Agomelatine +pharma

Wyszukaj produkt

Agomelatine

tabl. powl.

25 mg

90 szt.

Doustnie

100%

Agomelatine +pharma

tabl. powl.

25 mg

30 szt.

Doustnie

100%

66,34

30% ⁽¹⁾

19,90

S ⁽²⁾

bezpł.

Agomelatine +pharma - szczegółowe informacje dla lekarza

Wskazania

Agomelatine +pharma jest wskazany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u pacjentów dorosłych.

Dawkowanie i sposób podawania

Zalecana dawka to 25 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie wieczorem przed snem. Po 2 tygodniach leczenia, w przypadku braku poprawy, dawka może zostać zwiększona do 50 mg raz na dobę (2 tabletki po 25 mg przyjmowane przed snem).

Decyzja o zwiększeniu dawki powinna uwzględniać wyższe ryzyko wzrostu aktywności aminotransferaz. Zwiększenie dawki do 50 mg powinno być oparte na indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta oraz ścisłym monitorowaniu wyników testów czynnościowych wątroby.

Dawka	Czas podawania	Uwagi
25 mg	Raz na dobę wieczorem przed snem	Dawka początkowa
50 mg	Raz na dobę wieczorem przed snem	Możliwe zwiększenie dawki po 2 tygodniach

Tabela 1. Schemat dawkowania agomelatyny

U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy.

Podczas leczenia należy okresowo monitorować aktywność aminotransferaz:

po około 3 tygodniach
po 6 tygodniach (koniec ostrej fazy)
po 12 tygodniach
po 24 tygodniach (koniec fazy podtrzymującej)
później, kiedy jest to klinicznie wskazane

Terapię należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy. Przy zwiększaniu dawki należy ponownie przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia.

Czas trwania leczenia

Pacjenci z depresją powinni być leczeni wystarczająco długo, przynajmniej przez 6 miesięcy, aby zapewnić ustąpienie objawów.

Zmiana leczenia z SSRI/SNRI na agomelatynę

Po przerwaniu stosowania leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI lub SNRI u pacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia. Należy sprawdzić w ChPL aktualnie stosowanego leku z grupy SSRI/SNRI, jak należy go odstawiać. Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu w trakcie zmniejszania dawkowania leku z grupy SSRI/SNRI.

Przerwanie leczenia

Nie jest wymagane stopniowe zmniejszanie dawki podczas przerywania leczenia agomelatyną.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku: Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny (25-50 mg/dobę) ustalono u pacjentów w wieku poniżej 75 lat. Nie udokumentowano działania u pacjentów ≥75 lat, dlatego agomelatyny nie należy stosować w tej grupie wiekowej. Nie wymaga się dostosowania dawki w zależności od wieku.

Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych agomelatyny. Jednak dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania agomelatyny u pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i dużymi epizodami depresyjnymi. Należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę tym pacjentom.

Zaburzenia czynności wątroby: Agomelatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież: Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności agomelatyny u dzieci powyżej 2 lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych. Brak dostępnych danych. Agomelatyna nie ma zastosowania w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dzieci do 2 roku życia.

Tabletki powlekane Agomelatine +pharma mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu.

Dawkowanie agomelatyny wymaga indywidualnego dostosowania i ścisłego monitorowania, szczególnie w zakresie funkcji wątroby. Kluczowe jest przestrzeganie zaleceń dotyczących badań kontrolnych oraz odpowiedni dobór pacjentów do terapii.

Przeciwwskazania

Stosowanie agomelatyny jest przeciwwskazane w następujących przypadkach:

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą
Zaburzenia czynności wątroby (marskość lub czynna choroba wątroby)
Aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekraczająca górny zakres normy
Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna)

Przed rozpoczęciem leczenia agomelatyną należy dokładnie ocenić stan pacjenta, zwracając szczególną uwagę na funkcję wątroby oraz potencjalne interakcje lekowe.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Monitorowanie czynności wątroby

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby (wyjątkowo przypadki zakończone zgonem lub wymagające przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej 10-krotnej wartości górnej granicy normy, zapalenie wątroby i żółtaczkę. Większość tych przypadków wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia należy zachować ostrożność, a przez cały okres terapii uważnie monitorować wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby lub jednocześnie stosujących leki związane z ryzykiem uszkodzenia wątroby.

Warto zapamiętać

Agomelatyna wymaga regularnego monitorowania funkcji wątroby
Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz 3-krotnie przekroczy górną granicę normy

Stosowanie u młodzieży poniżej 18 lat

Nie zaleca się stosowania agomelatyny w leczeniu depresji u pacjentów poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem

Agomelatyna nie powinna być stosowana w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem ze względu na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa.

Choroba afektywna dwubiegunowa i mania/hipomania

Agomelatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, manią lub hipomanią w wywiadzie. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów manii.

Ryzyko samobójstwa

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. Pacjentów należy ściśle obserwować, szczególnie w początkowym okresie leczenia i po zmianach dawki.

Interakcje z inhibitorami CYP1A2

Należy zachować ostrożność stosując agomelatynę z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną), gdyż może to zwiększyć ekspozycję na lek.

Stosowanie agomelatyny wymaga szczególnej uwagi w zakresie monitorowania funkcji wątroby, oceny ryzyka samobójstwa oraz potencjalnych interakcji lekowych. Konieczna jest regularna ocena stanu pacjenta i dostosowywanie terapii do indywidualnych potrzeb.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i przez CYP2C9/19 (10%). Produkty lecznicze oddziałujące na te izoenzymy mogą zmieniać biodostępność agomelatyny.

Silne inhibitory CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna): przeciwwskazane ze względu na znaczące hamowanie metabolizmu agomelatyny
Estrogeny (umiarkowane inhibitory CYP1A2): powodują kilkukrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę
Ryfampicyna (induktor CYP1A2): może zmniejszać biodostępność agomelatyny
Palenie tytoniu: indukuje CYP1A2, co zmniejsza biodostępność agomelatyny, szczególnie u osób palących duże ilości papierosów (≥15 papierosów/dobę)

Agomelatyna nie wpływa na aktywność izoenzymów CYP450 in vivo, ani nie zmienia wolnego stężenia innych leków silnie wiążących się z białkami osocza.

Przy stosowaniu agomelatyny należy zwrócić szczególną uwagę na potencjalne interakcje z inhibitorami i induktorami CYP1A2. Konieczne jest dostosowanie terapii u pacjentów palących tytoń.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża: Brak wystarczających danych dotyczących stosowania agomelatyny u kobiet w ciąży. Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikać stosowania produktu podczas ciąży.

Karmienie piersią: Nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu/nie rozpoczynaniu terapii agomelatyną, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność: Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność.

Stosowanie agomelatyny u kobiet w ciąży i karmiących piersią powinno być rozważane tylko w przypadkach, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. Konieczna jest indywidualna ocena sytuacji pacjentki.

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych to:

Ból głowy
Nudności
Zawroty głowy

Inne istotne działania niepożądane obejmują:

Zaburzenia psychiczne: lęk, nietypowe sny, myśli lub zachowania samobójcze (niezbyt często)
Zaburzenia wątroby: zwiększone wartości AlAT i/lub AspAT
Zaburzenia skórne: wysypka, świąd

Większość działań niepożądanych agomelatyny ma charakter łagodny do umiarkowanego i występuje w pierwszych dwóch tygodniach leczenia. Kluczowe jest monitorowanie funkcji wątroby oraz stanu psychicznego pacjenta.

Właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne

Agomelatyna jest agonistą melatonergicznym (receptorów MT1 i MT2) i antagonistą receptorów 5-HT2C. Badania wykazują, że agomelatyna:

Przywraca rytm okołodobowy w modelach zwierzęcych zakłóconego rytmu okołodobowego
Zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej
Nie ma wpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny

Unikalny mechanizm działania agomelatyny, łączący efekty melatonergiczne i serotoninergiczne, może przyczyniać się do jej skuteczności w leczeniu depresji, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami rytmu dobowego.

Podsumowanie

Agomelatine +pharma jest skutecznym lekiem przeciwdepresyjnym o unikalnym mechanizmie działania. Jego stosowanie wymaga jednak szczególnej uwagi ze względu na potencjalne ryzyko hepatotoksyczności. Kluczowe dla bezpieczeństwa terapii jest regularne monitorowanie funkcji wątroby, właściwy dobór pacjentów oraz uważna obserwacja pod kątem potencjalnych interakcji lekowych i działań niepożądanych.

1) Leczenie dużych epizodów depresyjnych u dorosłych z widocznymi w obrazie klinicznym objawami zaburzeń snu lub lęku, lub anhedonii
Depresja lub zaburzenia depresyjne (F32; F33; F34; F38; F39 wg ICD-10) - do ukończenia 18. rż.
2) Pacjenci 65+
Przysługuje uprawnionym pacjentom we wskazaniach określonych w decyzji o objęciu refundacją. Jeżeli lek jest refundowany we wszystkich zarejestrowanych wskazaniach, to jest w nich wszystkich bezpłatny dla pacjenta. Jeżeli natomiast lek jest refundowany w określonych wskazaniach, to jest bezpłatny dla seniorów tylko i wyłącznie w tych właśnie wskazaniach.

Wskazania

Leczenie dużych epizodów depresyjnych. Produkt jest wskazany do stosowania u dorosłych.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 25 mg raz/dobę, zażywana doustnie wieczorem przed snem. Po 2 tyg. leczenia, jeżeli nie ma poprawy, dawka może być zwiększona do 50 mg raz/dobę, tj. do 2 tabl. po 25 mg przyjmowanych przed snem. Decydując o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę wyższe ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferaz. W każdym przypadku zwiększenie dawki do 50 mg powinno być oparte na ocenie korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta oraz na ścisłym przestrzeganiu monitorowania wyników testów czynnościowych wątroby. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy. Podczas leczenia należy okresowo monitorować aktywność aminotransferaz: po około 3 tyg., po 6 tyg. (koniec ostrej fazy), po 12 tyg.i po 24 tyg. leczenia (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane. Terapię należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy. Zwiększając dawkowanie, należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia. Czas trwania leczenia. Aby zapewnić ustąpienie objawów, pacjenci z depresją powinni być leczeni wystarczająco długo, przynajmniej 6 m-cy. Zmiana leczenia z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI/SNRI na leczenie agomelatyną. Po przerwaniu stosowania leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI (ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors - Selektywne Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny) lub SNRI (ang. Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors - Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny i Noradrenaliny) u pacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia. Aby ich uniknąć, należy sprawdzić w ChPL aktualnie stosowanego produktu leczniczego z grupy SSRI/SNRI, jak należy go odstawiać. Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu w trakcie zmniejszania dawkowania leku z grupy SSRI/SNRI. Przerwanie leczenia. Nie jest wymagane stopniowe zmniejszanie dawki podczas przerywania leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku. Ustalono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny (25-50 mg/dobę) u pacjentów w podeszłym wieku (<75 lat) z depresją. Działanie leku nie jest udokumentowane u pacjentów ≥75 lat. Z tego względu agomelatyny nie należy stosować u pacjentów z tej grupy wiekowej. Nie wymaga się dostosowania dawki w zależności od wieku. Zaburzenie czynności nerek. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych agomelatyny. Jednak dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania agomelatyny u chorujących na depresję pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i z dużymi epizodami depresyjnymi. Z tego względu należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę tym pacjentom. Zaburzenie czynności wątroby. Agomelatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności agomelatyny dzieci powyżej 2 lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych. Brak dostępnych danych. Agomelatyna nie ma zastosowania w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dzieci do 2 rż.

Uwagi

Tabl. powl. produktu leczniczego mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zaburzenia czynności wątroby (tj. marskość lub czynna choroba wątroby) lub aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekraczająca górny zakres normy. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna).

Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności

U pacjentów leczonych agomelatyną po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby (wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej 10- krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu, zapalenie wątroby i żółtaczkę. Większość tych przypadków wystąpiła w pierwszych m-cach leczenia. Uszkodzenie wątroby następuje głównie na poziomie hepatocytów, przy czym aktywności aminotransferaz w surowicy zwykle powracają do poziomów prawidłowych po przerwaniu stosowania agomelatyny. Przed rozpoczęciem leczenia należy zachować ostrożność, a przez cały okres terapii uważnie monitorować wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby lub jednocześnie stosujących produkty lecznicze związane z ryzykiem uszkodzenia wątroby. U pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby, np. z otyłością, nadwagą, niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby, cukrzycą, zaburzeniami spowodowanym spożywaniem alkoholu i/lub u spożywających znaczne ilości alkoholu oraz jednocześnie leczonych produktami leczniczymi, których stosowanie niesie ryzyko uszkodzenia wątroby, leczenie produktem leczniczym można zalecać tylko po uważnym rozważeniu korzyści i ryzyka. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby, a leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z wartościami AlAT i/lub AspAT >3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu. Należy zachować ostrożność, podając produkt leczniczy pacjentom, u których przed leczeniem aktywność aminotransferaz była zwiększona (>wartości górnej granicy prawidłowego zakresu i ≤3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu). Jak często badać czynność wątroby: przed rozpoczęciem leczenia; następnie: po około 3 tyg., po około 6 tyg. (koniec ostrej fazy), po około 12 i 24 tyg. (koniec fazy podtrzymującej), oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane. Zwiększając dawkę należy ponownie przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia. U każdego pacjenta, u którego wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, należy w ciągu 48 h powtórzyć badania czynności wątroby. Leczenie produktem leczniczym należy natychmiast przerwać, jeśli: u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe potencjalnego uszkodzenia wątroby (takie jak ciemno zabarwiony mocz, jasny kał, zażółcenie skóry lub oczu, ból w prawej górnej części brzucha, utrzymujące się i niewyjaśnione zmęczenie); aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy. Po przerwaniu leczenia produktem leczniczym należy powtarzać badania czynności wątroby, dopóki aktywność aminotransferaz w surowicy nie powróci do normy. Nie zaleca się produktu leczniczego w leczeniu depresji u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności produktu leczniczego w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych dzieci i młodzieży leczonych innymi lekami przeciwdepresyjnymi częściej obserwowano zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, sprzeciw i gniew) niż u pacjentów otrzymujących placebo. Nie udokumentowano działania u pacjentów ≥75 lat, z tego względu agomelatyna nie powinna być stosowana przez pacjentów z tej grupy wiekowej. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, ponieważ nie ustalono u nich bezpieczeństwa i skuteczności tego produktu. Produkt leczniczy powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, manią lub hipomanią w wywiadzie, a leczenie należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy manii. Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. Poprawa może nie wystąpić w ciągu pierwszych tyg. leczenia a nawet dłużej, dlatego pacjentów należy ściśle obserwować, aż do uzyskania znaczącej poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych, dotyczących leków przeciwdepresyjnych stosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wieku poniżej 25 lat zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianach dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy powiadomić o konieczności obserwowania jakiegokolwiek klinicznego pogorszenia stanu, zachowań lub myśli samobójczych i niezwykłych zmian w zachowaniu oraz natychmiastowego zwrócenia się o poradę lekarską, jeśli te objawy wystąpią. Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną), ponieważ może to powodować zwiększoną ekspozycję na agomelatynę. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/tabl., to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę zawroty głowy i senność jako częste działania niepożądane, należy ostrzec pacjentów przed ograniczeniem ich zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Interakcje

Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i przez CYP2C9/19 (10%). Produkty lecznicze, które oddziałują na te izoenzymy, mogą zmniejszać lub zwiększać biodostępność agomelatyny. Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamuje metabolizm agomelatyny, co powoduje 60-krotne (zakres 12-412 razy) zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Dlatego jednoczesne stosowanie produktu leczniczego z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina i cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie agomelatyny z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) powoduje kilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Choć nie otrzymano specyficznych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa od 800 pacjentek stosujących leczenie skojarzone z estrogenami, należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną) do czasu uzyskania większego doświadczenia. Ryfampicyna - środek indukujący wszystkie 3 cytochromy biorące udział w metabolizmie agomelatyny, może zmniejszać jej biodostępność. Palenie tytoniu indukuje CYP1A2, co, jak wykazano, zmniejsza biodostępność agomelatyny, zwłaszcza u osób palących duże ilości papierosów (≥15 papierosów/dobę). In vivo agomelatyna nie pobudza izoenzymów CYP450. Agomelatyna nie hamuje CYP1A2 in vivo ani innego izoenzymu CYP450 in vitro. Z tego względu agomelatyna nie powinna zmieniać ekspozycji na produkty lecznicze metabolizowane przez CYP450. Agomelatyna nie zmienia wolnego stężenia produktów leczniczych silnie wiążących się z białkami osocza ani vice versa. W I fazie badań klinicznych nie znaleziono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych czy farmakodynamicznych z produktami leczniczymi, które mogłyby być w populacji docelowej przepisywane jednocześnie z agomelatyną: pochodnymi benzodiazepiny, litem, paroksetyną, flukonazolem i teofiliną. Skojarzenie produktu leczniczego z alkoholem nie jest wskazane. Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania agomelatyny i TE. Badania na zwierzętach nie wykazały właściwości prodrgawkowych. Dlatego konsekwencje kliniczne jednoczesnego leczenia za pomocą TE i produktu leczniczego są uważane za mało prawdopodobne. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ciąża i laktacja

Brak danych lub jest ich ograniczona ich liczba (dotyczących mniej niż 300 ciąż) odnośnie stosowania agomelatyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród czy na rozwój pourodzeniowy. Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikać stosowania produktu podczas ciąży. Nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity są wydzielane do kobiecego mleka. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne pochodzące od zwierząt wykazały wydzielanie agomelatyny i jej metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię lub nie zastosować produktu leczniczego, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyść z leczenia dla kobiety. Badania dotyczące rozmnażania u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność.

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych ponad 8000 pacjentów z depresją otrzymywało agomelatynę. Działania niepożądane zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane i występowały w pierwszych 2 tyg. leczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i zawroty głowy. Zazwyczaj były to przemijające działania niepożądane i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia. Zaburzenia psychiczne: (często) lęk, nietypowe sny; (niezbyt często) myśli lub zachowania samobójcze, pobudzenie oraz powiązane objawy (takie jak drażliwość i niepokój), agresja, koszmary senne, stan splątania, mania/hipomania, objawy te mogą być także spowodowane przez chorobę podstawową; (rzadko) omamy. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) zawroty głowy, senność, bezsenność; (niezbyt często) parestezje, zespół niespokojnych nóg, migrena; (rzadko) akatyzja. Zaburzenia oka: (niezbyt często) niewyraźne widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) szumy uszne. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, biegunka, zaparcie, ból brzucha, wymioty. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększone wartości AlAT i/lub AspAT (w badaniach klinicznych wartości >3- krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu dla AlAT i/lub AspAT stwierdzono u 1,2% pacjentów stosujących agomelatynę w dawce 25 mg/dobę oraz u 2,6% pacjentów stosujących dawkę 50 mg/dobę wobec 0,5% po placebo); (niezbyt często) zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (GGT) (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu); (rzadko) zapalenie wątroby, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu), niewydolność wątroby, żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) egzema, wzmożone pocenie, świąd, pokrzywka; (rzadko) wysypka rumieniowata, obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból pleców. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (rzadko) zatrzymanie moczu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie mc.; (niezbyt często) zmniejszenie mc., szczegóły patrz ChPL.

Przedawkowanie

Doświadczenie związane z przedawkowaniem agomelatyny jest ograniczone. Po przedawkowaniu agomelatyny zgłaszano objawy: ból nadbrzusza, senność, zmęczenie, pobudzenie, lęk, napięcie, zawroty głowy, sinicę lub złe samopoczucie. Jedna osoba, która przyjęła 2450 mg agomelatyny, wyzdrowiała samoistnie, nie wystąpiły u niej nieprawidłowości sercowo-naczyniowe ani biologiczne. Nie jest znane swoiste antidotum na agomelatynę. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i rutynowej kontroli. Zaleca się kontrolne badania lekarskie w specjalistycznym ośrodku.

Działanie

Agomelatyna jest agonistą melatonergicznym (receptorów MT₁ i MT₂) i antagonistą receptorów 5-HT_2C. Badania wykazują, że agomelatyna nie ma wpływu na wychwyt monoamin i nie ma powinowactwa do receptorów α i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych ani benzodiazepinowych. Agomelatyna przywraca rytm okołodobowy w modelach zwierzęcych zakłóconego rytmu okołodobowego. Agomelatyna zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej, i nie ma wpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny.