raz na dobę. Wykazano skuteczność dawek do 120 mg/dobę. Dlatego u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie dawką 60 mg można rozważyć zwiększenie dawki do 90 mg lub 120 mg. Dawkę należy zwiększać w zależności od uzyskanej odpowiedzi na leczenie i tolerancji produktu przez pacjenta.

Po utrwaleniu się odpowiedzi zaleca się kontynuowanie leczenia przez kilka miesięcy w celu zapobiegania nawrotom.

Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej

Dawka początkowa oraz zalecana dawka podtrzymująca wynoszą 60 mg raz na dobę, niezależnie od posiłków. W badaniach klinicznych oceniano bezpieczeństwo stosowania większych dawek niż 60 mg raz na dobę, aż do maksymalnej dawki 120 mg/dobę, podawanej w równych dawkach podzielonych. Stężenie duloksetyny w osoczu wykazuje dużą zmienność osobniczą. Dlatego u niektórych pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na leczenie dawką 60 mg, zwiększenie dawki może przynieść korzyści.

Odpowiedź kliniczną należy ocenić po 2 miesiącach leczenia. Po tym okresie u pacjentów z niewystarczającą początkową odpowiedzią kliniczną mało prawdopodobne jest osiągnięcie lepszych wyników. Należy regularnie (nie rzadziej niż co 3 miesiące) oceniać korzyści z leczenia.

Dawkowanie duloksetyny w zależności od wskazania

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku: Nie zaleca się dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku jedynie ze względu na wiek pacjenta. Jednakże należy zachować ostrożność stosując produkt u osób w podeszłym wieku, szczególnie przy dawce 120 mg/dobę w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych lub uogólnionych zaburzeń lękowych.

Zaburzenia czynności wątroby: Nie wolno stosować produktu u pacjentów z chorobami wątroby powodującymi zaburzenia czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek: Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min). Nie wolno stosować produktu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).

Dzieci i młodzież: Duloksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych ze względu na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności duloksetyny w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych u dzieci i młodzieży w wieku 7-17 lat. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności duloksetyny w leczeniu bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej u dzieci i młodzieży.

Przerwanie leczenia

Należy unikać nagłego przerwania stosowania produktu leczniczego. W przypadku zakończenia leczenia należy stopniowo zmniejszać dawkę produktu leczniczego w ciągu przynajmniej 1-2 tygodni w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów odstawienia. Jeżeli w wyniku zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia u pacjenta wystąpią trudne do zniesienia objawy, można rozważyć wznowienie leczenia z użyciem wcześniej stosowanej dawki. Następnie lekarz może zalecić dalsze, stopniowe zmniejszanie dawki, ale w wolniejszym tempie.

Dawkowanie duloksetyny zależy od wskazania i powinno być dostosowane indywidualnie. Kluczowe jest stopniowe odstawianie leku w celu uniknięcia objawów odstawiennych. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek należy zachować szczególną ostrożność lub unikać stosowania leku.

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
• Jednoczesne stosowanie z nieselektywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO)
• Choroba wątroby powodująca zaburzenia czynności wątroby
• Stosowanie w skojarzeniu z fluwoksaminą, cyprofloksacyną lub enoksacyną (silnymi inhibitorami CYP1A2)
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min)
• Rozpoczynanie leczenia u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym

Duloksetyna jest przeciwwskazana w kilku istotnych sytuacjach klinicznych, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek oraz przy jednoczesnym stosowaniu niektórych leków. Przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie ocenić stan pacjenta pod kątem tych przeciwwskazań.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Mania i napady drgawkowe

Należy zachować ostrożność stosując duloksetynę u pacjentów z manią w wywiadzie lub z rozpoznaniem choroby afektywnej dwubiegunowej i/lub napadami drgawkowymi.

Rozszerzenie źrenic

Zgłaszano przypadki rozszerzenia źrenic w związku ze stosowaniem duloksetyny. Należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub z ryzykiem ostrej jaskry z wąskim kątem.

Ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca

U niektórych pacjentów duloksetyna powodowała zwiększenie ciśnienia tętniczego i klinicznie istotne nadciśnienie. Może to być spowodowane noradrenergicznym wpływem duloksetyny. Zgłaszano przypadki przełomu nadciśnieniowego podczas stosowania duloksetyny, zwłaszcza u pacjentów z wcześniejszym nadciśnieniem. Dlatego u pacjentów ze stwierdzonym nadciśnieniem i/lub innymi chorobami serca zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego, zwłaszcza w pierwszym miesiącu leczenia.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek poddawanych hemodializie (klirens kreatyniny <30 ml/min) występowało zwiększone stężenie duloksetyny w osoczu. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek - patrz punkt Przeciwwskazania. Informacje dotyczące pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek - patrz punkt Dawkowanie i sposób podawania.

Zespół serotoninowy

Podczas stosowania duloksetyny może wystąpić potencjalnie zagrażający życiu zespół serotoninowy, zwłaszcza podczas jednoczesnego stosowania innych leków serotoninergicznych (w tym SSRI, SNRI, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych lub tryptanów), leków zaburzających metabolizm serotoniny, takich jak IMAO, lub leków przeciwpsychotycznych.

Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność układu autonomicznego, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i/lub objawy żołądkowo-jelitowe. W przypadku podejrzenia zespołu serotoninowego należy rozważyć przerwanie leczenia duloksetyną.

Ziele dziurawca zwyczajnego

Podczas jednoczesnego stosowania duloksetyny z preparatami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego mogą częściej występować działania niepożądane.

Samobójstwo

Duże zaburzenia depresyjne i zaburzenia lękowe uogólnione: Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczenia i samobójstw. Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, pacjentów należy ściśle obserwować do czasu wystąpienia poprawy. Z doświadczenia klinicznego wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia.

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub wykazujący znacznego stopnia skłonności samobójcze przed rozpoczęciem leczenia należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych i powinni być uważnie monitorowani podczas leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat stosujących leki przeciwdepresyjne.

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, wystąpienie zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza.

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat

Duloksetyny nie należy stosować w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W badaniach klinicznych zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (szczególnie agresja, zachowania buntownicze i przejawy gniewu) obserwowano częściej u dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Jeśli, w oparciu o istniejącą potrzebę kliniczną, podjęta jednak zostanie decyzja o leczeniu, pacjent powinien być uważnie obserwowany pod kątem wystąpienia objawów samobójczych. Ponadto, brak długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania duloksetyny u dzieci i młodzieży w odniesieniu do wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i behawioralnego.

Krwotoki

Zgłaszano przypadki krwawień, takie jak wybroczyny, plamica i krwawienie z przewodu pokarmowego podczas stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), w tym duloksetyny. Duloksetyna może zwiększać ryzyko krwotoku poporodowego. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe i/lub leki wpływające na czynność płytek krwi oraz u pacjentów ze stwierdzoną skłonnością do krwawień.

Hiponatremia

Podczas stosowania duloksetyny zgłaszano przypadki hiponatremii, w tym przypadki ze stężeniem sodu w surowicy poniżej 110 mmol/l. Hiponatremia może być spowodowana zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). Większość przypadków dotyczyła osób w podeszłym wieku, zwłaszcza u osób z zaburzeniami równowagi płynów ustrojowych w wywiadzie lub ze stanami predysponującymi do zaburzeń równowagi płynów. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem hiponatremii, takich jak osoby w podeszłym wieku, pacjenci z marskością wątroby, odwodnieni pacjenci lub osoby leczone diuretykami.

Przerwanie leczenia

Objawy odstawienne po przerwaniu leczenia występują często, zwłaszcza w przypadku nagłego przerwania terapii. W badaniach klinicznych działania niepożądane obserwowane po nagłym przerwaniu leczenia występowały u około 45% pacjentów leczonych duloksetyną i 23% pacjentów otrzymujących placebo. Ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych może zależeć od wielu czynników, w tym od czasu trwania i dawki leczenia oraz tempa redukcji dawki. Najczęściej zgłaszane objawy to zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje), zaburzenia snu (w tym bezsenność i intensywne marzenia senne), zmęczenie, senność, pobudzenie lub lęk, nudności i/lub wymioty, drżenie, ból głowy, bóle mięśni, drażliwość, biegunka, nadmierna potliwość i zawroty głowy.

Zazwyczaj objawy te są łagodne lub umiarkowane, jednak u niektórych pacjentów mogą być ciężkie. Występują zwykle w ciągu pierwszych kilku dni po przerwaniu leczenia, ale istnieją bardzo rzadkie doniesienia o takich objawach u pacjentów, którzy nieumyślnie pominęli dawkę leku. Na ogół objawy te ustępują samoistnie, zwykle w ciągu 2 tygodni, chociaż u niektórych osób mogą utrzymywać się dłużej (2-3 miesiące lub dłużej). Dlatego w przypadku przerywania leczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki duloksetyny przez okres co najmniej 2 tygodni, w zależności od potrzeb pacjenta.

Akatyzja/niepokój psychoruchowy

Stosowanie duloksetyny wiąże się z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub stresującym niepokojem i potrzebą ruchu, której często towarzyszy niemożność spokojnego siedzenia lub stania. Największe prawdopodobieństwo wystąpienia tego stanu zachodzi w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. U pacjentów, u których wystąpią takie objawy, zwiększanie dawki może być szkodliwe.

Produkty lecznicze zawierające duloksetynę

Duloksetyna jest stosowana pod różnymi nazwami handlowymi w kilku wskazaniach (np. w leczeniu bólu w neuropatii cukrzycowej, dużych zaburzeń depresyjnych, zaburzeń lękowych uogólnionych i wysiłkowego nietrzymania moczu). Należy unikać stosowania więcej niż jednego z tych produktów jednocześnie.

Zapalenie wątroby/zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Podczas stosowania duloksetyny zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (>10-krotnie powyżej górnej granicy normy), zapalenia wątroby i żółtaczki. Większość z nich wystąpiła w ciągu pierwszych miesięcy leczenia. Uszkodzenie wątroby występowało głównie na poziomie hepatocytów. Należy zachować ostrożność stosując duloksetynę u pacjentów leczonych innymi produktami związanymi z uszkodzeniem wątroby.

Zaburzenia czynności seksualnych

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą powodować objawy zaburzeń czynności seksualnych. Zgłaszano przypadki długotrwałych zaburzeń czynności seksualnych, w których objawy utrzymywały się pomimo przerwania stosowania SSRI/SNRI.

Stosowanie duloksetyny wymaga szczególnej ostrożności i monitorowania pacjentów pod kątem wielu potencjalnych działań niepożądanych i interakcji. Kluczowe jest odpowiednie dostosowanie dawki, stopniowe odstawianie leku oraz regularna ocena stanu pacjenta, zwłaszcza w kontekście ryzyka samobójstwa, zaburzeń czynności wątroby i nerek oraz objawów zespołu serotoninowego.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)

Ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego, duloksetyny nie należy stosować w skojarzeniu z nieselektywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO), ani w ciągu co najmniej 14 dni po przerwaniu leczenia IMAO. Ze względu na okres półtrwania duloksetyny, powinno upłynąć co najmniej 5 dni od zaprzestania stosowania duloksetyny przed rozpoczęciem leczenia IMAO.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania duloksetyny z selektywnymi, odwracalnymi inhibitorami IMAO, takimi jak moklobemid. Antybiotyk linezolid jest odwracalnym, nieselektywnym IMAO i nie należy go podawać pacjentom leczonym duloksetyną.

Inhibitory CYP1A2

Ponieważ CYP1A2 bierze udział w metabolizmie duloksetyny, jednoczesne stosowanie duloksetyny z silnymi inhibitorami CYP1A2 może spowodować zwiększenie stężenia duloksetyny. Fluwoksamina (100 mg raz na dobę), silny inhibitor CYP1A2, zmniejszała pozorny klirens osoczowy duloksetyny o około 77% i zwiększała 6-krotnie wartość AUC0-t. Dlatego nie należy podawać duloksetyny w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina.

Leki działające na OUN

Ryzyko stosowania duloksetyny w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi działającymi na OUN nie zostało systematycznie ocenione. Dlatego zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania duloksetyny z innymi produktami leczniczymi lub substancjami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy, w tym z alkoholem i lekami uspokajającymi (np. benzodiazepiny, opioidowe leki przeciwbólowe, leki przeciwpsychotyczne, fenobarbital, leki przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym).

Leki serotoninergiczne

W rzadkich przypadkach zgłaszano zespół serotoninowy u pacjentów stosujących jednocześnie SSRI/SNRI i leki serotoninergiczne. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania duloksetyny z lekami serotoninergicznymi, takimi jak SSRI, SNRI, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, IMAO, tryptany, tramadol, petydyna i tryptofan.

Wpływ duloksetyny na inne leki

Leki metabolizowane przez CYP1A2: Jednoczesne podawanie duloksetyny (60 mg dwa razy na dobę) nie wpływało znacząco na farmakokinetykę teofiliny, substratu CYP1A2.

Leki metabolizowane przez CYP2D6: Duloksetyna jest umiarkowanym inhibitorem CYP2D6. Po podaniu duloksetyny w dawce 60 mg dwa razy na dobę i pojedynczej dawki dezypraminy, substratu CYP2D6, pole pod krzywą AUC dezypraminy zwiększyło się trzykrotnie. Jednoczesne podawanie duloksetyny (40 mg dwa razy na dobę) zwiększa pole pod krzywą AUC tolterodyny (2 mg dwa razy na dobę) w stanie stacjonarnym o 71%, ale nie wpływa na farmakokinetykę jej aktywnego metabolitu 5-hydroksylowego.

Nie zaleca się dostosowania dawki. Należy zachować ostrożność, gdy duloksetyna jest podawana jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP2D6 (rysperydon, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne [TCA], takie jak nortryptylina, amitryptylina i imipramina), zwłaszcza jeśli mają wąski indeks terapeutyczny (np. flekainid, propafenon i metoprolol).

Doustne środki antykoncepcyjne i inne leki steroidowe

Wyniki badań in vitro wykazują, że duloksetyna nie indukuje katalitycznej aktywności CYP3A. Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji in vivo.

Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania duloksetyny z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi lub przeciwpłytkowymi ze względu na potencjalne zwiększone ryzyko krwawienia. Ponadto, podczas jednoczesnego podawania duloksetyny i warfaryny zgłaszano zwiększenie wartości INR. Jednak jednoczesne podawanie duloksetyny z warfaryną w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników nie spowodowało klinicznie istotnej zmiany INR w porównaniu z wartością wyjściową ani zmian w farmakokinetyce R- lub S-warfaryny.

Leki wpływające na wydzielanie kwasu żołądkowego

Jednoczesne stosowanie duloksetyny z lekami zobojętniającymi zawierającymi glin i magnez lub duloksetyny z famotydyną nie wpływało istotnie na szybkość ani stopień wchłaniania duloksetyny po doustnym podaniu dawki 40 mg.