Atriance - nelarabina w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej T-komórkowej

Nelarabina jest wskazana w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną T-komórkową (T-ALL) oraz chłoniakiem limfoblastycznym T-komórkowym, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub doszło do wznowy po zastosowaniu co najmniej dwóch schematów chemioterapii. Ze względu na rzadkość występowania tych schorzeń, dane dotyczące skuteczności leku w tych wskazaniach są ograniczone.

Dawkowanie

Nelarabina musi być podawana pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków cytotoksycznych. Podczas leczenia należy systematycznie monitorować pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek.

Tabela 1. Schemat dawkowania nelarabiny w zależności od wieku pacjenta

U pacjentów w wieku 16-21 lat stosowano zarówno dawkę 650 mg/m², jak i 1500 mg/m², przy czym skuteczność i bezpieczeństwo obu schematów były podobne. Lekarz prowadzący powinien indywidualnie rozważyć, który schemat będzie odpowiedni dla danego pacjenta z tej grupy wiekowej.

Modyfikacja dawkowania

Stosowanie nelarabiny musi zostać przerwane w przypadku wystąpienia pierwszych objawów zaburzeń neurologicznych 2. stopnia lub większego według klasyfikacji NCI CTCAE. W przypadku wystąpienia innych działań toksycznych, w tym toksyczności hematologicznej, można rozważyć opóźnienie podania kolejnych dawek.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku: Liczba pacjentów w wieku ≥65 lat leczonych nelarabiną była niewystarczająca, aby określić, czy ich reakcja na leczenie różni się od młodszych pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek: Brak wystarczających danych do sformułowania zaleceń dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie monitorować pod kątem objawów toksyczności.

Zaburzenia czynności wątroby: Brak danych dotyczących stosowania nelarabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy pacjentów.

Sposób podawania

Nelarabina przeznaczona jest wyłącznie do podawania dożylnego. Nie należy jej rozcieńczać przed podaniem. Odpowiednią dawkę należy przenieść do worków infuzyjnych z PVC lub EVA albo do szklanych pojemników i podać w postaci wlewu dożylnego trwającego 2 godziny u dorosłych lub 1 godzinę u dzieci i młodzieży.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Podczas stosowania nelarabiny zgłaszano występowanie ciężkich zaburzeń neurologicznych, w tym:

• Zaburzenia stanu psychicznego (nasilona senność, splątanie, śpiączka)
• Zaburzenia ze strony OUN (drgawki, ataksja, stany padaczkowe)
• Neuropatia obwodowa (niedoczulica, drętwienie, parestezje, osłabienie motoryczne, porażenie)
• Przypadki związane z demielinizacją
• Wstępujące neuropatie obwodowe o przebiegu podobnym do zespołu Guillain-Barré

Neurotoksyczność jest głównym czynnikiem ograniczającym dawkę nelarabiny. Zaburzenia te nie zawsze ustępują całkowicie po odstawieniu leku. Zaleca się ścisłą obserwację pacjenta pod kątem objawów neurologicznych. Leczenie nelarabiną należy przerwać w przypadku wystąpienia pierwszych objawów zaburzeń neurologicznych 2. stopnia lub większego według klasyfikacji NCI CTCAE.

Zwiększone ryzyko neurologicznych zdarzeń niepożądanych występuje u pacjentów:

• Leczonych uprzednio lub aktualnie chemioterapią dokanałową
• Poddanych wcześniej napromienianiu czaszki i kręgosłupa

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania chemioterapii dokanałowej i/lub napromieniania czaszki i kręgosłupa z nelarabiną.

Immunizacja szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje może potencjalnie spowodować zakażenie u osób z upośledzoną odpornością, dlatego nie jest zalecana podczas leczenia nelarabiną.

Leczeniu nelarabiną mogą towarzyszyć: leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenia (w tym neutropenia z gorączką). Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek.

U pacjentów otrzymujących nelarabinę zaleca się stosowanie dożylnego nawadniania zgodnie ze standardowymi procedurami w celu opanowania hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza. U pacjentów z ryzykiem hiperurykemii należy rozważyć zastosowanie allopurynolu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nelarabina ma duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci leczeni nelarabiną są narażeni na ryzyko wystąpienia senności w trakcie leczenia i przez kilka dni po jego zakończeniu. Należy ostrzec pacjentów o możliwości niekorzystnego wpływu senności na zdolność wykonywania złożonych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów.

Interakcje

In vitro nelarabina i ara-G nie hamowały w istotnym stopniu aktywności głównych izoenzymów wątrobowego cytochromu P450. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania nelarabiny z inhibitorami deaminazy adenozyny, takimi jak pentostatyna, gdyż może to zmniejszyć skuteczność nelarabiny i/lub zmienić profil działań niepożądanych obu substancji.

Ciąża i laktacja

Zarówno mężczyźni, jak i kobiety aktywne seksualnie powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia nelarabiną. Mężczyźni, których partnerki są w ciąży lub mogą zajść w ciążę, powinni stosować prezerwatywy podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu.

Brak lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania nelarabiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozród. Nelarabiny nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia, należy poinformować ją o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Nie wiadomo, czy nelarabina lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/niemowlęcia, dlatego należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania leku.

Wpływ nelarabiny na płodność u ludzi nie jest znany. Z uwagi na mechanizm działania leku możliwe jest wystąpienie niepożądanego wpływu na płodność. Należy omówić z pacjentami kwestie planowania rodziny.

Działania niepożądane

Najczęściej występujące działania niepożądane to:

• Zmęczenie
• Zaburzenia żołądka i jelit
• Zaburzenia hematologiczne
• Zaburzenia układu oddechowego
• Zaburzenia układu nerwowego (senność, obwodowe zaburzenia neurologiczne, zawroty głowy, niedoczulica, parestezje, ból głowy)
• Gorączka

Neurotoksyczność jest głównym czynnikiem ograniczającym dawkę nelarabiny. Szczegółowy profil bezpieczeństwa, w tym częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych, różni się w zależności od grupy wiekowej pacjentów i stosowanej dawki.

Przedawkowanie

Nie jest znana specyficzna odtrutka w przypadku przedawkowania nelarabiny. Przedawkowanie może prowadzić do ciężkiej neurotoksyczności (w tym porażenia i śpiączki), mielosupresji i potencjalnie zgonu. Należy zastosować leczenie podtrzymujące zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej.

Mechanizm działania

Nelarabina jest prolekiem dla analogu deoksyguanozyny ara-G. Po podaniu ulega szybkiej demetylacji przez deaminazę adenozyny do ara-G, a następnie wewnątrzkomórkowej fosforylacji do aktywnego metabolitu 5'-trójfosforanu (ara-GTP). Nagromadzenie ara-GTP w komórkach białaczkowych prowadzi do zahamowania syntezy DNA i śmierci komórki. In vitro limfocyty T wykazują większą wrażliwość na cytotoksyczne działanie nelarabiny niż limfocyty B.

Skład

1 ml roztworu zawiera 5 mg nelarabiny. Jedna fiolka zawiera 250 mg nelarabiny.

Stosowanie nelarabiny wymaga ścisłego monitorowania pacjenta i może wiązać się z poważnymi działaniami niepożądanymi, szczególnie neurologicznymi. Korzyści z leczenia należy zawsze rozważyć w kontekście potencjalnego ryzyka dla pacjenta.