Anagrelide Ranbaxy

Wyszukaj produkt

Anagrelide

kaps. twarde

0,5 mg

100 szt.

Doustnie

100%

457,92

Anagrelide Ranbaxy - informacje dla lekarza

Wskazania do stosowania

Anagrelide Ranbaxy jest wskazany do stosowania w celu zmniejszenia zwiększonej liczby płytek krwi u pacjentów zagrożonych nadpłytkowością samoistną (NS), którzy:

nie tolerują dotychczasowego leczenia lub
u których zwiększona liczba płytek krwi nie zmniejsza się do zadowalających wartości podczas dotychczasowego leczenia

Pacjent zagrożony nadpłytkowością samoistną to taki, u którego występuje jeden lub więcej z poniższych czynników:

wiek powyżej 60 lat
liczba płytek krwi >1000 x 10⁹/l
przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne

Anagrelide Ranbaxy jest lekiem drugiego rzutu w leczeniu nadpłytkowości samoistnej u pacjentów z grup wysokiego ryzyka powikłań.

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien rozpoczynać klinicysta z doświadczeniem w leczeniu nadpłytkowości samoistnej. Zalecana dawka początkowa to 1 mg/dobę, podawana doustnie w dwóch dawkach podzielonych po 0,5 mg.

Schemat dawkowania:

Okres	Dawkowanie
Pierwsze 7 dni	1 mg/dobę (2 x 0,5 mg)
Po 7 dniach	Dostosowanie indywidualne

Objaśnienie: Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę zmniejszającą liczbę płytek krwi poniżej 600 x 10⁹/l, najlepiej w zakresie 150-400 x 10⁹/l.

Ważne zasady dawkowania:

Maksymalne tempo zwiększania dawki: 0,5 mg/dobę na tydzień
Maksymalna zalecana dawka jednorazowa: 2,5 mg
Maksymalna stosowana dawka dobowa w badaniach: 10 mg

Monitorowanie leczenia:

Przy dawce początkowej >1 mg/dobę: kontrola płytek co 2 dni w pierwszym tygodniu, następnie co tydzień do uzyskania dawki podtrzymującej
Regularna ocena skuteczności leczenia

Dawkowanie anagrelidu wymaga indywidualnego dostosowania i ścisłego monitorowania, szczególnie w początkowym okresie leczenia.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (>60 lat)

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania początkowego ani schematu dostosowywania dawki u osób starszych. Należy jednak pamiętać, że w tej grupie wiekowej obserwowano dwukrotnie większą częstość ciężkich zdarzeń niepożądanych, głównie kardiologicznych.

Zaburzenia czynności nerek

Przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr <50 ml/min). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem leczenia.

Zaburzenia czynności wątroby

Przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem leczenia.

Dzieci i młodzież

Doświadczenie stosowania u dzieci i młodzieży jest bardzo ograniczone. Należy zachować szczególną ostrożność w tej grupie pacjentów:

Stosować kryteria diagnostyczne WHO dla nadpłytkowości samoistnej u dorosłych
Zwrócić uwagę na różnicowanie z nadpłytkowością dziedziczną i wtórną
Rozważyć analizę genetyczną i biopsję szpiku kostnego
Rozpoczynać leczenie tylko przy progresji choroby lub zakrzepach
Regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka i konieczność kontynuacji leczenia
Monitorować progresję choroby (badanie fizykalne, markery, biopsja szpiku)

Stosowanie anagrelidu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby oraz u dzieci i młodzieży wymaga szczególnej ostrożności i indywidualnej oceny korzyści i ryzyka.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na anagrelid lub którykolwiek składnik preparatu
Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby
Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (ClCr <50 ml/min)

Anagrelid jest przeciwwskazany głównie u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby i nerek.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Monitorowanie pacjenta

Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny obejmujący:

Pełną morfologię krwi (hemoglobina, WBC, płytki)
Ocenę czynności wątroby (AlAT, AspAT)
Ocenę czynności nerek (kreatynina, mocznik)
Elektrolity (potas, magnez, wapń)

Układ sercowo-naczyniowy

Zgłaszano poważne zdarzenia niepożądane, w tym:

Torsade de pointes
Częstoskurcz komorowy
Kardiomiopatię
Kardiomegalię
Zastoinową niewydolność serca

Zalecenia:

Ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia QT
Badanie układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia (EKG, echo)
Regularna kontrola w trakcie leczenia (EKG, echo)
Korekta hipokalemii i hipomagnezemii przed i w trakcie leczenia

Nadciśnienie płucne

Obserwować pacjentów pod kątem objawów chorób układu krążeniowo-oddechowego przed i w trakcie leczenia.

Krwawienia

Ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z lekami przeciwpłytkowymi, szczególnie ASA. Ocenić ryzyko krwawień przed rozpoczęciem leczenia.

Interakcje

Unikać jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami PDE III (np. milrynon, cylostazol). Ostrożność przy stosowaniu z induktorami lub inhibitorami CYP1A2.

Stosowanie anagrelidu wymaga ścisłego monitorowania pacjenta, szczególnie w zakresie układu sercowo-naczyniowego i ryzyka krwawień. Konieczna jest ostrożność przy stosowaniu z niektórymi grupami leków.

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane:

Ból głowy (14% pacjentów)
Kołatanie serca (9%)
Retencja płynów (6%)
Nudności (6%)
Biegunka (5%)

Inne istotne działania niepożądane:

Zaburzenia rytmu serca (częstoskurcz, migotanie przedsionków)
Niewydolność serca
Nadciśnienie płucne
Krwawienia (w tym z przewodu pokarmowego)
Zapalenie trzustki
Niedokrwistość
Małopłytkowość

Profil działań niepożądanych anagrelidu obejmuje głównie zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego oraz przewodu pokarmowego. Konieczne jest monitorowanie pacjenta pod kątem tych objawów.

Warto zapamiętać

Anagrelid jest lekiem drugiego rzutu w leczeniu nadpłytkowości samoistnej, stosowanym u pacjentów z grup wysokiego ryzyka powikłań.
Dawkowanie wymaga indywidualnego dostosowania i ścisłego monitorowania, szczególnie w zakresie układu sercowo-naczyniowego i ryzyka krwawień.

Mechanizm działania

Anagrelid zmniejsza liczbę płytek krwi poprzez:

Hamowanie ekspresji czynników transkrypcyjnych GATA-1 i FOG-1 niezbędnych w megakariocytopoezie
Opóźnianie dojrzewania megakariocytów
Zmniejszanie rozmiaru i ploidii megakariocytów

Anagrelid jest również inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego AMP.

Anagrelid działa poprzez hamowanie procesu powstawania płytek krwi na etapie megakariocytopoezy.

Właściwości farmakokinetyczne

Brak szczegółowych danych w przedstawionym fragmencie ChPL.

Ciąża i laktacja

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania w ciąży
Nie zaleca się stosowania w okresie ciąży
Podczas stosowania anagrelidu należy przerwać karmienie piersią

Anagrelid nie powinien być stosowany w ciąży i podczas karmienia piersią. Konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym.

Wskazania

Lek jest wskazany do stosowania w celu zmniejszenia zwiększonej liczby płytek krwi u pacjentów zagrożonych nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują dotychczasowego leczenia lub, u których zwiększona liczba płytek krwi nie zmniejsza się do zadowalających wartości podczas dotychczasowego leczenia. Pacjent zagrożony nadpłytkowością samoistną. Zagrożenie pacjenta nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: wiek powyżej 60 lat, liczba płytek krwi >1000 x 10⁹/l lub przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.

Dawkowanie

Leczenie produktem powinien rozpocząć klinicysta z odpowiednim doświadczeniem w zakresie postępowania z nadpłytkowością samoistną. Zalecana dawka początkowa anagrelidu wynosi 1 mg/dobę, podawana doustnie w dwóch podzielonych dawkach (0,5 mg na dawkę). Dawkę początkową należy podawać przez co najmniej 1 tydz. Po tyg. dawkę można dostosować indywidualnie tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i/lub utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 10⁹/l, najlepiej w zakresie od 150 x 10⁹/l do 400 x 10⁹/l. Tempo zwiększania dawki nie może być większe niż 0,5 mg/dobę w ciągu 1 tyg., a zalecana maks. dawka jednorazowa nie powinna przekraczać 2,5 mg. W badaniach klinicznych stosowano dawki 10 mg/dobę. Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana. Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg/dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co 2 dni w trakcie 1-szego tyg. leczenia, a następnie co najmniej raz w tyg., aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu 14-21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwa odpowiedź terapeutyczna następuje i zostaje utrzymana podczas stosowania dawki 1-3 mg/dobę. Obserwowana różnica w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami cierpiącymi na NS nie daje podstaw do stosowania innego dawkowania początkowego lub innych etapów dostosowania dawki do indywidualnego, zoptymalizowanego programu dawkowania anagrelidu. Około 50% pacjentów leczonych anagrelidem w trakcie badań klinicznych stanowiły osoby powyżej 60 lat, jednak u tych pacjentów nie były konieczne żadne zmiany dawki związane z wiekiem. Jak jednak można było się spodziewać, częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie związanych z sercem) była w tej grupie wiekowej dwukrotnie większa. Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u tej grupy pacjentów. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniem czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia. Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u tej grupy pacjentów. Jednakże z uwagi na fakt, że metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, można się spodziewać, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces. Z tego względu zaleca się niestosowanie leczenia anagrelidem u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci i młodzieży. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży jest bardzo ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu u tej grupy pacjentów. Ponieważ wytyczne dla dzieci i młodzieży nie są dostępne, uważa się, że odpowiednie jest stosowanie kryteriów diagnostycznych WHO stosowanych w rozpoznawaniu NS u pacjentów dorosłych. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a jeżeli pojawiają się wątpliwości, diagnozę należy poddawać okresowej ocenie. Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej; konieczne może być przeprowadzenie analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego. Leczenie cytoredukujące stosuje się zazwyczaj u dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka. Leczenie anagrelidem należy rozpocząć wyłącznie, jeżeli wystąpią oznaki progresji choroby lub jeżeli wystąpią zakrzepy. Jeżeli leczenie zostanie rozpoczęte, należy regularnie dokonywać oceny stosunku korzyści do ryzyka oraz okresowo dokonywać oceny konieczności dalszego leczenia. Docelowa liczba płytek krwi jest szacowana przez lekarza prowadzącego indywidualnie dla każdego pacjenta. Jeżeli po około 3 m-cach u dziecka lub pacjenta w wieku młodzieńczym nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć zaprzestanie terapii. Brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Uwagi

Kaps. należy połykać w całości. Nie rozgniatać kaps. ani nie rozcieńczać ich zawartości w płynach.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Cl_Cr <50 ml/min).

Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności

Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (większą niż pięciokrotność górnej granicy normy). Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia przy zaburzeniach czynności nerek, należy ocenić przed rozpoczęciem terapii. Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny, który obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia). Liczba płytek krwi zwiększy się w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10-14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi. Zgłaszano poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego w tym torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca. Anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc oraz hipokalemia. Należy również zachować ostrożność w przypadku grup pacjentów, u których może wystąpić większe maks. stężenie w osoczu (C_max) anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksy anagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2. Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc. U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego badania EKG i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. EKG lub echokardiografia) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokalemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe należy stosować go z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzeniem, bez względu na wiek pacjenta. Ponadto, poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego występowały u pacjentów bez podejrzenia choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem. Anagrelid należy stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści wynikające z leczenia przewyższają związane z nim potencjalne ryzyka. Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego u pacjentów leczonych anagrelidem. Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia anagrelidem pacjentów należy obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych chorób układu krążeniowo-oddechowego. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu w populacji dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy ostrożnie stosować w tej grupie pacjentów. Podobnie jak u dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie podczas leczenia należy przeprowadzać badania obejmujące pełną morfologię krwi oraz ocenę czynności serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Chociaż nie jest znane tempo progresji choroby, u dzieci ma ona charakter bardziej długotrwały i w związku z tym ryzyko przemiany złośliwej jest większe niż u dorosłych. Należy regularnie kontrolować pacjentów w celu wykrycia progresji choroby, zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby oraz biopsja szpiku kostnego. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości należy poddać je natychmiastowej ocenie i zastosować odpowiednie środki, co może również wiązać się ze zmniejszeniem dawki, przerwaniem lub zaprzestaniem leczenia. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol. Jednoczesne stosowanie anagrelidu i ASA może prowadzić do występowania ciężkiego krwawienia. Podczas badań klinicznych często odnotowywano zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania anagrelidu wystąpią zawroty głowy.

Interakcje

Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i/lub farmakodynamicznych określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina i enoksacyna, hamuje działanie CYP1A2. Takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Substancje indukujące CYP1A2 (takie jak omeprazol) mogą zmniejszać ekspozycję na anagrelid, zwiększając ekspozycję na jego główny, aktywny metabolit. Nie został określony wpływ tego faktu na profil bezpieczeństwa i skuteczności anagrelidu. W związku z tym zaleca się kliniczne i biologiczne monitorowanie pacjentów, którzy przyjmują równocześnie induktory CYP1A2. Jeżeli jest to konieczne, możliwe jest dostosowanie dawki anagrelidu. Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, która teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną. Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Anagrelid może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny. W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. ASA. W badaniu interakcji klinicznych, przeprowadzonym na zdrowych osobach wykazano, że jednoczesne podawanie powtarzanej dawki anagrelidu 1 mg raz/dobę i ASA 75 mg raz/dobę, może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z substancji czynnych, w porównaniu do samego ASA. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którym równocześnie podawano ASA i anagrelid, wystąpiły poważne krwotoki. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z ASA, w szczególności u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków. Anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej. Wpływ pokarmu na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie podczas stosowania anagrelidu. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ciąża i laktacja

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem. Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, należy ją poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Nie wiadomo, czy anagrelid/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie anagrelidu/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. Podczas stosowania anagrelidu należy przerwać karmienie piersią. Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. Anagrelid nie miał wpływu na płodność oraz reprodukcję samców szczurów. W przypadku samic szczurów, stosowanie dawek anagrelidu przekraczających dawkę terapeutyczną prowadziło do zaburzeń procesu zagnieżdżania się zarodka.

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu zbadano w 4 otwartych badaniach klinicznych. W trzech spośród nich dokonano oceny bezpieczeństwa u 942 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W tych badaniach 22 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat. W późniejszym badaniu przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa u 3660 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W badaniu tym 34 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat. Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane związane z anagrelidem obejmowały ból głowy występujący u około 14% pacjentów, kołatanie serca u około 9% pacjentów, retencję płynów i nudności u około 6% pacjentów oraz biegunkę u 5% pacjentów. Takich reakcji niepożądanych spodziewano się w oparciu o właściwości farmakologiczne anagrelidu (inhibicja PDE III). Stopniowe dostosowywanie dawki może ograniczyć opisywane działanie. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość; (niezbyt często) pancytopenia, małopłytkowość, wylewy podskórne, krwotok. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) retencja płynów; (niezbyt często) obrzęk, zmniejszenie mc.; (rzadko) zwiększenie mc. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) zawroty głowy; (niezbyt często) depresja, niepamięć, dezorientacja, bezsenność, parestezje, niedoczulica, nerwowość, suchość błony śluzowej jamy ustnej; (rzadko) migrena, dyzartria, senność, nieprawidłowa koordynacja. Zaburzenia oka: (rzadko) diplopia, zaburzenia widzenia. Zaburzenia ucha i błędnika: (rzadko) szumy uszne. Zaburzenia serca: (często) częstoskurcz, kołatanie serca; (niezbyt często) częstoskurcz komorowy, zastoinowa niewydolność serca, migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy, arytmia, nadciśnienie tętnicze, omdlenie; (rzadko) zawał serca, kardiomiopatia, kardiomegalia, wysięk osierdziowy, dławica piersiowa, niedociśnienie, ortostatyczne, rozszerzenie naczyń; (nieznana) torsade de pointes. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) nadciśnienie płucne, zapalenie płuc, wysięk opłucnowy, duszność, krwawienie z nosa; (rzadko) nacieki w płucach; (nieznana) śródmiąższowa choroba płuc w tym zapalenie płuc oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności, wzdęcia; (niezbyt często) krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, jadłowstręt, niestrawność, zaparcie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe; (rzadko) zapalenie okrężnicy, zapalenie żołądka, krwawienie z dziąseł. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; (nieznana) zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (niezbyt często) łysienie, świąd, odbarwienie skóry; (rzadko) suchość skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) bóle stawowe, bóle mięśniowe, bóle pleców. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) impotencja; (rzadko) niewydolność nerek, oddawanie moczu w nocy; (nieznana) kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie; (niezbyt często) ból w klatce piersiowej, gorączka, dreszcze, złe samopoczucie, osłabienie; (rzadko) objawy grypopodobne, ból, astenia. Badania diagnostyczne: (rzadko) zwiększone stężenie kreatyniny we krwi. 48 pacjentów w wieku 6-17 lat (19 dzieci i 29 pacjentów w wieku młodzieńczym) otrzymywało anagrelid przez okres do 6,5 roku w czasie badań klinicznych lub w ramach zbierania danych dotyczących choroby. Większość spośród występujących działań niepożądanych była wymieniona w ChPL. Jednakże, dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania są ograniczone i dlatego nie ma możliwości przeprowadzenia wiarygodnego porównania między pacjentami dorosłymi a dziećmi i młodzieżą.

Przedawkowanie

Po wprowadzeniu produktu do obrotu otrzymano raporty celowego przedawkowania anagrelidu. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały przy leczeniu zachowawczym. Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi epizodami niedociśnienia tętniczego. Pojedyncza dawka 5 mg może doprowadzić do obniżenia ciśnienia krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy. Nie zostało zidentyfikowane swoiste antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę należy zmniejszyć lub odstawić lek, w zależności od sytuacji, aż liczba płytek krwi powróci do prawidłowej wartości.

Działanie

Nie jest znany dokładny mechanizm, w jakim anagrelid zmniejsza liczby płytek krwi. W badaniach wykorzystujących hodowle komórkowe, anagrelid hamuje ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 oraz FOG-1, które są niezbędne w procesie megakariocytopoezy. W efekcie prowadzi to do zmniejszonej produkcji płytek krwi. W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że działanie anagrelidu, hamujące tworzenie się płytek krwi u człowieka, zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu.